Consideraciones Metodológicas de los Ensayos Clínicos

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1 Consideraciones Metodológicas de los Ensayos Clínicos
2007

2 2007

3 http://www.jameslindlibrary.org/ Lind J (1762).
An essay on the most effectual means of preserving the health of seamen, in the Royal Navy. London: D Wilson. 2007

4 Austin Bradford Hill (1977)
“A clinical trial is a carefully and ethically designed experiment with the aim of answering some precisely framed question” Austin Bradford Hill (1977) 2007

5 Definición Ensayo Clínico
Científica: Experimento cuidadosa y éticamente diseñado, en el que los sujetos participantes son asignados a las diferentes modalidades de intervención de manera simultánea (en el mismo período de tiempo), y aleatoria y son también supervisados de manera simultánea. 2007

6 Definiciones Ensayo Clínico
Características: Experimental Prospectivo Controlado Aleatorizado 2007

7 Medición de un efecto 2007

8 No Válidas e imprecisas
Válidez y precisión Válidas y precisas Válidas e imprecisas No Válidas y precisas No Válidas e imprecisas 2007

9 Errores de medida Aleatorio Sistemático Medición de TA en mm Hg
Valor verdadero Valor verdadero 01 05 02 03 04 Medición de TA en mm Hg 2007

10 Error aleatorio  Muestra Al aumentar el tamaño muestral disminuye el error aleatorio. 2007

11 Error sistemático (sesgo)
 Muestra No disminuye aunque aumente el tamaño muestral. 2007

12 Tipos de sesgos Medición Selección Asignación Publicación Seguimiento
…. Otros: De memoria o recuerdo. De atención. Aprendizaje. 2007

13 Definiciones Ensayo Clínico
Características: Experimental Prospectivo Controlado Aleatorizado 2007

14 Justificación del Grupo Control
2007

15 Necesidad de un grupo control
Efecto del fármaco Efecto inespecífico del Fármaco y Físico Efecto absoluto del placebo Placebo Efecto global Efecto Hawthorne Permetrà discriminar entre els canvis al pacient que es produeixen per efecte del nou fàrmac dels produits per altres factors Evolución Enfermedad Efecto del no tratamiento Regresión a la media 2007

16 Grupo control Placebo No tratamiento Control activo (positivo)
Control externo Histórico Concurrente Múltiples grupos control 2007

17 ESTUDIOS CONTROLADOS CON PLACEBO
Demostración de eficacia y seguridad del fármaco experimental “per se” (efecto neto) ESTUDIOS CON CONTROL ACTIVO Demostración de eficacia y seguridad comparativas 2007

18 Placebo VENTAJAS DESVENTAJAS
Capacidad de demostrar diferencias de forma creible Medición de la eficacia y seguridad absolutas Eficiencia Minimización de las expectativas de médico y paciente DESVENTAJAS Problemas éticos Problemas prácticos Ausencia de información comparativa 2007

19 Control Activo VENTAJAS DESVENTAJAS
Aspectos éticos y prácticos Eficacia y seguridad comparativas DESVENTAJAS Imposibilidad de requerir superioridad Dificultad en la interpretación de la no-inferioridad Estudios menos eficientes 2007

20 Sesgo de selección Sesgo de observación Sesgo de asignación
Principales sesgos: Sesgo de selección Sesgo de observación Sesgo de asignación 2007

21 Sesgo de Selección Error sistemático consecuencia del cual las características de los sujetos incluidos en el estudio son diferentes de los no incluidos, de forma que la muestra no es representativa de la población que se quiere evaluar. 2007

22 Población diana Población en estudio Muestra 2007

23 Criterios de Selección
Características demográficas Enfermedad: Criterios diagnósticos Factores pronósticos Tratamientos concomitantes y previos Otras características Enfermedades concomitantes Embarazo/lactancia Abuso de drogas y/o alcohol Nivel cultural y cognitivo 2007

24 Poblaciones General Excluida Muestra Fases Iniciales Fases Finales
A A A A A Y A A A A A A A O U O E E I E E I I I E I Fases Iniciales A E A A A O U A I A A Y E A A E I O A E A A A O U A I A A Y E A A E I O A E AA O U I Y EA E I O A E A A A O U I Y EA E I O Fases Finales A O I A A A A O I A E A O I A A A Y 2007

25 Fases y objetivos Fases Iniciales: estudios exploratorios.
Objetivo: Máximizar la posibilidad de detectar un efecto. Criterios de selección muy restrictivos. Pequeño subgrupo de la población diana final. Fases Finales: estudios confirmatorios Objetivo: Evaluación definitiva para extropolar a población general. Criterios de definición amplios. Población similar a población diana. 2007

26 Definiciones Ensayo Clínico
Características: Experimental Prospectivo Controlado Aleatorizado (enmascarado) 2007

27 Técnicas para evitar sesgos: Enmascaramiento Aleatorización
2007

28 Sesgo de Observación Enmascaramiento
Diferencia sistemática entre el valor real de una variable y el valor registrado. Enmascaramiento Serie de medidas que se adoptan con el fin de que a lo largo del estudio, bien el paciente, bien el médico o ambos, desconozcan el tratamiento asignado en cada caso. 2007

29 Enmascaramiento Proceso para evitar el conocimiento de la identidad del tratamiento asignado Objetivo: Evitar sesgos en el desarrollo e interpretación de un ensayo clínico por la influencia que puede tener en: el reclutamiento y asignación de sujetos el cuidado de los mismos la actitud de los sujetos hacia el tratamiento la valoración de los “end-points” el manejo de abandonos la exclusión del análisis ... 2007

30 Enmascaramiento Tipos de enmascaramiento: Abierto Simple ciego
Doble ciego Triple ciego Evaluación por personal ciego 2007

31 Enmascaramiento Dificultades (1): Tratamientos distintos:
Esquema terapéutico. Vía de administración. Presentación. Double-dummy (Doble simulación) Tratamiento A Tratamiento B GRUPO A GRUPO B A Placebo Placebo B 2007

32 Enmascaramiento Dificultades (2): Efectos del tratamiento: Soluciones:
Perfil distinto (pruebas laboratorio, ...) Soluciones: No revelar resultados de pruebas hasta el final. Problemas: no posible en ámbito clínico: Acontecimientos adversos: ej.: bradicardia por fármacos betabloqueantes. 2007

33 Enmascaramiento Los estudios con menor grado de enmascaramiento tienden a sobrevalorar el efecto. Comparación de estudios similares excepto en enmascaramiento: Dos estudios idénticos con un fármaco anti-Parkinsoniano vs placebo (Goetz CG en Spilker) Estudio abierto: 67% éxito. Doble ciego: 25% éxito. Evaluación de sulfato de zinc vs placebo en hipogeusia (Shechter 1972): Simple ciego: detección efecto. Doble ciego: ausencia de efecto. 2007

34 Sesgo de Asignación Error sistemático consecuencia del cual las características de los sujetos incluidos en uno de los grupos de tratamiento son diferentes a las del otro grupo, de forma que el tratamiento recibido no es la única característica diferencial entre ambas poblaciones. 2007

35 Aleatorización Asignación aleatoria a los grupos de estudio.
Fundamental para la aplicabilidad de las bases estadísticas. Equivalente al proceso de muestreo en estudios observacionales. 2007

36 Aleatorización Procedimiento sistemático y reproducible por medio del cual los sujetos participantes en un ensayo clínico son distribuidos al azar entre los distintos grupos de tratamiento. 2007

37 Aleatorización Tiende a producir una distribución equitativa de factores pronósticos conocidos y desconocidos: Única diferencia entre grupos: exposición al tratamiento Las diferencies que observamos pueden ser debidas a características diferentes entre ambos grupos 2007

38 Aleatorización No restringida o simple. En bloques:
Dentro de cada bloque los grupos están equilibrados. Ventaja: comparabilidad Favorece la equidad en el tamaño de los grupos a comparar. 2007

39 Aleatorización Ej.: Aleatorización simple
Ej.: Aleatorización por bloques Pac Trat 1 A 2 A 3 B 4 B 5 B 6 B 7 A 8 A 9 A 10 B 11 A 12 A Pac Bloque Trat B B A A A A B B A A B B 2007

40 Aleatorización Estratificación: Centro: estudios multicéntricos.
Factores pronósticos: Gravedad, edad, sexo ... Importancia en ensayos clínicos de tamaño reducido. Número de factores: máximo 2 o 3. 2007

41 Evaluación de la respuesta: escalas, variables compuestas, medidas subrogadas
2007

42 Variable Principal Primary variable, ‘target’ variable, primary endpoint La variable capaz de proporcionar la mayor evidencia clínicamente relevante y convincente directamente relacionada con el principal objetivo del ensayo Única Normalmente variable de eficacia. Var. Seguridad - Calidad de vida - Var. farmacoeconómicas 2007

43 Variable Principal Fármaco antihipertensivo Disminución de la TAd
% pacientes con TA controlada Accidente Vascular Cerebral: % AVC después de 1 año Tiempo hasta el primer AVC Mortalidad: % vivos después de 1 año comparación de curvas de supervivencia 2007

44 Variables Secundarias
Medidas de soporte en relación al objetivo principal Medidas de los efectos relacionados con objetivos secundarios Su número debería estar limitado 2007

45 Carlos Moyá vs Markus Hipfl
Torneo Roland Garros 1999 1ª Ronda Carlos Moyá vs Markus Hipfl 2007

46 Variables Compuestas Se usan cuando no se puede seleccionar una sola variable para medir la eficacia (p.e. escalas psiquiátricas …) No es lo mismo que usar 2 variables principales 2007

47 Variables Compuestas Escalas Las escalas deben estar validadas:
Validez de contenido: La escala debe medir lo que queremos Precisión (‘reliability’) inter- e intra-observador Sensibilidad para detectar cambios 2007

48 Escala de Young Manías 1.Euforia 0. Ausente
1. Posible o moderada, sólo cuando se le pregunta 2. Clara aunque subjetiva y apropiada al contenido: optimista, seguro de sí mismo/a, alegre 3. Elevada e inapropiada 4. Grave y desorganizada 2. Hiperactividad 1. Subjetivamente aumentada 2. Vigorosos/a, hipergestual 3. Energía excesiva, hiperactividad fluctuante, inquietud 4. Agitación o hiperactividad constante 3. Impulso Sexual 0. No aumentado 1. Posible o moderadamente aumentado 2. Claro aumento al preguntar 3. Espontáneamente referido como elevado, contenido sexual del discurso, preocupación por temas sexuales 4. Actos o incitaciones sexuales evidentes 4. Sueño 0. No reducido 1. Disminución en menos de una hora 2. Disminución en más de una hora 3. Refiere disminución de la necesidad de dormir 4. Niega necesidad de dormir 5. Irritabilidad 0. Ausente 2. Subjetivamente aumentada 4. Irritabilidad fluctuante, episodios recientes de rabia o enfadado 6. Predominantemente irritable, brusco y cortante 8. Hostil, no colaborador/a, no entrevistable 6. Expresión Verbal 0. No aumentada 2. Sensación de Locuacidad 4. Aumentada de forma fluctuante, difícil de interrumpir, intrusiva 6. Claramente aumentada, difícil de interrumpir, intrusiva 8. Verborrea ininterrumpible y continua 2007

49 Variables de valoración global
Desarrolladas para medir la seguridad, la eficacia global y/o la utilidad global del tratamiento Integran las variables objetivo y la impresión global del investigador (componente subjetivo) Se incluyen componentes de riesgo/beneficio Se puede concluir equivalencia con productos muy diferentes (productos con poca eficacia y pocos efectos adversos) 2007

50 Clinical Global Impression of Change
CGIC Clinical Global Impression of Change Comparando con el estado del paciente en el momento de su entrada en el estudio, ¿cuál ha sido el cambio? 0 No Valorable Sin cambios 1 Mucho mejor Mínimamente peor 2 Mejor Peor 3 Mínimamente mejor 7 Mucho peor 2007

51 Variables ‘surrogate’
Proporcionan una medida indirecta de un efecto en situaciones donde la medida directa no es posible o no es práctica Consideraciones: Pueden no ser un buen predictor de la variable de interés A veces no producen una medida cuantitativa de beneficio clínico que pueda servir para sopesar el beneficio/riesgo Sustitutas 2007

52 Variables ‘surrogate’
Var.surrogate Var.verdadera Plausibilidad biológica de la relación Demostración en estudios epidemiológicos del valor pronóstico de la var.’surrogate’ Evidencia en ensayos clínicos que los efectos sobre la var.’surrogate’ se corresponden a efectos sobre la var.verdadera 2007

53 Variables ‘surrogate’
Ejemplos 2007

54 Tipos de Diseños 2007

55 Diseños Paralelo Cruzado Otros 2007

56 Tratamiento experimental
Diseño paralelo Tratamiento experimental RESULTADO Run-in Tratamiento control RESULTADO 2007

57 Paralelo FR: Fármaco de referencia 2007

58 Diseño en grupos paralelos
Es el diseño usado con más frecuencia en ensayos clínicos Es aplicable a la mayoría de situaciones experimentales Es “robusto” a la mayoría de problemas que pueden ocurrir en los ensayos clínicos (p.e. visitas no realizadas, datos no obtenidos …) 2007

59 Tratamiento experimental
Diseño cruzado Tratamiento experimental Tratamiento control Resultado Resultado Run-in Lavado Resultado Resultado Tratamiento control Tratamiento experimental 2007

60 Diseño cruzado (“crossover”)
Requisitos Enfermedad crónica estable Inicio de cada periodo en condiciones similares Periodo adecuado para demostrar eficacia Los pacientes deberán estar 2 veces más tiempo en el estudio “No debe existir efecto periodo” No debe existir efecto “carryover” 2007

61 Diseño cruzado (“crossover”)
Algunos ejemplos Migraña Epilepsia Narcolepsia Glaucoma Diarrea crónica Asma Espondilitis anquilopoyética Dolor crónico Dolor de cabeza crónico (p.e. cefalea tensional) Angina Insomnio Contraindicado en: Enfermedades agudas Morbi-mortalidad Profilaxis 2007

62 Otros Diseños 2007

63 Otros Diseños FR: Fármaco de referencia * Incrementos dosis fijas o forzados D1 < D-2 < D-3 < D en función de la respuesta 2007

64 Diseño factorial Objetivos Examinar la interacción entre tratamientos
Existe interacción cuando el efecto conjunto de los tratamientos es menor o mayor a lo esperado si los efectos individuales se sumaran Establecer las características de la dosis respuesta del uso simultaneo de los tratamientos 2007

65 Diseño factorial Se evaluan 2 o más tratamientos simultaneamente mediante el uso de diferentes combinaciones de los mismos El más simple (2x2) tiene 4 posibles combinaciones 2007

66 Diseño factorial 2007

67 Definición de las distintas poblaciones de un estudio
2007

68 Diseño: Ensayo Clínico Aleatorio
Objetivo: Evaluar la eficacia de un programa para reducir el peso frente a los a los consejos habituales Diseño: Ensayo Clínico Aleatorio Candidatos: 790 Obesos: 320 Grupo intervención: 161 Grupo control: 159 Petición espontánea: 54 Rechazo: 59 Acaban: 102 Acaban: 105 2007

69 Grupo intervención: 161 Grupo control: 159 Petición espontánea: 54
Rechazo: 59 Acaban: 102 Acaban: 105 2007

70 Poblaciones Si todos los sujetos randomizados de un ensayo
clínico (EC):  Cumplieran todos los criterios de inclusión  Siguieran todos los procedimientos del estudio sin pérdidas de seguimiento  Tuvieran todos los datos completos => la población para el análisis estadístico estaría constituida por todos los sujetos aleatorizados 2007

71 Poblaciones Sin embargo, en muchos EC un número más o
menos grande de sujetos que han sido aleatorizados y asignados a un tratamiento presentan:  Violaciones de los criterios de inclusión y exclusión.  Diagnósticos incorrectos.  Incorrecta asignación al tratamiento.  Uso de medicación(es) concomitante(s) prohibida(s).  Insuficiente observancia del tratamiento 2007

72 Poblaciones  No finalización del estudio, debido a:
- Pérdida del seguimiento. - Acontecimientos adversos. - Falta de eficacia del tratamiento.  Pérdida de datos o datos erróneos (errores administrativos)  Reasignación a otro tratamiento 2007

73 Poblaciones General Pre-Seleccionada Reclutada Perdidas pre-RND
Criterios de selección No acuden Perdidas post-RND Randomización Seguida Expuesta a tto. Randomizada No Abandono Evaluada Adhesión al protocolo 2007

74 Intención de tratar Definiciones: Clásica:
0) Inclusión de todos pacientes randomizados. Otras acepciones incluyen además: 1) Al menos una exposición al tratamiento del estudio. 2) La variable principal completada. 3) El cumplimiento de los criterios de definición de la patología en estudio. 4) Combinaciones de varias. 2007

75 Intención de tratar Objetivo:
Minimizar sesgos de selección de población. Maximizar la similitud con la práctica general. Maximiza la validez externa 2007

76 Intención de tratar Violaciones prot.: A: 10/100 10% B: 35/100 35%
Fracasos: A: 45/90 50% B: 25/75 33% Fracasos ITT: A: 55/100 55% B: 60/100 60% Randomización: A: 100 B: 100 Fin Estudio 2007

77 Intención de tratar Exclusiones aceptadas:
No adhesión a criterios de selección No exposición al tratamiento: Falta de datos post-randomización. 2007

78 Intención de tratar Cirugía vs tratamiento médico en estenosis carotidea bilateral (Sakett et al. 1985): Variable principal: TIA, AVC o muerte Pacientes seguidos evaluables: Tto. médico: 53/72 = 74% Tto. quirúrgico: 43/79 = 54% Reducción de riesgo = 27%, p=0.02 Todos pacientes randomizados: Tto. médico: 54/73 = 74% Tto. quirúrgico: 58/94 = 62% Reducción de riesgo = 16%, p=0.09 2007

79 Población por Protocolo (PP)
Subgrupo de sujetos que han cumplido más con las normas especificadas en el protocolo. Otros nombres: Adhesión al protocolo. Casos válidos. Sujetos evaluables. Muestra o población de eficacia. 2007

80 Población por Protocolo (PP)
Criterios más frecuentes: Exposición mínima. Evaluación de variable principal. Ausencia de violaciones mayores del protocolo, incluyendo los criterios de selección Las causas deben hacerse constar detalladamente y previamente al desvelamiento del ciego. 2007

81 Población por Protocolo (PP)
Maximiza la oportunidad de mostrar eficacia y refleja más fielmente el modelo científico estudiado El test de hipótesis y la estimación del efecto pueden no ser conservadoras: el sesgo puede ser grande. 2007

82 Pérdidas y Abandonos Tiempos distintos Frecuencias distintas A RND B
Evaluación 0 Evaluación final Frecuencias distintas Pérdidas y Abandonos A RND B Evaluación 0 Evaluación 1 Evaluación 2 Tiempos distintos 2007

83 Papel de poblaciones PP e ITT
La demostración de resultados superponibles entre varias subpoblaciones da consistencia y robustez al estudio. Estudios confirmatorios: Es apropiada la realización de ambas aproximaciones (ITT y PP) y la discusión de sus resultados. Estudiar la sensibilidad de cambios a distintas aproximaciones intermedias. 2007

84 Idea general El diseño del estudio debe estar pensado para ver los efectos del fármaco. Cuanto mejor se realice el estudio (pocas retiradas, pocas desviaciones del protocolo...) más diferencias entre tratamientos encontraremos. En los ensayos de superioridad se “prima” el correcto seguimiento del estudio. En los ensayos de equivalencia o no-inferioridad se “priman” las desviaciones del protocolo. 2007

85 Missing data  El método de imputación de los missing data
se debe definir en el protocolo del estudio  Métodos de imputación (algunos ejemplo frecuentes)  Métodos de derivación de valores: - Last Observation Carried Forward (LOCF) - Basal Obervation Carried Forward (BOCF)  Métodos de estimación de valores: - Media de la serie - Mediana de la serie - Tendencia lineal - Imputación mútiple 2007

86 Papel de poblaciones PP e ITT
En general: Estudios de superioridad: ITT: tiende a evitar sobrestimación de eficacia debido a la no exclusión de no respondedores. Estudios de equivalencia o no inferioridad: La aproximación de análisis de todos los pacientes randomizados no es conservadora. 2007

87 Población de Seguridad
 Definición Todos los sujetos randomizados que hayan tomado como mínimo una dosis de medicación del estudio 2007

88 2007