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Bolilla 7 Metabolismo de nucleótidos Purinas y pirimidinas Síntesis y degradación. Formación de ácido úrico, aspectos clínicos. Regulación. Recuperación.

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1 Bolilla 7 Metabolismo de nucleótidos Purinas y pirimidinas Síntesis y degradación. Formación de ácido úrico, aspectos clínicos. Regulación. Recuperación de bases. Enfermedades metabólicas relacionadas: características generales y su relación de la dieta.

2 Los nucleótidos son moléculas nitrogenadas complejas que desempeñan importantes funciones en todas las células vivas, animales y vegetales entre las que se pueden enumerar: -Precursores de los ácidos nucleicos, DNA y RNA. -Componentes de cofactores enzimáticos, NAD, FAD. -Intervienen en la biosíntesis de Coenzima A y de transportadores activados como UDP-glucosa, ADP-glucosa y CDP- diacilglicerol. -Forman parte de moléculas portadoras de energía como el ATP y el GTP, y moléculas que actúan como segundos mensajeros (AMPc y GMPc).

3 NUCLEÓTIDOS MOLECULAS NITROGENADAS COMPLEJAS UNIDAD ESTRUCTURAL DE LOS ÁCIDOS NUCLEICOS FUNCIONES ENERGÉTICAS REGULAN VÍAS METABÓLICAS ACTÚAN COMO SEGUNDOS MENSAJEROS CRECIMIENTO CELULAR DIFERENCIACIÓN CELULAR

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5 BASES NITROGENADAS

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7 NUCLEÓTIDO

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9 Distribución de nucleótidos en ADN y ARN

10 DIGESTION Y ABSORCIÓN -Los ácidos nucleicos de los alimentos son degradados en intestino a nucleótidos libres, y estos a su vez a nucleósidos y fosfato. -Los nucleósidos son absorbidos como tales o hidrolizados por nucleosidasas que separan la base nitrogenada y la pentosa correspondientes. -Parte de las bases liberadas en la luz intestinal es degradada por acción de las bacterias de la flora normal; el resto se absorbe y pasa a la circulación portal.

11 Biosíntesis de bases púricas Hay dos tipos de vías metabólicas que conducen a la formación de los nucleótidos: las VÍAS DE NOVO y las VÍAS DE RECUPERACIÓN. La síntesis de novo comienza a partir de sus precursores metabólicos: ribosa y aminoácidos. Las vías de recuperación reciclan las bases libres y los nucleósidos liberados por el recambio de estas biomoléculas O los que provienen de la absorción intestinal Ambas vías son importantes en el metabolismo celular.

12 Biosíntesis del fosforribosil pirofosfato La síntesis de novo de bases púricas y pirimidínicas como así también las vías de recuperación utilizan un precursor común: El FOSFORRIBOSIL PIROFOSFATO (PRPP) el cual se sintetiza a partir de ribosa-5-fosfato y ATP por acción de la enzima pirofosfoquinasa o FOSFORRIBOSIL PIROFOSFATO SINTETASA.

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15 1- glutamina fosforribosil-pirofosfato amido-transferasa

16 Síntesis de novo de purinas Mediante el uso de marcadores isotópicos, se pudo determinar el origen de los átomos de carbono y nitrógeno que forman el anillo de purinas

17 El IMP representa un punto de ramificación para la biosíntesis de purinas, porque puede ser convertido en AMP o GMP a través de dos distintas vías de reacción. La vía que conduce a AMP requiere energía en forma de GTP La que lleva a GMP requiere energía en forma de ATP.

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19 El gasto energético total de la síntesis de novo de purinas a partir de ribosa-5-fosfato 8 y 9 ATP para la síntesis de cada uno de los nucleótidos monofosfato púricos debiendo gastarse otras 2 moléculas de ATP para la biosíntesis de los Trifosfatos. Esto da una pauta de la importancia de las vías de recuperación o salvamento que posee la célula a fin de economizar energía celular.

20 RESUMEN DE LA BIOSÍNTESIS DE NUCLEÓTIDOS DE PURINA -SUSTRATO: RIBOSA- 5- FOSFATO -AMINOÁCIDOS: GLUTAMINA, GLICINA Y ASPARTATO -PRODUCTOS SECUNDARIOS: FUMARATO Y GLUTAMATO -DERIVADOS DE FH 4 -DADORES DE ENERGÍA: ATP Y GTP -INGRESA UNA MOLÉCULA DE CO 2 -SE PRODUCE UNA MOLÉCULA DE NADH

21 GMP AMP IMP Adenina fosforribosil transferasa Hipoxantina guanina fosforribosil transferasa VÍAS DE RECUPERACIÓN DE PURINAS

22 El catabolismo de los nucleótidos de purina conduce en última instancia a la producción de ácido úrico que es insoluble y es excretado en la orina como cristales de urato de sodio

23 CATABOLISMO DE LAS PURINAS Lesch-Nyhan ADA Allopurinol

24 El ácido úrico es el producto final del catabolismo de las purinas en primates, aves y algunos otros animales. En otros vertebrados se degrada finalmente a alantoína por acción de una urato oxidasa, pudiendo seguir la vía y llegando a urea en anfibios y a amoníaco en los invertebrados marinos.

25 Ácido úrico -Es el producto final del metabolismo de las purinas -Se encuentra en plasma estabilizado por proteínas séricas -Valores en el plasma: Hombre: 5mg% Mujer: 4mg% -Hiperuricemia Hombre: + 7mg% Mujer: + 6mg%

26 Los niveles de ácido úrico por encima de lo normal (hiperuricemia) Pueden indicar: Acidosis Alcoholismo Diabetes Gota Hipoparatiroidismo Envenenamiento por plomo Leucemia Nefrolitiasis Policitemia Insuficiencia renal Toxemia de embarazo Dieta rica en purinas Ejercicio extenuante

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28 TERAPÉUTICA -DIETA -HIPOPURÍNICA, POCO ALCOHOL, MUCHA AGUA, POBRE EN PROTEÍNAS, ALCALINA -AGENTES ANTIINFLAMATORIOS: -COLCHICINA ATAQUE AGUDO BLOQUEA LA PRODUCCIÓN DEL FACTOR QUIMIOTÁCTICO DESDE LOS LEUCOCITOS -INDOMETACINA -CORTICOIDES - AGENTES URICOSÚRICOS PROBENECID -INHIBIDORES DE LA BIOSÍNTESIS DE ÁC. ÚRICO ALLOPURINOL, OXIPURINOL: INHIBIDORES DE LA XANTINA OXIDASA Inhibición suicida estructura similar a hipoxantina

29 Biosíntesis del Nucleótidos de Pirimidinas

30 La síntesis de las pirimidinas es menos compleja que la de las purinas. Necesita Carbamil fosfato. Utiliza 2 aminoácidos: glutamina y aspartato. Se sintetiza UTP y CTP Carbamil fosfato sintetasa II

31 1- Aspartato transcarbamilasa 2- dihidroorotasa Carbamil aspartato

32 El UMP es fosforilado dos veces para producir UTP El ATP es el donante de fosfato La primera fosforilación es catalizada por la uridilato quinasa La segunda por la nucleósido difosfato quinasa

33 Síntesis de los Nucleótidos de Timina El DNA contiene timina en lugar de uracilo La síntesis de novo solo forma el desoxirribonucleótido de uracilo, la base pirimidínica del ARN. La síntesis de timina utiliza como precursor al dUMP a través de una reacción catalizada por la timidilato sintasa.

34 EN EUCARIOTAS LAS 3 ENZIMAS: -CARBAMIL FOSFATO SINTETASA II -ASPARTATO TRANSCARBAMILASA (ATCasa) -DIHIDROOROTASA FORMAN PARTE DE UNA ÚNICA PROTEÍNA TRIFUNCIONAL LLAMADA CAD -FORMADA POR 3 CADENAS POLIPEPTIDICAS IDÉNTICAS -CADA UNA DE ELLAS CON LOS CENTROS ACTIVOS PARA LAS 3 REACCIONES.

35 REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DE LAS PIRIMIDINAS

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37 Hay semejanzas y diferencias entre los procesos de síntesis de purinas y pirimidinas: SIMILITUDES: - La síntesis de ambos tipos de bases requiere el grupo amida de glutamina. - En ambas vías un aminoácido es incorporado como núcleo del compuesto a sintetizar En la formación del anillo purina, la glicina suministra 2 C y un N 2 En la formación de pirimidina, el aspartato provee 3 C y 1 N 2 - Como para las purinas, existen vías de rescate o recuperación que reciclan pirimidinas procedentes de degradación de ácidos nucleicos. - La síntesis es muy onerosa en términos de enlaces de alta energía, cada molécula de UMP requiere la inversión de 5 ATP. DIFERENCIAS: - En la síntesis de purinas el ensamble de fragmentos se hace desde el comienzo en unión a ribosil fosfato. - En la síntesis de las pirimidinas, el ribosil fosfato es incorporado después que el anillo heterocíclico ha sido formado.

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