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Arilesterasa. Aspectos funcionales de una enzima clave en la enfermedad cardiovascular. MERITXELL NUS, FRANCISCO J. SÁNCHEZ-MUNIZ, JOSÉ M. SÁNCHEZ-MONTERO.

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Presentación del tema: "Arilesterasa. Aspectos funcionales de una enzima clave en la enfermedad cardiovascular. MERITXELL NUS, FRANCISCO J. SÁNCHEZ-MUNIZ, JOSÉ M. SÁNCHEZ-MONTERO."— Transcripción de la presentación:

1 Arilesterasa. Aspectos funcionales de una enzima clave en la enfermedad cardiovascular. MERITXELL NUS, FRANCISCO J. SÁNCHEZ-MUNIZ, JOSÉ M. SÁNCHEZ-MONTERO

2 ATEROSCLEROSIS Es un tipo de arterioesclerosis. Proceso que produce una lesión proliferativa en las capas íntimas y media arterial tras la formación de acúmulos fibroadiposos, que invaden la luz arterial. ETIOLOGÍA: o o Goldstein y col. Teoría lipídica o o Ross Teoría del daño tisular o o 1989 hipótesis unificadora

3 Las LDL se sintetizan en el hígado y transportan 2/3 del colesterol a los tejidos periféricos. Las LDL se sintetizan en el hígado y transportan 2/3 del colesterol a los tejidos periféricos. ALTOS NIVELES DE LDL EN PLASMA CONSTITUYEN UN FACTOR IMPORTANTE DE RIESGO DE ECV ALTOS NIVELES DE LDL EN PLASMA CONSTITUYEN UN FACTOR IMPORTANTE DE RIESGO DE ECV Factores que inducen la entrada de LDL en la capa íntima: Factores que inducen la entrada de LDL en la capa íntima: Predisposición genética Predisposición genética Aumento de su concentración plasmática Aumento de su concentración plasmática Presión arterial Presión arterial El mecanismo por el cual ingresan en la pared arterial todavía no se conoce. El mecanismo por el cual ingresan en la pared arterial todavía no se conoce.

4 Mecanismo de formación del ateroma Ingreso de LDL en la capa íntima por fagocitosis receptor de LDL Modificación de LDL peroxidación LDL- ox activan genes relacionados con la inflamación (VCAM-1, ICAM-1, MCP-1) Llegada de monocitos a células endoteliales LDL-ox son reconocidas por receptores scavenger promoviendo la adhesión de monocitos y neutrófilos en la pared arterial.

5 5. 5. Formación de células espumosas estría grasa División y migración de células musculares lisas, formación de fibras de colágeno y elastina capa fibrosa LDL-ox favorecen la migración de células musculares a la íntima y el depósito de sustancias insolubles en el interior de la placa Necrosis tisular apoptosis de macrófagos, fibroblastos y células endoteliales calcificación de la placa

6 LDL Oxidación de LDL

7 HDL Y ATEROSCLEROSIS Las HDL son las lipoproteínas más pequeñas y más densas. Las HDL son las lipoproteínas más pequeñas y más densas. Se sintetizan en el hígado y en el intestino. Se sintetizan en el hígado y en el intestino. La relación entre concentración de HDL/ riesgo cardiovascular es inversamente proporcional. La relación entre concentración de HDL/ riesgo cardiovascular es inversamente proporcional.

8 Funciones HDL Más importante transporte reverso de colesterol: 1. Transferencia de colesterol libre y FL desde las células por el transportador ABCA1 a las Apo A1 2. Formación de preβ-HDL 3. LCAT esterifica el colesterol libre y se convierten en α -HDL 4. Las HDL son transportadas al hígado por dos rutas: - Directamente por unión al R scavenger SR-B1 - Los ésteres de colesterol y los FL son transferidos a las LDL y VLDL mediante la CETP 5. Las LDL y VLDL ingresan al hígado por los receptores de LDL. 6. El colesterol de las HDL será excretado en forma de ácidos biliares

9 Transporte reverso de colesterol

10 Funciones HDL Inhiben la proliferación de células endoteliales que favorecen la adhesión de monocitos y fibroblastos en la formación de la placa de ateroma.

11 Efecto antioxidante hipótesis: Capacidad de quelar metales de transición Capacidad de captar hidroperóxidos de las LDL-oxidadas y de la superficie celular Debido a enzimas: Factor activador de plaquetas acetil hidrolasa. Paraoxonasa (PON 1) Lecitín- colesterol-acil-transferasa fosfolipasa D y proteasas.

12 PON 1 Y ATEROSCLEROSIS La enzima PON 1 se localiza en una subfracción de las HDL. La enzima PON 1 se localiza en una subfracción de las HDL. Es una glicoproteína Ca 2+ dependiente de 44 kDa que presenta varias actividades: Es una glicoproteína Ca 2+ dependiente de 44 kDa que presenta varias actividades: : hidroliza compuestos organofosforados. Paraoxonasa: hidroliza compuestos organofosforados. Arilesterasa: hidroliza ésteres aromáticos. Arilesterasa: hidroliza ésteres aromáticos. Lactonasa: hidroliza lactonas aromáticas y alifáticas. Lactonasa: hidroliza lactonas aromáticas y alifáticas. Arilesterasa Paraoxonasa Lactonasa

13 seis dominios propulsores de lámina β plegada (numerados del 1 al 6), cada uno formado a su vez por cuatro láminas β (nombradas de la A a la D) dos átomos de calcio encargados de estabilizar la estructura y de la actividad catalítica tres α hélices que participan en el anclaje a las partículas HDL

14 Harel y col. Centro activo de PON 1 está formado por un Ca 2+ en la parte superior, un PO 4 3- y una pareja de histidinas unidas por enlace de hidrógeno.

15 Propiedades antiaterogénicas de PON1 Se deben a: Inhibición de la peroxidación de las LDL: a) a) Debe tener actividad peroxidasa que inhibe el inicio de la peroxidación de las LDL b) b) Debe actuar estequiométricamente como enzima suicida con lípidos oxidados unidos a las LDL-ox. A su vez, las LDL-ox inhiben la PON1 por 3 mecanismos: Por la unión de un ión Cu 2+ a la PON1 Por la unión directa de los radicales libres a la PON1 Por la unión de peróxidos asociados a las LDL-ox 2. Inhibición de la producción de las moléculas de adhesión: inhibición de la síntesis de MCP1. 3. Inhibición de la formación de células espumosas: disminución en la síntesis del receptor scavenger CD Inhibición de la biosíntesis de colesterol por los macrófagos: LPC inhibe la biosíntesis hepática del colesterol por inhibición de la formación de lanosterol 5. Activación del transporte reverso: LPC favorecería la adhesión de las HDL al transportador ABC1 facilitando el flujo de colesterol desde los macrófagos.

16 PON1 y FACTORES DE RIESGO DE LA ATEROSCLEROSIS Hipercolesterolemia familiar. Diabéticos tipo 1 y tipo 2. Cirrosis y hepatitis crónica. Hemodializados. Fumadores. Exposición a radiaciones ionizantes. Enfermedad coronaria

17 POLIMORFISMO DE LA PON1 Y RIESGO CARDIOVASCULAR El gen que codifica PON1 se localiza en el brazo largo del cromosoma 7 entre los pares de bases y Está formado por pb. Se han identificado 7 polimorfismos de este gen: En la región reguladora: Posición -909: sustitución G C No afecta la actividad arilesterasa Posición -832: sustitución A G Menor actividad arilesterasa y menor concentración de PON1 Posición -162: sustitución A G Menor actividad arilesterasa Posición -126: sustitución C G No se ha observado ningún efecto de la actividad arilesterasa Posición -108: sustitución C T Menor actividad arilesterasa

18 2. En la región codificadora: En la posición 55: sustitución de leucina (L) por metionina (M): PON1-55L: - incremento del riesgo cardiovascular. - portadores presentan mayor actividad paraoxonasa que es independiente de PON En la posición 192: sustitución de glutamina (Q) por arginina (R): PON1-192R: - Portadores presentan mayor actividad frente al paraoxón y una menor actividad frente a soman y sarin que los portadores PON1-192Q. - mayor capacidad para prevenir la oxidación de las LDL en las HDL

19 Determinación del polimorfismo PON192 de PON1:

20 Determinación del polimorfismo PON55 de PON1:

21 ESTUDIO DE LOS EFECTOS DE LOS POLIMORFISMOS PON1-L55M Y PON1-Q192R SOBRE LA ACTIVIDAD ARILESTERASA EN INDIVIDUOS CON RIESGO CARDIOVASCULAR INCREMENTADO Determinación del genotipo de 23 voluntarios con riesgo cardiovascular incrementado para los polimorfismos en estudio. Criterios que debían cumplir: hombres mayores de 45 años, mujeres postmenopáusicas, IMC mayor a 25 kg/m 2. Además debían presentar algunas de las siguientes características: fumador, hipertensión, colesterol mayor o igual a 5,69mmol/L. Por el método de Nus y col. se encontró una interacción entre ambos polimorfismos para la actividad arilesterasa.

22 Se dividió la población en 4 grupos en función del genotipo para los polimorfismos en estudio: [LL, QQ]; [LL,(QR+RR)]; [(LM+MM), QQ]; [(LM+MM), (QR+RR)] Se desecharon los grupos con genotipo [LL, QQ] y [(MM+ML), (QR+RR)] debido al bajo número de individuos que los presentaban

23 Resultados del estudio Se utilizó el método de Nus y col. para estimar la actividad arilesterasa llegando a la conclusión que los polimorfismos PON1-55L y PON1-192R están relacionados con una mayor actividad arilesterasa.

24 Luna Jaime Nicolai Ariel Guerra Rodrigo Godoy Renata


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