Principales novedades emergentes en oncología (1ª parte)

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1 Principales novedades emergentes en oncología (1ª parte)
Mª Dolores Velázquez López Servicio de Farmacia Hospitales Universitarios Virgen del Rocío 2º Curso Evaluación y Selección de Medicamentos Sevilla, abril 2005

2 Terapia contra el cáncer
Introducción Terapia contra el cáncer Farmacología clásica Nuevos fármacos

3 Diferencias Fármaco antineoplásico clásico
Fármaco biológicamente dirigido Descubrimiento Basado en ensayos celulares Basado en receptores Efecto farmacológico Citotóxico Citostático (por el efecto inhibitorio del crecimiento) Especificidad No selectivo (tóxico) Selectivo (menos tóxico) Dosis y administración Cíclica en pulsos (DMT) Continua a dosis tolerable (OBD)

4 Propiedades de la célula tumoral
autonomía de crecimiento insensibilidad a señales inhibitorias capacidad contrarrestar mecanismos apoptóticos inestabilidad invasión y metástasis división celular ilimitada angiogénesis

5 Principales dianas terapéuticas
1.- El receptor de factores de crecimiento epidérmico 2.- La señalización intracelular 2.1. Vía proteína Ras 2.2. Vía PI3K / Akt / mTOR 2.3. Vía JAK / STAT 2.4. Vía NF-kB 3.- Plegamiento de proteínas 4.- El proteosoma 5.- Las tirosinquinasas (TK) 6.- La angiogénesis 7.- Moléculas de superficie de células hematopoyéticas

6 1. Receptor del EGF como diana terapéutica
Qué son los factores de crecimiento? “Son proteínas que las células secretan en el espacio intercelular. Su unión a receptores específicos sobre la superficie de las células inicia la división y proliferación celular” Tipos de receptor de EGF erb B-1 / HER-1 ó EGFR propiamente dicho erb B-2 / HER-2 erb B-3 / HER-3 erb B-4 / HER-4

7 1. Receptor del EGF como diana terapéutica (continuación)
Tumor Expresión HER Referencias (% de Tumor) Colorrectal Salomon (1995); Goldstein (2001); Saltz (2002) Cabeza/cuello Dassonvile (1993); Salomon (1995); Grandis (1996) Pancreático Salomon (1995); Uegaki (1997); Abbruzzese (2001); Srivastava (2001) NSCLC Salomon (1995); Rusch (1997); Fontanini (1998) Riñón Salomon (1995); Yoshida (1997) Mama Klijn (1992); Beckmam (1996); Bucci (1997); Walker (1999) Ovario Salomon (1995); Bartlett (1996); Fischer-Colbrie (1997) Glioma Salomon (1995); Watanabe (1996); Rieske (1998) Vejiga Neal (1990); Lipponen (1994); Salomon (1995); Chow (1997)

8 1. Receptor del EGF como diana terapéutica (continuación)
Estructura a. Dominio extracelular Unión ligando b- Membrana citoplasmática c. Dominio intracelular Actividad TK

9 1. Receptor del EGF como diana terapéutica (continuación)
Ligandos del receptor del EGF HER-1 (EGFR propiamente dicho) EGF anfirregulina TGF-alfa epirregulina HB-EGF VGF HER-2 receptor huérfano HER-3 neurregulinas : NRG1 y NRG2 HER-4 NRG1 NRG2 NRG3 NRG4 betacelulina

10 1. Receptor del EGF como diana terapéutica (continuación)
monómero inactivo homodímero o heterodímero Fosforilación de dominios intracelulares con actividad TK Se activan vías de señalización Ras PI3K JAK -Transcripción genética -Progresión ciclo celular

11 Posibilidades terapéuticas del receptor EGF
Inhibición del receptor Mecanismo de acción Efecto AcMo anti-EGFR Unión al dominio extracelular del EGFR Bloqueo de la unión del EGF y de la transducción de la señal Moléculas inhibidoras de la actividad TK del receptor Unión al dominio TK intracelular: Bloqueo de región de unión al ATP Bloqueo de región de unión a proteínas intracelulares Bloqueo de la transducción de la señal

12 Posibilidades terapéuticas del receptor EGF (continuación)
Inhibición del receptor Mecanismo de acción Efecto Oligonucleótidos antisentido Unión al ARNm del receptor o del ligando Se inhibe la traducción apropiada y por tanto la expresión de los receptores o ligandos Vacunas dirigidas al receptor o al ligando Estimulación de la producción de Ac de unión al receptor. Intensificación de la respuesta inmunitaria sistémica Bloqueo de la unión del EGF. Ac inmunoconjugado asociados a isótopo radiactivo o a una citotoxina Unión al dominio extracelular del receptor Activación de los receptores; cuando se internaliza, el isótopo o la toxina mata a la célula

13 Posibilidades terapéuticas del receptor EGF (continuación)
1.- Anticuerpos monoclonales (AcMo) Nomenclatura Terminación “mab” (monoclonal antibody) Murino “o” + “mab” = “omab” Humanos “zu” + “mab” = “zumab” Quimérico “xi” + “mab” = “ximab” Característica Pueden transportar sustancias como isótopos radioactivos y agentes antineoplásicos a las células diana

14 Posibilidades terapéuticas del receptor EGF (continuación)
2.- Inhibidores de tirosinquinasa asociada al receptor Moléculas pequeñas (<600 dalton), de gran capacidad de penetración, que impiden la unión del ATP a la región intracelular del receptor con actividad TK Se pueden administrar por vía oral Pueden ser más ó menos específicos de la inhibición de la diana (uno, dos, tres o los cuatro miembros de la familia HER)

15 2.- La señalización intracelular
Membrana Ras SOS Grb2 Jak TK Proliferación celular Inhibición apoptosis Estimulación angiogénesis P Raf PI3-K STAT MAPK Akt Alteración expresión genética NF-KB

16 2.- La señalización intracelular 2.1- Vía Ras-Raf-MAPK
Membrana FT elimina 3 aa e incorpora grupo farnesilo Ras se une a GDP ó a GTP. La enzima GAP anula la actividad de Ras-GTP Cuando Ras muta, GAP no puede actuar. Los fármacos utilizados para bloquear la vía Ras actúan inhibiendo la FT Ras SOS Grb2 P TK P P Raf P MEK MAPK Proliferación celular Inhibición apoptosis Estimulación angiogénesis Alteración expresión genética

17 2.- La señalización intracelular (continuación)
2.2- Vía PI3K-Akt-mTOR Componentes lipídicos de la membrana celular desempeñan funciones tanto estructurales como relacionadas con la transmisión de señales. La PI3K se activa por unión directa a receptores en la superficie celular dando paso a una serie de 2º mensajeros que afectan a moléculas como Akt y mTor. mTor regula la síntesis de proteínas en respuesta a estímulos mitogénicos, permitiendo la progresión de la fase G1 a S del ciclo celular.

18 2.- La señalización intracelular (continuación)
2.3- Vía JAK/STAT Vía principal de la transducción de señales iniciada por las citoquinas. Las JAKs son proteinquinasas asociadas a un receptor. Cuando la citoquina se une al receptor, la proteinquinasa se fosforila y activa la proteina STAT. Las STAT se dimerizan y se traslocan al núcleo.

19 2.- La señalización intracelular (continuación)
2.4- Vía NF-kB (factor nuclear de transcripción) NF-kB es una familia de factores de transcripción que regulan el crecimiento, la diferenciación y la apoptosis Estímulo extracelular P P I-kB poliubiquitinización I-kB IKK NF-kB NF-kB Traslocación al núcleo NF-kB proteosoma

20 3.-Plegamiento de proteínas
- Proteínas responsables de generar el plegamiento correcto Chaperonas - La chaperona HSP-90 estabiliza moléculas proteicas implicadas en las vías PI3K y MAPK, por lo tanto, inhibidores de HSP-90 causan desestabilización y degradación de proteínas clave en la señalización intracelular y ejercen actividad antitumoral en modelos experimentales in vitro

21 4.- El proteosoma como diana terapéutica
-Complejo multienzimático -Degrada proteínas marcadas por ubiquitina -La eliminación de estas proteínas por proteosoma es necesaria para procesos celulares básicos (progresión del ciclo celular...) -La inhibición del proteosoma provoca que las cél dejen de proliferar llegando así la muerte celular Proteínas reguladoras 19S Ub-R 20S Ubiquitina reciclada 19S Péptidos

22 5.- Las tirosinquinasas como diana
Función: fosforilar residuos de tirosina en proteínas muy específicas Subgrupos: - receptores transmembrana con actividad TK - enzimas TK intracelulares (citosólicas ó itinerantes) que participan en funciones vitales para la célula como: - regulación de su desarrollo - su supervivencia

23 6.- Angiogénesis “Formación de nuevos vasos sanguíneos”
7.- Moléculas de superficie de células hematopoyéticas como dianas terapéuticas Sistema CD (cluster designation) Destacan CD20, CD52, CD33

24 Anticuerpos dirigidos al receptor del EGF
Fármaco Diana Tipo Desarrollo clínico Indicación/Actividad clínica Otros datos IMC C225 (Cetuximab) HER1 Ac Mo quimérico Ig G1 En uso clínico CR metastásico y HER1+ en combinación con CPT11 tras fracaso de tto que haya incluido CPT11 EMEA (Jun 04) FDA (Feb 04) España (Feb 05) ABX-EGF (Panitumumab) humanizado Ig G2 Fase III Fase II Colorrectal NSCLC Renal Desarrollo en USA EMD 72000 (Matuzumab) Fase I Utero/Ovario Páncreas Estómago Desarrollo en USA, Japon, UK, Alemania, España MDX-447 h-R3 Mama Pulmón

25 Inhibidores TIROSIN-QUINASAS asociada al receptor del EGF
Fármaco Diana Tipo/Unión Desarrollo clínico Indicación/Actividad clínica Otros datos ZD 1839 (Gefitinib) TK de HER1 Quinazolina Unión reversible En uso clínico Monoterapia en NSCLC localmente avanzado o metast que no responde a QT (CDDP y docetaxel) FDA (Oct 03) Japón (Jul 02) OSI 774 (Erlotinib) Monoterapia en NSCLC localmente avanzado o metast tras fracaso de al menos de un régimen de QT FDA (Nov 04) PKI 166 HER2 Pirrolopirimidina Fase I páncreas Desarrollo en USA EKB 569 3-cianoquinolina Unión irreversible Fase I/II NSCLC Mama CI 1033 (Canertinib) TK de HER1 HER2 HER3 HER4 Fase II Ovario

26 Inhibidores de las proteínas Ras
Fármaco Diana Tipo Desarrollo clínico Indicación/Actividad clínica Otros datos BMS Farnesil transferasa Fase I Fase II Leucemia aguda Sínd. Mielodisplásico LMC en fase blástica Páncreas Cabeza/cuello /NSCLC Colorrectal Desarrollo en USA, Japón R Tipifarnib LMA Desarrollo en USA SCH 66336 Lonafarnib Glioblastoma multiforme

27 Inhibidores del proteosoma
Fármaco Diana Tipo Desarrollo clínico Indicación Otros datos PS 341 (Bortezomib) Proteosoma Proteína En uso clínico Mieloma Múltiple (al menos dos tratamientos previos) FDA (May 03) EMEA (Abril 04) Modificadores de la expresión/síntesis de moléculas reguladores del ciclo celular Fármaco Diana Tipo Desarrollo clínico Indicación/Actividad clínica Otros datos CCI-779 (Temsirolimus) mTOR Análogo de sirólimus Fase III Fase II Posmenopáusicas Ca mama avanz (1ª línea) Renal Temsirolimus+ letrozol vs letrozol

28 Inhibidores de TIROSIN-QUINASAS intracelulares (también llamadas citosólicas o itinerantes)
Fármaco Diana Tipo Desarrollo clínico Indicación Otros datos STI 571 (Imatinib) TK citosólica Bcr-Abl TK del receptor Kit En Uso -LMC Phi+ en fase crónica tras fracaso a interferon-alfa, o en fase acelerada o crisis blástica -LMC de diagnóstico reciente Phi+ en los que no se considera TMO como 1ª línea (entre ellos pacientes pediátricos) -Tto del GIST maligno no resecable o metastásico positivo para Kit (CD117) EMEA (Nov 01) EMEA (Dic 02) EMEA (Mayo 02)

29 Moléculas de superficie de células hematopoyéticas
Fármaco Diana Tipo Desarrollo clínico Indicación Otros datos Rituximab CD 20 Ac Mo químerico IgG1 En uso clínico -Linfoma Fol III-IV quimioresist o recaida -Linfoma Fol III-IV con CVP -LNH difuso cél B con CHOP FDA (Nov 97) EMEA (Jun 98) Gemtuzumab ozogamicin CD 33 Ac Mo humanizado IgG4 conjugado con calicheamicina En uso clínico LMA en 1ª recaída en >60 años que no toleran QT convencional FDA (Mayo 00) Tositumonab Ac Mo murino radioinmunoconjugado LNH en recaída ó refractarios al tto QT convencional FDA (Jun 03) Ibritumomab tiuxetan LNH bajo grado que no han respondido a QT convencional ó a monoterapia con rituximab FDA (Feb 02) EMEA (Ene 04) Alemtuzumab (campath-1H) CD 52 Ac Mo humanizado LLC de cél B refractaria a alquilantes y fludarabina FDA (May 01) EMEA (Jul 01)

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31 Gracias