Tema 10. Agentes Antivirales

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1 Tema 10. Agentes Antivirales
Clasificación Mecanismos de acción Mecanismos de resistencia Interferones e inmunomoduladores.

2 PROBLEMAS DE LA TERAPIA ANTIVIRICA
Naturaleza de la infección vírica. - Dependencia celular - Síntomas tardíos Problemas en diagnóstico virológico. Dificultades del diagnóstico clínico.

3 PROBLEMAS DE LA TERAPIA ANTIVIRICA
Parásitos intracelulares obligados Utilizan la maquinaria celular para la replicación Terapia dirigida a: Estructuras víricas claves para la replicación Estimulación de la respuesta inmunitaria innatas

4 Flint. Principles of Virology. 2009

5 QUIMIOTERAPIA Interfiere con:
Una función vírica específica, ej. enzima Una función celular que el virus necesita para replicar. Si interfiere con una función celular: Debe ser crucial para el virus, pero no para la célula. o Solo la cél. infectada debe morir (Activación de la droga solo en cél. infectada)

6 Ejemplos de Virus que se Tratan con Antivirales
Virus Herpes simple Virus Varicela Zoster Citomegalovirus Virus de la Inmunodeficiencia Humana Virus de la Gripe A y B Virus Respiratorio Sincitial Virus de las Hepatitis B y C Papilomavirus Picornavirus

7 Flint. Principles of Virology. 2009

8 Repertorio Antiviral Flint. Principles of Virology. 2009

9 Reverse transcription
Mecanismo de Acción de los Antivirales Binding Fusion Reverse transcription Nuclear localization Uncoating Integration Transcription Splicing RNA export Genomic RNA mRNA Translation Modification Budding Assembly Maturation Endocytosis Lysosome

10 Mecanismo de Acción de los Antivirales
Flint. Principles of Virology. 2009

11 Mecanismo de Acción de los Antivirales
Murray. Microbiología Médica. 2009

12 Mecanismo de Acción de los Antivirales
Objetivos de los fármacos antivíricos Alteración del virus Unión Penetración y perdida de envoltura Síntesis de ARN Replicación del genoma Síntesis de proteínas Ensamblaje y liberación del virión

13 Alteración del virus Activos frente a virus con envoltura
Nonoxinol-9: VIH, VHS Ácido cítrico: Rinovirus

14 Unión Antagonistas de receptores
Péptidos específicos del receptor CCXCR5 (Maraviroc):VIH

15 Penetración y perdida de envoltura
Plecoranil, metil isoxazol: Picornavirus Amantidina, Rimantidina: Virus de la Gripe A T20 (enfuvirtida): Bloquea cambio conformación gp41. Flint. Principles of Virology. 2009

16 Síntesis de ARN No es un buen objetivo terapéutico Ribavirina

17 Replicación del genoma
La mayoría de los antivíricos pertenecen a este grupo. Timidin-quinasa: Virus Herpes Transcriptasa Inversa: VIH, Hepatitis B

18 REPLICACION GENOMA VÍRICO
Aciclovir/ Valaciclovir Penciclovir/Famciclovir Ganciclovir Cidofovir Lamivudina Foscarnet Inhibidores Transcriptasa Inversa

19 MECANISMOS DE ACCIÓN Inhibición competitiva con nucleótidos
Terminador de la cadena en síntesis Inactivación de las polimerasas por unión irreversible Mayor demanda de nucleótidos por el virus

20 Desoxy-timidina trifosfato
TIMIDIN-QUINASA Timidinquinasa Desoxy-timidina Desoxy-timidina trifosfato Timidinquinasa vírica o celular añaden el primer fosfato PO4 PO4 PO4 Quinasa celular añade los otros dos fosfatos

21 TIMIDIN-QUINASA Síntesis Normal DNA P A T P T P Terminador P G P G
ACG P-P-P P C P C P A P A Síntesis Normal DNA

22 ACTIVACIÓN DE ACICLOVIR
Murray. Microbiología Medica. 2009

23 ANÁLOGOS NUCLEÓSIDOS Terminadores AZT azidotimidina DDI dideoxyinosina
DDC dideoxycitidina

24 Flint. Principles of Virology. 2009

25 Flint. Principles of Virology. 2009

26 Inhibidores de la Polimerasa No Nucleósidos
Foscarnet Acido fosfonoacético Murray. Microbiología Médica. 2009

27 Inhibidores de la Polimerasa No Nucleósidos
Efavirenz

28 Inhibición de la liberación:
Ensamblaje: Inhibidores de la proteasa (Saquinavir, Ritonavir): VIH Inhibición de la liberación: Inhibidores de la neuraminidasa (Zanamivir, Oseltamivir): virus de la gripe

29 Búsqueda de inhibidores de la proteasa
Flint. Principles of Virology. 2009

30 Estructura del la proteasa del VIH tipo 1 con los inhibidores indinavir y saquinavir
Flint. Principles of Virology. 2009

31 Péptidos miméticos inhibidores de la Proteasa
Flint. Principles of Virology. 2009

32 Mecanismo de Acción de los Antivirales
Flint. Principles of Virology. 2009

33 OTROS FÁRMACOS Cidofovir: Análogo nucleótido. Retinitis por CMV
Adefovir: Análogo nucleótido. Hepatitis crónica V.H.B. Fomivirsen: Oligonucleótido sintético antisentido que inhibe ARNm. Retinitis por CMV Palivizumab: Anticuerpo monoclonal frente a V.R.S.

34 Mecanismos de resistencia los Antivirales

35 Virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1)
Virus de la hepatitis B (VHB) Citomegalovirus (CMV)

36 Las ARN polimerasas son propensas al error Diversidad Genética
Los virus de ARN evolucionan más rapidamente que los virus de ADN. Las ARN polimerasas carecen de actividad de correción Necesidad de tratamientos combinados

37 Variabilidad genética del VHB
Ausencia de mecanismos de reparación/corrección del ADN durante la replicación/transcripción. Acumulación de mutaciones. Un individuo/día: 1010 nucleótidos incorrectos. variantes genéticas (subpoblaciones) que se diferencian en su viabilidad, capacidad replicativa y resistencia a antivirales.

38 ALT elevada o normales, fluctuantes HISTOLOGIA DE HEPATITIS CRONICA
Hepatitis crónica B ALT elevada o normales, fluctuantes HBsAg positivo DNA VHB > u/ml HISTOLOGIA DE HEPATITIS CRONICA

39 Virus de la inmunodeficiencia humana, tipo 1 (VIH-1)

40 Organización genoma VIH
rev vpr vif tat 5’LTR gag pol env vpu 2258 2552 2553 3872 4233 5099 p15 (proteasa) p51 (transcriptasa inversa) p31 (integrasa) Procesamiento y maduración de gag/pol

41 Approved Antiretrovirals
CBV T-20 Atripla DDC 3TC DLV Raltegravir Rilpavirine ABC TFV Truvada NVP Etravirine AZT DDI d4T EFV Trizivir FTC 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 RTI NFV Kaletra ATV Maraviroc PI SQV HG Fos-APV DRV NNRTI FI RTV TPV APV R5-Inh IDV Integr Inh

42 CLIP Chemistry BigDye® Terminator v3.1 Chemistry

43 Virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1)

44 Virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1)
Flint. Principles of Virology. 2009

45 Virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1)
Tratamiento y Carga Viral 33 variantes virales de VIH dentro del mismo paciente Flint. Principles of Virology. 2009

46 Puede ser más complejo aún!!
Flint. Principles of Virology. 2009

47 INTERFERÓN Agente antivírico sintetizado por células vivas como resultado de una infección vírica, bacteriana, parasitaria o por contacto de esas células con ciertos compuestos inductores.

48 INTERFERÓN

49 TIPOS DE INTERFERÓN Tipo I Leucocitos, etc
IFN alfa (interferón de leucocitos, unas 20 proteinas relacionadas) Leucocitos, etc IFN beta (interferón de fibroblastos) Fibroblastos, cél. epiteliales, etc Tipo II IFN gamma (interferón inmune) Ciertas células T activadas, NK.

50 INDUCCION DE INTERFERÓN
IFN alfa y beta Infección vírica, ARN doble cadena, ciertos componentes bacterianos. Fuertes propiedades antivíricas. IFN gamma Antígenos, productos inductores de linfocitos Fuertes propiedades antitumoral

51 PROPIEDADES BIOLÓGICAS
Inhibir la multiplicación viral. Traducción Transcripción Inhibir crecimiento celular. Inmunoestimulador/inmunodepresor Incrementa expresion MCH II en APC Cel. Th Incrementa potencial antivírico de los macrófagos Transmisión célula – célula.

52 PROPIEDADES BIOLÓGICAS
Murray. Microbiología Medica. 2009

53 Interferón-alpha, Interferón-beta
Interferon receptor induction of 2’5’oligo A synthase induction of ribonuclease L induction of a protein kinase ds RNA ds RNA 2’5’oligo A activated 2’5’oligo A synthase activated ribonuclease L activated protein kinase ATP ATP phosphorylated initiation factor (eIF-2) 2’5’oligo A mRNA degraded inhibition of protein synthesis

54 Murray. Microbiología Medica. 2009

55 OTRAS FUNCIONES INTERFERÓN
Inmunomodulador Incrementa expresión MHC I. Cel. T citotóxicas Activa cel. NK Puede matar todas las cel. infectadas por virus. Citoquina Crecimiento, diferenciación y comunicación celular Específico de especie

56 USO TERAPÉUTICO IFN Anti-vírico Activación macrófagos Anti-tumoral
E.j.: Interferon-alfa uso aprobado para algunos casos de VHC y VHB agudos y crónicos. Herpes, HPV, Rinovirus, VIH. Activación macrófagos Interferon se ha usado en e.j. lepra lepromatosa, leishmaniasis, toxoplasmosis. Anti-tumoral E.j. melanoma, Sarcoma de Kaposi,… Esclerosis múltiple Interferon-beta

57 EFECTOS SECUNDARIOS S. GRIPAL MÉDULA ÓSEA Fiebre Malestar
Cansancio Dolores musculares Granulocitopenia Trombocitopenia NEUROTOXICIDAD

58 Path of Drug Discovery Flint. Principles of Virology. 2009