Co-administración OBJETIVO 70 Carlos Pardo Ruiz.

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1 Co-administración OBJETIVO 70 Carlos Pardo Ruiz

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3 LA HIPERCOLESTEROLEMIA ES UN FACTOR DE RIESGO DE ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR El colesterol sérico elevado se asocia con un aumento del riesgo de: CC e IM Reinfarto Ictus Mortalidad por ECV: - Total - CC - Ictus *Tasa bruta de mortalidad (por 10.000 personas/año) ECV = enfermedad cardiovascular Tomado de Kannel WB Am J Cardiol 1995;76:69C-77C 1 ; Anderson KM et al. JAMA 1987;257:2176-2180 2 ; Kannel WB et al. Ann Intern Med 1971;74:1-12 3 ; Neaton JD et al. Arch Intern Med 1992;152:1490-1500 4. 0 10 20 30 40 50 <160160–199200–239>240 Tasa de mortalidad por ECV* Multiple Risk Factor Intervention Trial (n = 350.977) Colesterol sérico (mg/dl)

4 4 Los tratamientos basados en la reducción del c-LDL disminuyen los riesgos de enfermedad coronaria a Scandinavian Simvastatin Survival Study, eventos coronarios graves como objetivo principal (muerte coronaria, IM no fatal definitivo o probable, IM silencioso o muerte cardiaca reasociada); b Cholesterol and Recurrent Events, CC fatal o IM confirmado; c West of Scotland Coronary Prevention Study, CC y muerte por CC; d Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease, muerte por CC o IM no fatal; e Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study, IM fatal o no fatal; f Heart-Protection Study, IM no fatal o muerte coronaria; g Prospective Study of Pravastatin in Elderly at Risk, muerte por CC o IM no fatal; h Anglo- Scandinavian Cardiac Outcomes Trial, CC fatal e IM no fatal CC= cardiopatía coronaria; IM= infarto de miocardio Shepherd J y cols. Lancet. 2002;360:1623–1630; Downs JR y cols. JAMA. 1998;279:1615–1622; Sacks FM y cols. N Engl J Med. 1996;335: 1001–1009; Shepherd J y cols. N Engl J Med. 1995;333:1301–1307; Sever PS y cols. Lancet. 2003;361:1149–1158; Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2002;360:7–22; Scandinavian Simvastatin Survival Group. Lancet. 1994;344:1383–1389; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349–1357. h b c d e f g a

5 Diapositiva 5 EZT 2005-W-166238-SS Correlación entre disminución del c-LDL y reducción del riesgo de EC en estudios de prevención primaria y secundaria con estatinas 1-3 Reproducido de Rosenson. (2004). 1 CHD=coronary heart disease; Atv=atorvastatin; Pra=pravastatin; Sim=simvastatin; PROVE-IT=Pravastatin or AtorVastatin Evaluation and Infection Therapy; IDEAL=Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering; ASCOT=Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial; AFCAPS=Air Force Coronary Atherosclerosis Prevention Study; 4S=Scandinavian Simvastatin Survival Study; CARE=Cholesterol And Recurrent Events Trial; HPS=Heart Protection Study; LIPID=Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease; TNT=Treating to New Targets: WOSCOPS=West of Scotland Coronary Prevention Study. 1. Rosenson RS. Expert Opin Emerg Drugs. 2004;9(2):269–279; 2. LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352(14):1425–1435; 3. Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294(19):2437–2445. Episodios, % 0 30 25 20 15 10 5 Estatina Placebo c-LDL medio durante el seguimiento, mg/dL (mmol/L) 080 (2,1) 140 (3,6) 200 (5,2) 100 (2,6) 40 (1,0) 120 (3,1) 180 (4,7) 60 (1,6) 160 (4,1) 4S CARE HPS LIPID HPS CARE LIPID PROVE-IT (Atv) PROVE-IT (Pra) ASCOT AFCAPS ASCOT AFCAPS WOSCOPS Prevención secundaria Prevención primaria IDEAL (Atv) IDEAL (Sim) TNT (Atv 80 mg) TNT (Atv 10 mg)

6 El metaanálisis CTT* (Lancet, 2010) de 26 ensayos clínicos, con 170.000 pacientes mostró que: La reducción de c-LDL con estatinas fue segura y por cada 39 mg/dl de reducción de c-LDL se reduce un 20% el riesgo de eventos cardiovasculares mayores, independientemente de los valores basales de c-LDL. El c-LDL cuanto más bajo mejor para la reducción del riesgo cardiovascular (CV) *Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration Lancet 2010; 376: 1670–81 Más allá de los valores basales de c-LDL, por cada 39 mg/dl de c-LDL reducidos 20% menos riesgo de eventos CV mayores Tabla: Efectos de la reducción de 39 mg/dl de c-LDL en la reducción de eventos CV por los factores pronósticos basales.

7 Diapositiva 7 EZT 2005-W-166238-SS Correlación entre disminución del c-LDL y reducción del riesgo de EC según la modalidad de tratamiento en un análisis de metarregresión 1,a Reimpresión del Journal of the American College of Cardiology, 46(10), Robinson JG, Smith B, Maheshwari N, et al, Pleiotropic effects of statins: benefits beyond cholesterol reduction? A meta-regression analysis, 1855–1862, Copyright © (2005), con permiso de Elsevier. EC= Enfermedad coronaria; IM= Infarto de Miocardio; MRC=Medical Research Council; LRC=Lipid Research Clinics; NHLBI=National Heart, Lung, and Blood Institute; POSCH=Program on the Surgical Control of the Hyperlipidemias; 4S=Scandinavian Simvastatin Survival Study; WOSCOPS=West of Scotland Coronary Prevention Study; CARE=Cholesterol And Recurrent Events Trial; LIPID=Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease; AF/TexCAPS=Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study; HPS=Heart Protection Study; ALERT=Assessment of LEscol in Renal Transplantation; PROSPER=PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk; ASCOT-LLA=Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial– Lipid Lowering Arm; CARDS=Collaborative Atorvastatin Diabetes Study. Variación estimada del riesgo relativo a los 5 años de IM no mortal o muerte por EC asociada a la reducción media del c-LDL en los estudios de dieta, secuestradores de ácidos biliares, cirugía y estatinas (línea discontinua) junto con el intervalo de probabilidades del 95% (área sombreada). La línea continua tiene una pendiente=1. Los cálculos del riesgo bruto de cada estudio aparecen representados junto a sus intervalos de confianza del 95%. No se muestra el estudio de Sydney, pero se incluyó en el análisis. a El análisis incluyó 19 estudios de pacientes de alto riesgo (EC, enfermedad cardiovascular, transplante renal, diabetes) en prevención primaria y prevención secundaria; b Estudios de estatinas 1. Robinson JG et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46(10):1855–1862. Reducción del riesgo relativo de IM no mortal y muerte por EC, % –20 100 80 60 40 20 0 Disminución del c-LDL, % 253015354020 Londres Oslo MRC Los Ángeles Upjohn LRC NHLBI POSCH 4S b WOSCOPS b CARE b LIPID b AF/TexCaps b HPS b ALERT b PROSPER b ASCOT-LLA b CARDS b

8 8 Parámetros lipídicos: Alteraciones lipídicas según ESC ¶Defined as CVD and diabetes mellitus and/or ESC Score ≥5%; *Total cholesterol ≥190mg/dL in patients with ESC-Score <5%, and total cholesterol ≥175 mg/dL in patients with ESC-Score ≥5%, diabetes and/or CVD; †LDLcholesterol ≥115 mg/dL in patients with ESC-Score <5%, and LDL cholesterol ≥100 mg/dL in patients with ESCScore ≥5%, diabetes and/or CVD, data on 21,550 patients available; † Data on 20,385 patients available, ‡Data on 20,388 patients available, §Data on 20,489 patients available; ** Data on 21,797 available España TodosRiesgo alto* DiabetesECVESC- Score ≥5% ESC- Score <5% n = 3617 ** n = 2574n = 846n = 1321n = 407n = 1043 Colesterol total no objetivo [%] † 68.065.570.256.485.374.1 C-LDL no objetivo [%] ‡ 63.160.764.751.383.268.9 C-HDL bajo (<40 [men]/ 50 [women] mg/dL) [%] § 23.225.723.630.913.817.0 TG elevados (>150 mg/dL) [%]***36.838.142.136.136.333.7 Global TodosRiesgo alto ¶ DiabetesECVESC SCORE ≥5% ESC SCORE <5% N =21797 ** N = 17583N = 4524N = 10587N = 2425N = 4214 Colesterol total no objetivo [%] * 54.452.151.946.576.263.9 C-LDL no objetivo [%] † 48.546.845.341.971.255.8 C-HDL bajo (<40 [hombres]/ 50 [mujeres] mg/dL) [%] ‡ 26.428.339.930.615.218.7 TG elevados (>150mg/dL) [%]§38.839.644.538.535.435.3 * High risk = CVD, Diabetes, and/or ESC-Score risk ≥5%. † TC ≥190 mg/dL in patients with ESC-Score <5%, and TC ≥175 mg/dL in patients with ESC-Score risk ≥5%, Diabetes, and/or CVD, data on 3594 patients were available. ‡ LDL ≥115 mg/dL in patients with ESC-Score <5%, and LDL ≥100 mg/dL in patients with ESC-Score risk ≥5%, Diabetes, and/or CVD, data on 3420 patients were available;§ Data on 3346 patients were available; ** Data on 3,617 available; *** Data on 3525 patients were available.

9 Anomalías lipídicas en pacientes de alto riesgo en España (ECV, diabetes y/o SCORE ≥ 5%) TG elevados (37,8%) (> 150 mg/dl) (n = 860) Bajo c-HDL (25,3%) (n = 574) (< 40 [H]/50 [M] mg/dl) c-LDL no en objetivo (61,4%) (≥ 100 mg/dl) (n = 1.394) n global = 2.273 n c-LDL no en objetivo =1.394 Adaptado de: González –Juanatey JR, et al.Prevalencia y características de la dislipemia en pacientes en prevención primaria y secundaria tratados con estatinas en España. Estudio DYSIS- España. Rev Esp Cardiol. 2011;64:286-94. Prevalencia de alteraciones lipídicas persistentes según los distintos perfiles de riesgo de los pacientes tratados con estatinas: En España, el 61,4% de los pacientes de alto riesgo tratados con estatinas tienen un c-LDL no controlado 5,9% (135) 5,8% (132) 8,8% (200) 4,7% (106) 5,9% (133) 17,3% (393) 30,6% (695) 21,1% (479) Sin alteraciones lipídicas

10 Supresión tabaco Descenso PA Descenso c-LDL Tratamiento con AAS Utilizar IECA Control glucemia 1 6 5,3 4,6 4,1 3,6 2,4 1,0 Control glucemia Supresión tabaco Descenso PA 4,7 4,4 4,1 3,0 2,5 2,3 Descenso c-LDL Tratamiento con AAS Utilizar IECA ECV | No diabetes Diabetes Priorización de los médicos para reducir el RCV Lo más importante Mínimamente importante PA: presión arterial; c-LDL: colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad; AAS: ácido acetilsalicílico; IECA: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina. Adaptado de: Merz CN, Buse JB, Tuncer D, Twillman GB. Physician attitudes and practices and patient awareness of the cardiovascular complications of diabetes. J Am Coll Cardiol. 2002;40:1877-81.

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12 Evaluar el riesgo del sujeto. Implicar al paciente en las decisiones sobre el manejo del riesgo.Identificar el c-LDL objetivo a alcanzar que es irrenunciable. Calcular el porcentaje de reducción de c-LDL que se requiere para alcanzarlo. Seleccionar una estatina que, en término medio, proporcione esta reducción. Si la estatina administrada no alcanza el objetivo hay que considerar siempre la administración de tratamiento combinado. Esquema de actuación Reiner Z, Catapano AL, De Backer G, Graham I, Taskinen MR, Wiklund O, et al. The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Sciety of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J. 2011;32:1769-818.

13 ¿Cómo calculamos el riesgo?

14 SCORE

15 SCORE con HDL

16 Riesgo relativo

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19 ¿Cuál es el objetivo de LDL?

20 Discrepancias en DM

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22 2012 RIESGOCriterios OBJETIVO LDL MUY ALTO Enfermedad CV establecida Diabetes + FR o LOD IRC FG < 30 SCORE > 10% < 70 ó reducción > 50% ALTO DISLIPEMIAS GENETICAS HTA SEVERA DM SIN FR IRC FG 30-60 SCORE 5-10% < 100 MODERADOSCORE 1-5%< 115 BAJOSCORE < 1%- European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehs092 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice

23 GUÍA semFYC 2012 PARA EL MANEJO PRÁCTICO DE LAS DISLIPEMIAS Nivel de RiesgoObjetivo cLDL RCV Muy alto: Enfermedad CV establecida Diabéticos (con lesión de órgano diana o un FRCV asociado) Enfermedad Renal Cronica (F.G. < 60 ml/min/1,73 m2) SCORE >10% < 70 mg/dl (1,8 mmol/l) (o reducción del 50% del cLDL) RCV Alto: Diabéticos (Sin lesión de órgano diana o un FRCV asociado) SCORE 5-10% < 100 mg/dl (2,5 mmol/l) RCV Moderado: SCORE 1-5% < 115 mg/dl (4,0 mmol/l) RCV Bajo: SCORE < 1% Control de otros FRCV 2012

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25 SCORE

26 ¿cómo conseguir estos objetivos?

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30 Duplicar la dosis de estatina produce únicamente una reducción adicional media del c-LDL del 6% Adaptada de: Knopp RH. Drug treatment of lipid disorders. N Engl J Med. 1999;341498-511. x 2 = -6% c-LDL Estatinas: “Regla del 6” Estatina, mg Cambios en la concentración de colesterol sérico % 01030508020407060 6% de reducción 0 -25 -50 25 cHDL con estatinas y resinas cHDL con estatinas C-LDL con resinas C-LDL con estatinas cLDL con estatinas y resinas

31 El cambio de estatina a una de mayor potencia aporta en promedio un 8% adicional de eficacia en la reducción del c-LDL 1 46,2 38,5 46,9 53,0 44.0 45,6 37,4 46,6 32,4 7,7% 9,0% 2,9% 8,2% 14,2% % Adicional ↓c-LDL 47,5 Adaptado de: 1. Herbert Schuster. Effects of switching statins on achievement of lipid goals: Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin Therapy (MERCURY I) study Am Heart J 2004;147:705–12. Am Heart J 2004;147:705–12

32 Adaptado de: Leitersdorf E. Cholesterol absorption inhibition: filling an unmet need in lipid-lowering management. Eur Heart J. 2001(Suppl3):E17-E23. % Reducción-LDL Transaminasas elevadas (% pacientes) 20 mg40 mg80 mg 20 mg40 mg80 mg40 mg80 mg 40 mg80 mg 10 mg20 mg40 mg80 mg -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 mg20 mg40 mg80 mg 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 AtorvastatinaLovastatinaSimvastatina 1,7 x2,3 x 4 x Valoración riesgo-beneficio: efectos hepáticos

33 Whayne TF Jr. Statin myopathy: significant problem with minimal awareness by clinicians and no emphasis by clinical investigators. Angiology. 2011;62(5)415-21. INCIDENCIA DE MIOPATÍAS CPK: Creatín fosfocinasa Tabla 1. Mediciones objetivas y subjetivas de la miopat í a y criterios de valoraci ó n EnsayosPacientes con s í ntomasDatos cl í nicos Estudio observacional con 32.225 pacientes 5,8% diab é ticos; 6,7% no diab é ticos No PRIMO con 7.924 pacientes 10,5% despu é s de un mesNo Ensayos prospectivos a largo plazo 0 muy pocosNo ECAC a corto plazo0No Metaan á lisis de 4 ECAC con dosis intensiva frente a baja moderada 0Valores de CPK > 10 veces el l í mite superior con tratamiento intensivo Metaan á lisis de 7 ECAC con 29.395 pacientes Riesgo 0,05 mayor con tratamiento intensivo No Abreviaturas: PRIMO: Prediction of Muscular Risk in Observational Conditions; ECAC: ensayos cl í nicos aleatorizados y controlados; CPK: creat í n fosfocinasa

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35 ¿cómo conseguir estos objetivos?

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37 CONCLUSIONES El objetivo principal es el colesterol LDL Utilizar tablas para evaluar el riesgo Objetivo de LDL<70 en muy alto riesgo Estatinas como tto de de elección Asociar si no se consigue el objetivo