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Acute hepatitis B Recovery from acute hepatitis B Chronic HBeAg + disease Chronic HBeAG – disease Successful Vaccination Resistance to antiviral agents.

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2 Acute hepatitis B Recovery from acute hepatitis B Chronic HBeAg + disease Chronic HBeAG – disease Successful Vaccination Resistance to antiviral agents HBsAg (may clear) Anti-HBs Anti-HBc IgM Anti-HBc HBeAg Anti-HBe (in some cases) DNA (PCR if required) (may be only marker during window period) (sequence pol region) Interpretation of Serologic Markers

3 Caracteristicas Solamente aparece en pacientes con una infección activa por el VHB Solamente aparece en pacientes con una infección activa por el VHB El VHB proporciona la envoltura para el ARN del VHD y su antígeno o antígenos El VHB proporciona la envoltura para el ARN del VHD y su antígeno o antígenos El antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) es esencial para la envoltura del virus El antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) es esencial para la envoltura del virus El agente delta agrava la sintomatología provocada por el VHB El agente delta agrava la sintomatología provocada por el VHB

4 Estructura y replicación Es un parasito viral Es un parasito viral El genoma de ARN del VHD es muy pequeño El genoma de ARN del VHD es muy pequeño Su ARN monocatenario es circular y en forma de bastón debido a su extenso emparejamiento de bases Su ARN monocatenario es circular y en forma de bastón debido a su extenso emparejamiento de bases El tamaño del virion es de aprox. 37 a 37 mm de diámetro, similar al del VHB El tamaño del virion es de aprox. 37 a 37 mm de diámetro, similar al del VHB

5 RNA: El genoma del virus de hepatitis D está compuesto de una hebra simple de RNA circular pequeño, de 1676 a 1683 nucleótidos. Su secuencia tiene un alto grado de heterogeneidad, las que se han agrupado en 3 genotipos (I, II y III). RNA: El genoma del virus de hepatitis D está compuesto de una hebra simple de RNA circular pequeño, de 1676 a 1683 nucleótidos. Su secuencia tiene un alto grado de heterogeneidad, las que se han agrupado en 3 genotipos (I, II y III). Antígeno: El único antígeno descrito del virus D es un componente estructural del virion, que corresponde a una fosfoproteína codificada por la hebra complementaria del RNA genómico. Existen 2 formas de HDAg, de 24 y 27 kilodalton, que difieren en los últimos 19 aminoácidos. La síntesis de estas proteínas se regula por un proceso de edición del RNA durante la replicación. Aproximadamente 70 de estas moléculas se unen a una molécula de RNA viral para formar el core. Antígeno: El único antígeno descrito del virus D es un componente estructural del virion, que corresponde a una fosfoproteína codificada por la hebra complementaria del RNA genómico. Existen 2 formas de HDAg, de 24 y 27 kilodalton, que difieren en los últimos 19 aminoácidos. La síntesis de estas proteínas se regula por un proceso de edición del RNA durante la replicación. Aproximadamente 70 de estas moléculas se unen a una molécula de RNA viral para formar el core. Envoltura lipoproteica: La envoltura está es similar a la del virus de hepatitis B, y comprende las 3 proteínas del antígeno de superficie de hepatitis B (pequeño, mediano y grande). Envoltura lipoproteica: La envoltura está es similar a la del virus de hepatitis B, y comprende las 3 proteínas del antígeno de superficie de hepatitis B (pequeño, mediano y grande).

6 El genoma esta rodeado por el núcleo del antígeno delta, que a su vez esta rodeado por una envoltura que contiene HBsAg El genoma esta rodeado por el núcleo del antígeno delta, que a su vez esta rodeado por una envoltura que contiene HBsAg El virus ingresa al hepatocito en forma similar al VHB, ya que comparten la misma cubierta y receptores El virus ingresa al hepatocito en forma similar al VHB, ya que comparten la misma cubierta y receptores

7 Una vez en el hepatocito, el RNA viral se dirige al núcleo, donde se transcribe a un RNA complementario o antigenómico Una vez en el hepatocito, el RNA viral se dirige al núcleo, donde se transcribe a un RNA complementario o antigenómico Existen 2 formas de este RNA: Existen 2 formas de este RNA: *Uno pequeño, de 0.8 kb, que es el mensajero que se traduce a HDAg con la ayuda de polimerasa II del huésped *La segunda forma es un RNA completo (1.7 kb) que sirve de modelo para la trascripción de más RNA genómico Estos procesos están regulados por los antígenos pequeño y grande del VHD Estos procesos están regulados por los antígenos pequeño y grande del VHD

8 El HDAg pequeño activa la replicación viral uniéndose directamente al RNA El HDAg pequeño activa la replicación viral uniéndose directamente al RNA A su vez el HDAg grande inhibe la replicación viral, induciendo al empaque del virión debido a que tiene un sitio de unión con la proteína pequeña del HBsAg A su vez el HDAg grande inhibe la replicación viral, induciendo al empaque del virión debido a que tiene un sitio de unión con la proteína pequeña del HBsAg El ensamblaje y salida del virus depende de la presencia del virus de hepatitis B. El ensamblaje y salida del virus depende de la presencia del virus de hepatitis B.

9 Patogénesis Igual que el VHB, el agente delta se transmite con la sangre, semen y las secreciones vaginales Igual que el VHB, el agente delta se transmite con la sangre, semen y las secreciones vaginales Se puede replicar y provocar enfermedades solamente en indivuos con infecciones activas por VHB Se puede replicar y provocar enfermedades solamente en indivuos con infecciones activas por VHB Un individuo se puede infectar simultáneamente con el VHB y el agente delta Un individuo se puede infectar simultáneamente con el VHB y el agente delta La síntesis del VHD ocasiona supresión temporal de la síntesis de los componentes del VHB. La síntesis del VHD ocasiona supresión temporal de la síntesis de los componentes del VHB.

10 En los portadores del VHB infectados secundariamente con el VHD se produce una progresión mas rápida y grave que en los individuos infectados simultáneamente con ambos En los portadores del VHB infectados secundariamente con el VHD se produce una progresión mas rápida y grave que en los individuos infectados simultáneamente con ambos La replicación del agente delta provoca citotoxicidad y lesiones hepáticas La replicación del agente delta provoca citotoxicidad y lesiones hepáticas A diferencia de la enfermedad por VHB, la lesión del hígado se produce como consecuencia de un efecto citopatológico directo del agente delta combinado con la inmunologia subyacente de la enfermedad del VHB A diferencia de la enfermedad por VHB, la lesión del hígado se produce como consecuencia de un efecto citopatológico directo del agente delta combinado con la inmunologia subyacente de la enfermedad del VHB

11 Epidemiología El agente delta afecta a niños y adultos con una infección subyacente por VHB El agente delta afecta a niños y adultos con una infección subyacente por VHB Los individuos con una infección persistente simultanea con VHB y VHD constituyen una fuente del virus Los individuos con una infección persistente simultanea con VHB y VHD constituyen una fuente del virus El agente delta tiene una distribución mundial El agente delta tiene una distribución mundial Es endémico en el sur de Italia, la cuenca amazónica, partes de África y Oriente Medio Es endémico en el sur de Italia, la cuenca amazónica, partes de África y Oriente Medio

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13 Entre drogadictos de América del Norte y Europa occidental se producen epidemias de VHD Entre drogadictos de América del Norte y Europa occidental se producen epidemias de VHD No hay incidencia por estación No hay incidencia por estación La sangre es potencialmente infectarte durante todas las fases de la infección activa por el virus delta de la hepatitis La sangre es potencialmente infectarte durante todas las fases de la infección activa por el virus delta de la hepatitis La mayor infecciosidad probablemente ocurre poco antes del comienzo de la enfermedad, cuando se detectan fácilmente en la sangre partículas que contienen el antígeno delta La mayor infecciosidad probablemente ocurre poco antes del comienzo de la enfermedad, cuando se detectan fácilmente en la sangre partículas que contienen el antígeno delta Después del comienzo, la viremia probablemente disminuye con rapidez hasta niveles pequeños o no detectables Después del comienzo, la viremia probablemente disminuye con rapidez hasta niveles pequeños o no detectables

14 Grupos en riesgo: Grupos en riesgo: *Usuarios de drogas inyectables *Pacientes de hemodiálisis *Quienes han tenido contacto sexual con personas infectadas *Trabajadores del cuidado de la salud y seguridad pública *Bebés nacidos de madres infectadas (poco común)

15 Las diferencias genómicas han permitido agrupar al virus en 3 genotipos. Estos genotipos se asocian a diferentes características clínicas: Las diferencias genómicas han permitido agrupar al virus en 3 genotipos. Estos genotipos se asocian a diferentes características clínicas: Genotipo I: Presente en los países europeos y occidentales. Se asocia a un riesgo aumentado de hepatitis fulminante, progresión más rápida hacia cirrosis y probablemente mayor riesgo de carcinoma hepatocelular. Genotipo II: Descrito en el Lejano Oriente. A diferencia del genotipo I, no se ha asociado tan fuertemente a una evolución más ominosa de la infección por virus B. Genotipo III: Descrito en cepas provenientes de América del Sur (en la cuenca amazónica de Venezuela, Brasil, Colombia y Perú), además de África Central y el Norte de la India. Se ha asociado a brotes epidémicos con altas tasas de hepatitis fulminante.

16 Síndromes clínicos Causa el mayor numero de casos de hepatitis fulminante Causa el mayor numero de casos de hepatitis fulminante Este tipo de hepatitis puede provocar una encefalopatía hepática (con alteración de la capacidad mental) Este tipo de hepatitis puede provocar una encefalopatía hepática (con alteración de la capacidad mental) Necrosis hepática masiva, que es mortal en el 80% de los casos Necrosis hepática masiva, que es mortal en el 80% de los casos Los signos y síntomas son: Los signos y síntomas son: *Ictericia *Ictericia *Fatiga *Fatiga *Dolor abdominal *Dolor abdominal *Pérdida del apetito *Pérdida del apetito *Náusea/vómito *Náusea/vómito *Dolor en las articulaciones *Dolor en las articulaciones *Orina oscura (como té oscuro ) *Orina oscura (como té oscuro )

17 Pueden describirse 3 formas clínicas de infección: Pueden describirse 3 formas clínicas de infección: Coinfección: Ocurre con la exposición de un individuo susceptible simultáneamente al virus B y D. Su manifestación clínica es indistinguible de una hepatitis B clásica, aunque frecuentemente es más grave y puede tener un curso bifásico. Frecuentemente se recupera, ya que depende del virus B para su replicación. La tasa de cronicidad de la hepatitis B (5% en adultos) no es afectada por la presencia de coinfección con virus D. Superinfección: Ocurre cuando un sujeto portador crónico de hepatitis B es expuesto a hepatitis D. Se manifiesta frecuentemente como una hepatitis grave y en casi todos los pacientes se hace crónica. Infección latente: Se ha descrito que luego de trasplante hepático el virus D puede quedar latente en ausencia de infección demostrable por virus B y sólo hacerse evidente si el virus B evade la neutralización por inmunoglobulina hiperinmune (HBIg).

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19 Diagnostico de laboratorio La única manera de determinar la presencia del agente es detectando el antígeno delta o los anticuerpos correspondientes La única manera de determinar la presencia del agente es detectando el antígeno delta o los anticuerpos correspondientes Existen métodos de ELISA y radioinmunoensayo Existen métodos de ELISA y radioinmunoensayo El antígeno delta se puede detectar en la sangre durante la fase aguda de la enfermedad El antígeno delta se puede detectar en la sangre durante la fase aguda de la enfermedad

20 Debido a su dependencia con el VHB, el diagnóstico de hepatitis D requiere la presencia de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg). Debido a su dependencia con el VHB, el diagnóstico de hepatitis D requiere la presencia de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg). Antígeno D (HDAg): Su detección en sangre no se realiza habitualmente, ya que el antígeno circula unido en complejo con el anticuerpo. Su detección habitualmente es transitoria durante la infección aguda. RNA: La detección puede realizarse por hibridación (límite de detección 104 a 106 copias/mL) o por PCR (límite de detección 10 copias /mL). Anticuerpos: Lo más usado en el diagnóstico de la infección por hepatitis D son los anticuerpos totales (IgM + IgG). Aparecen tardíamente en la infección aguda y están presentes en títulos altos durante la infección crónica. En la infección aguda resuelta, los títulos tienden a disminuir con el tiempo. La IgM se mantiene en el tiempo y sus títulos se correlacionan con la replicación y la actividad inflamatoria hepática. Biopsia hepática: Tanto el HDAg (por inmunohistoquímica o inmunofluorescencia) como el RNA viral (por hibridación in situ) pueden detectarse en tejido hepático. El antígeno, si bien se considera el gold standard, puede estar ausente en tejido hepático en infección crónica de larga duración

21 El diagnostico de la hepatitis D debe sospecharse en las siguientes situaciones: El diagnostico de la hepatitis D debe sospecharse en las siguientes situaciones: Hepatitis B aguda: Si es grave, o en poblaciones de mayor riesgo (drogadictos) o en países endémicos. Hepatitis B aguda: Si es grave, o en poblaciones de mayor riesgo (drogadictos) o en países endémicos. Hepatitis aguda en paciente portador de HBsAg. Hepatitis crónica por virus B: Se recomienda buscar anticuerpos anti-HDV en todo paciente con hepatitis B crónica. Hepatitis crónica por virus B: Se recomienda buscar anticuerpos anti-HDV en todo paciente con hepatitis B crónica.

22 Tratamiento, prevención y control El objetivo del tratamiento de la hepatitis D es la erradicación tanto del virus D como del virus de hepatitis B El objetivo del tratamiento de la hepatitis D es la erradicación tanto del virus D como del virus de hepatitis B El único medicamento recomendado para el tratamiento de la infección por virus de hepatitis D es el interferón alfa El único medicamento recomendado para el tratamiento de la infección por virus de hepatitis D es el interferón alfa Se usa en dosis altas (9 millones de unidades 3 veces por semana) y por períodos prolongados (1 año o más) Se usa en dosis altas (9 millones de unidades 3 veces por semana) y por períodos prolongados (1 año o más)

23 La mejor estrategia de control de la enfermedad es la prevención de la hepatitis B mediante la vacunación La mejor estrategia de control de la enfermedad es la prevención de la hepatitis B mediante la vacunación Entre los portadores del VHB la única medida eficaz es evitar la exposición a cualquier fuente posible del virus delta Entre los portadores del VHB la única medida eficaz es evitar la exposición a cualquier fuente posible del virus delta

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25 Estructura y replicación Es el único miembro de la familia hepaciviridae, de la familia flaviridae Es el único miembro de la familia hepaciviridae, de la familia flaviridae Tiene un diámetro de 30 a 60 nm con un genoma de ARN de sentido positivo, y tiene envoltura Tiene un diámetro de 30 a 60 nm con un genoma de ARN de sentido positivo, y tiene envoltura El genoma del VHC codifica 10 proteínas, incluidas dos glucoproteinas (E1,E2), que van variando durante la infección El genoma del VHC codifica 10 proteínas, incluidas dos glucoproteinas (E1,E2), que van variando durante la infección El VHC solamente infecta a los humanos y a lo chimpancés El VHC solamente infecta a los humanos y a lo chimpancés

26 Se une a las células utilizando el receptor de superficie CD81 Se une a las células utilizando el receptor de superficie CD81 O uniéndose a una lipoproteína de baja densidad o de muy baja densidad y después utiliza su receptor para fijarse sobre los hepatocitos O uniéndose a una lipoproteína de baja densidad o de muy baja densidad y después utiliza su receptor para fijarse sobre los hepatocitos El virus se replica como los otros flavovirus, pero permanece en el retículo endoplasmico como asociado a las células El virus se replica como los otros flavovirus, pero permanece en el retículo endoplasmico como asociado a las células Estructura y replicación

27 Las proteínas del VHC inhiben la apoptosis Las proteínas del VHC inhiben la apoptosis Inhiben la acción del interferón alfa al unirse al receptor de necrosis tumoral (TNFR) y a la proteína cinasa R (PKR) Inhiben la acción del interferón alfa al unirse al receptor de necrosis tumoral (TNFR) y a la proteína cinasa R (PKR) Estas acciones impiden la muerte de la célula infectada favoreciendo una infección persistente Estas acciones impiden la muerte de la célula infectada favoreciendo una infección persistente

28 Patogénesis La capacidad del VHC para permanecer asociado a las células e impedir la muerte celular favorece una infección persistente, pero mas adelante acaba provocando una enfermedad hepática La capacidad del VHC para permanecer asociado a las células e impedir la muerte celular favorece una infección persistente, pero mas adelante acaba provocando una enfermedad hepática La inmunopatologia mediada por células es la principal responsable de la producción de las lesiones tisulares La inmunopatologia mediada por células es la principal responsable de la producción de las lesiones tisulares

29 Epidemiología El VHC de transmite principalmente por sangre infectada y por vía sexual El VHC de transmite principalmente por sangre infectada y por vía sexual Los adictos a drogas por vía parenteral, los receptores de transfusiones y de sangre, son los que corren un mayor riesgo de infección Los adictos a drogas por vía parenteral, los receptores de transfusiones y de sangre, son los que corren un mayor riesgo de infección El VHC es especialmente frecuente en el sur de Italia, España, Europa central, Japón y algunas partes de Oriente Medio El VHC es especialmente frecuente en el sur de Italia, España, Europa central, Japón y algunas partes de Oriente Medio

30 La elevada incidencia de infecciones crónicas asintomáticas favorece la difusión del virus entre la población La elevada incidencia de infecciones crónicas asintomáticas favorece la difusión del virus entre la población

31 Síndromes clínicos El virus de la hepatitis C se caracteriza por replicarse en el hígado de la persona afectada sin producir síntomas por períodos largos de tiempo (10 a 30 años). El virus de la hepatitis C se caracteriza por replicarse en el hígado de la persona afectada sin producir síntomas por períodos largos de tiempo (10 a 30 años). Durante este período asintomático puede producir daño progresivo del hígado hasta llegar a la cirrosis hepática Durante este período asintomático puede producir daño progresivo del hígado hasta llegar a la cirrosis hepática Esta complicación ocurre aprox. en el 20% de los infectados Esta complicación ocurre aprox. en el 20% de los infectados

32 El VHC provoca tres tipos de enfermedades: El VHC provoca tres tipos de enfermedades: *Hepatitis aguda con curación de la infección y recuperación en el 15% de los casos *Infección crónica persistente con posible progresión a una enfermedad mucho mas adelante en la vida del individuo en el 70% de los pacientes *Progresión grave a cirrosis en el 15 por ciento de ellos

33 Las personas que desarrollan cirrosis hepática están en riesgo de caer en insuficiencia hepática (falla del hígado) que se manifiesta por: Las personas que desarrollan cirrosis hepática están en riesgo de caer en insuficiencia hepática (falla del hígado) que se manifiesta por: *Ictericia: Color amarillo de la piel y ojos *Coluria: Presencia de bilis en la orina; coloracion anómala de la orina con pigmentos biliares *Ascitis: Acumulación de líquido en el abdomen *Encefalopatía: Confusión mental por acumulación de sustancias tóxicas *Hemorragia por várices: Formación de venas dilatadas en el esófago que pueden romperse y sangrar

34 Otra complicación de la cirrosis es el hepatocarcinoma (cáncer hepático). Este aparece en un 1 a 5% de los pacientes que han desarrollado cirrosis cada año Otra complicación de la cirrosis es el hepatocarcinoma (cáncer hepático). Este aparece en un 1 a 5% de los pacientes que han desarrollado cirrosis cada año Tanto la insuficiencia hepática como el cáncer de hígado pueden requerir realizar un trasplante hepático Tanto la insuficiencia hepática como el cáncer de hígado pueden requerir realizar un trasplante hepático

35 En el plazo de 1 a 3 semanas tras la transfusión de sangre contaminada con VHC se puede detectar una viremia En el plazo de 1 a 3 semanas tras la transfusión de sangre contaminada con VHC se puede detectar una viremia La viremia dura de 4 a 6 meses en los individuos con una infección aguda La viremia dura de 4 a 6 meses en los individuos con una infección aguda Mas de 10 años en los que presentan una infección persistente Mas de 10 años en los que presentan una infección persistente

36 Diagnostico de laboratorio El diagnostico y la detección de la infección por VHC se basa en la identificación de anticuerpos mediante ELISA El diagnostico y la detección de la infección por VHC se basa en la identificación de anticuerpos mediante ELISA La seroconversion de produce en un plazo de 7 a 31 semanas de la infección La seroconversion de produce en un plazo de 7 a 31 semanas de la infección No siempre hay anticuerpos en los individuos virémicos No siempre hay anticuerpos en los individuos virémicos El ELISA se utiliza para controlar la sangre de donadores sanos, pero puede ser insuficiente en los pacientes inmunocomprometidos y en los pacientes en diálisis El ELISA se utiliza para controlar la sangre de donadores sanos, pero puede ser insuficiente en los pacientes inmunocomprometidos y en los pacientes en diálisis

37 Tratamiento, prevención y control El tratamiento de la hepatitis C consiste en la combinación de una inyección subcutánea semanalmente, el peginterferón (Pegintrón o Pegasys) asociado a un medicamento oral, la ribavirina (Rebetol o Copegus) que se toma diariamente El tratamiento de la hepatitis C consiste en la combinación de una inyección subcutánea semanalmente, el peginterferón (Pegintrón o Pegasys) asociado a un medicamento oral, la ribavirina (Rebetol o Copegus) que se toma diariamente

38 El tratamiento debe ser prolongado (6 a 12 meses), con medicamentos orales e inyecciones una vez por semana El tratamiento debe ser prolongado (6 a 12 meses), con medicamentos orales e inyecciones una vez por semana Esta terapia puede provocar efectos adversos (fiebre, depresión, anemia, entre otros) que habitualmente pueden ser controlados con la ayuda de un equipo médico con experiencia en el tratamiento Esta terapia puede provocar efectos adversos (fiebre, depresión, anemia, entre otros) que habitualmente pueden ser controlados con la ayuda de un equipo médico con experiencia en el tratamiento


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