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RECEPTORES DE SEROTONINA DAVID E. NICHOLS AND CHARLES D. NICHOLS Melissa Brokke Adriana Cordero Karen Barquero.

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Presentación del tema: "RECEPTORES DE SEROTONINA DAVID E. NICHOLS AND CHARLES D. NICHOLS Melissa Brokke Adriana Cordero Karen Barquero."— Transcripción de la presentación:

1 RECEPTORES DE SEROTONINA DAVID E. NICHOLS AND CHARLES D. NICHOLS Melissa Brokke Adriana Cordero Karen Barquero

2 Serotonina Neurotransmisor monoamina Grupo amina básico Núcleo aromático Grupo indol Cadena alifática (2 C) 5 – Hidroxitriptamina 5-HT

3 Biosíntesis Dos pasos enzimáticos 1. Hidroxilación del aminoácido esencial triptofano (Paso limitante) 2. Descarboxilación de la cadena lateral Triptofano hidroxilasa tph1 intestino tph2 cerebro 5-hidroxitriptofano descarboxilasa

4 Serotonina: Síntesis

5 Serotonina: Degradación

6 Serotonina: Historia Molécula de señalización muy antigua Presente en eucariotas unicelulares millones de años Evolución progresiva Tipo A : Gran familia de receptores acoplados a proteínas G similares a la Rodopsina Paramecium Serotonina Receptores PlanariaDrosophila melanogaster

7 Serotonina: Descubrimiento Células enterocromafines (mucosa GI) Extracto Provoca contracción del músculo liso Sangre Provoca vasoconstricción en el proceso de coagulación Purifica y cristaliza: SER SERUM TONIN TONO VASCULAR ENTERAMINA SEROTONINA 1948 Elucida Estructura

8 Serotonina: Receptores Acoplados a proteínas G 7 Familias 14 Subtipos descritos 5-HT 1A : primer receptor caracterizado 5-HT 1 5-HT 2 5-HT 3 5-HT 4 5-HT 5 5-HT 6 5-HT 7 AAA BBB DC E F Gi/oGqCanal iónico GsGi/oGs

9 Serotonina: Receptor A partir de la estructura cristalizada de receptor β 2 - adrenérgico y agonista inverso: Orientación de las hélices Acoplado a proteína G 7 dominios transmembrana

10 Serotonina: Activación del receptor Unión del ligando Movimiento Hélices (3,5 y 6) Libera GDP Une GTP Cambio conformacional: α Disocia βγ Efectores enzimáticos GTP GDP Trímero : αβγ

11 Receptor de Serotonina: Gq 5-HT 2A 5-HT 2B 5-HT 2C IP3 DAG PKC Ca 2+

12 Receptor de Serotonina: 5-HT 2A Ubicación: Neocorteza Ganglios Basales Tálamo Interneuronas Corticales Tejido cardiovascular Médula espinal, fibras C y ganglios de la raíz dorsal

13 Receptor de Serotonina: 5-HT 2A Cerebro Modula la neurotransmisión excitatoria presináptica Se desensibiliza con corta exposición al ligando Down regulation en respuesta a agonistas y antagonistas Sitio de acción de halucinógenos (anfetaminas) Activación: Cierre canal de K+, despolarización y aumento de la frecuencia de corrientes excitatorias post-sinápticas

14 Receptor de Serotonina: 5-HT 2A Polimorfismo de un solo nucleótido en 5-HT 2A (9%) Altera la desensibilización Déficit atencional Desorden de hiperactividad

15 Receptor de Serotonina: 5-HT 2A Tejido Cardiovascular Proliferación de fibroblastos Vasoconstricción arterial Ganglio de la Raíz Dorsal Activación: Analgesia Bloqueo: Hiperalgesia

16 Receptor de Serotonina: 5-HT 2B Ubicación: Fondo del estómago Intestino Hígado Riñón Pulmón Tejido cardiovascular Cerebro Cóclea

17 Receptor de Serotonina: 5-HT 2B Viabilidad del embrión Coordina la formación de estructuras como corazón y cerebro Regula la proliferación de cardiomiocitos Al suprimirlo se genera un defecto embriogénico severo

18 Receptor de Serotonina: 5-HT 2B Cerebro Su expresión se asocia a la vulnerabilidad al abuso de drogas Cóclea Función adecuada del sistema auditivo. Se relaciona con pérdida de función auditiva en la edad avanzada Baja cantidad

19 Receptor de Serotonina: 5-HT 2B Tejido Cardiovascular Agonistas: activan la proliferación de miofibroblastos, generan enfermedad valvular cardíaca Fenfluramina: supresor del apetito Valvulopatías Antagonistas: Podrían usarse para tratar hipertrofia cardíaca

20 Receptor de Serotonina: 5-HT 2C Ubicación: Plexo Coroideo Corteza Amígdala Ganglio Basal Hipocampo Tálamo Hipotálamo Núcleo Solitario

21 Receptor de Serotonina: 5-HT 2C Plexo Coroideo Regula el intercambio iónico entre el cerebro y LCR Amígdala Agonista: Genera estados de ansiedad Antagonista selectivo: Ansiolítico Mecanismo de acción propuesto: Regula la liberación de corticotropina en respuesta al estrés

22 Receptor de Serotonina: 5-HT 2C Vía Mesolímbica Dopaminérgica Inhibe la transmisión de dopamina Es de interés para tratar el abuso de psicoestimulantes Interviene en el mecanismo de acción de ISRS

23 Receptor de Serotonina: 5-HT 2C Hipotálamo y Núcleo Solitario Regula la ingesta de comida, peso corporal y obesidad Antagonistas o agonitas inversos: Aumentan de peso Agonistas: Podrían usarse como supresores del apetito (tratar obesidad)

24 Receptor de Serotonina: Gs Receptores serotoninérgicos: 5-HT 4, 5-HT 6, 5-HT 7

25 Receptores acoplados a proteínas Gs La activación de estos receptores permite la estimulación de la Adenilato Ciclasa Conversión de ATP a AMP cíclico Fosforila la enzima proteinkinasa A (PKA). Regulan el flujo del ión calcio

26 Receptor de Serotonina: 5-HT 4 Se expresa en el SNC en: * Ganglios basales *Corteza *Hipocampo *Sustancia negra

27 Receptor de Serotonina: 5-HT 4 Tiene un papel muy importante en el SNP, especialmente en la función gastrointestinal. Expresado en células enterocromafines y en neuronas entéricas. Nervios y Músculos entéricos Estimulación facilita la liberación de ACh y la relajación del colon.

28 Receptor de Serotonina: 5-HT 4 Agonistas Tratamiento de la constipación Constipación predominante en el Síndrome del Intestino Irritable. Tegaserod (Zelnorm) fue retirado del mercado por incrementar potencialmente los eventos cardiovasculares. Antagonistas Pueden ser fármacos potenciales en el tratamiento de arritmias cardíacas.

29 Receptor de Serotonina: 5-HT 6 Mayores niveles de expresión en: *El núcleo acumbens estriado *La corteza *El bulbo olfatorio También expresión en: Hipocampo, tálamo, amígdala, cerebelo hipotálamo. La expresión es postsináptica *Procesos cognitivos mayores.

30 El bloqueo del receptor 5-HT6 aumenta la neurotransmisión colinérgica En modelos animales facilita los procesos de aprendizaje y memoria. El receptor 5-HT 6 no se expresa en neuronas colinérgicas. Receptor de Serotonina: 5-HT 6

31 Niveles de glutamato son influenciados por la actividad del receptor 5-HT 6 Antagonistas: Incrementar la liberación de glutamato en la corteza Agonistas: Atenúan la liberación de glutamato en cultivos del hipocampo. Se ha demostrado que drogas que actúan en los receptores 5-HT 6 pueden alterar los niveles de dopamina Por medios indirectos puede alterar los niveles de GABA y Norepinefrina. Un blanco atractivo para: Aumentar el potencial cognitivo Tratamiento de déficit cognitivo como: Alzheimer y Esquizofrenia.

32 Receptor de Serotonina: 5-HT 6 En modelos animales. Antagonistas del receptor bloquean los efectos de los ISSR. Agonistas pueden tener efectos similares a los antidepresivos

33 Receptor de Serotonina: 5-HT 7 Presencia de ARNm del 5-HT 7 en: *Hipotálamo *Tálamo *Hipocampo *Corteza También es expresado en vasos sanguíneos periféricos: produce relajación del músculo liso del colon humano.

34 Receptor de Serotonina: Gi

35 Receptor de Serotonina: 5-HT 1A Núcleo de Rafe, Hipotálamo y Corteza Autorreceptor Agonistas y los Agonistas Parciales: tratamiento de la ansiedad. Puede afectar la respuesta de los ISRS

36 Receptor de Serotonina: 5-HT 1B Vasos sanguíneos cerebrales Agonistas: Tratamiento de la Migraña Antagonistas: Mejora la memoria y procesos de aprendizaje Agonistas: Disminuyen el consumo de alcohol y potencian los efectos de la cocaína Se relaciona con comportamientos agresivos e impulsivos

37 Receptor de Serotonina: 5-HT 1D Ganglios Basales, Sustancia Nigra, Vasos sanguíneos cerebrales Tratamiento de la Migraña

38 Receptor de Serotonina: 5-HT 1E Corteza, Hipocampo, Amígdala Participa en procesos cognitivos y en la Memoria

39 Receptor de Serotonina: 5-HT 1F Corteza, Sustancia Nigra, Vasos sanguíneos cerebrales Tratamiento de la Migraña

40 Receptor de Serotonina: 5-HT 5 Neocorteza, Hipocampo, Cerebelo y Bulbo Olfatorio Existen dos isoformas el 5-HT 5A y el 5-HT 5B Control del Ritmo Circadiano y Humor LSD posee alta afinidad por este receptor

41 Receptor de Serotonina: 5-HT 3 Canal selectivo de iones Conduce cationes mono y divalentes La activación por serotonina permite abrir este canal de iones y rápidamente activarlo

42 Receptor de Serotonina: 5-HT 3 Se localiza en las neuronas pre y postsinápticas tanto del SNC como en el SNP. Se compone de cinco subunidades pseudosimétricas que rodean el canal central. Subunidades iguales: Homopentamérico (5-HT 3A ) Subunidades diferentes: Heteropentamérico (5-HT 3B ). Sólo el 5-HT 3A es funcional en el SNC.

43 Receptor de Serotonina: 5-HT 3 Altas expresiones en el SNC : *Núcleo espinal del nervio trigémino *Área postrema (zona gatillo de quimio-receptores) *Núcleo del tracto solitario También se encuentra en menores niveles en: Hipocampo, núcleo acumbens, putamen, núcleo caudado y amígdala.

44 Receptor de Serotonina: 5-HT 3 Se han empleado antagonistas en: Tratamiento de las nauseas y émesis Síndrome del intestino irritable. No se utilizan agonistas porque inducen nauseas y provocan ansiedad.

45 Receptor de Serotonina: 5-HT 3 Antagonistas de 5-HT3 similares a ondansetron (Zofran) Los agentes quimioterapéuticos inducen la liberación periférica de grandes cantidades de serotonina desde las células enterocromafines, las cuales estimulan receptores 5-HT 3 en las aferencias vagales del núcleo del tracto solitario y en la zona gatillo de químio-receptores.

46 Receptor de Serotonina: 5-HT 3 En el intestino receptores 5-HT 3 median la neurotransmisión rápida del sistema nervioso entérico, estimula procesos de la mucosa de las neuronas mientéricas aferentes primarias. Antagonistas del receptor 5-HT 3 son constipantes y han sido usados clínicamente en el tratamiento de la diarrea en el Sd de intestino irritable.

47 Receptor de Serotonina: 5-HT 3 Este receptor puede estar involucrado en procesos cognitivos superiores. Los antagonistas podrían ser usados en el tratamiento de la esquizofrenia y en el abuso de psicoestimulantes

48 Receptor de Serotonina: 5-HT 3 Ensayos clínicos muestran que antagonistas de receptores 5-HT 3 tienen efectos ansiolíticos en humanos. Por lo tanto podría ser utilizado en el síndrome de abstinencia producido por diazepam, alcohol, nicotina y cocaína.

49 Conclusiones Los receptores de serotonina acoplados a las proteínas G son unos de los más importantes blancos terapéuticos. Los sistemas serotoninérgicos han sido conservados a través de la evolución, porque sus funciones están relacionadas con la supervivencia de las especies, como la alimentación, reproducción y homeostasis. En el progreso de la evolución los sistemas serotoninérgicos expandieron sus funciones en la regulación de los estados de ánimo y conocimientos.

50 Conclusiones los investigadores están rápidamente desarrollando y entendiendo los mecanismos regulatorios genéticos que provocan variabilidad en la expresión y función de estos receptores. Esos tipos de estudios pueden algún día llevar al desarrollo de nuevas terapias más efectivas basadas en secuencias especificas de aminoácidos de los receptores (terapia génica)

51 Conclusiones La serotonina ha tenido gran importancia en investigaciones sobre la contracción del músculo liso. Se ha descubierto muchas funciones de la serotonina en el SNC, incluyendo memoria, conocimiento, regulación del estado de animo y su papel en desordenes psiquiátricos. Falta mucho por conocer sobre los receptores y sobre las acciones de la serotonina. En el futuro probablemente se elucidarán nuevas funciones esenciales de los sistemas particulares de señalización de este neurotransmisor.


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