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Definición de Equivalencia Terapéutica y su evidencia. Tipos de estudios. Dra.Olga Delgado Hospital Universitario Son Dureta 6 Curso.

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1 Definición de Equivalencia Terapéutica y su evidencia. Tipos de estudios. Dra.Olga Delgado Hospital Universitario Son Dureta 6 Curso Evaluación y Selección de Medicamentos Sevilla, 15 Mayo 2009

2 Equivalencia Terapéutica Estudios y limitaciones Niveles de Evidencia de Equivalencia Aplicaciones

3 Equivalencia terapéutica La diferencia entre los tratamientos est á dentro de un margen preestablecido que se considera cl í nicamente irrelevante. No es Igualdad Terap é utica No es Intercambio Terap é utico No es Bioequivalencia

4 DisponibleObjetivoComparadorTipo Estudio NadaEficaciaPlacebo Superioridad Tratamiento Mejorar eficacia Control activo Superioridad Buen tratamiento Igualar eficacia y mejorar otros aspectos Tratamiento estándar Equivalencia/ No-inferioridad Por qué pasamos de la superioridad a la equivalencia terapéutica

5 Mayor seguridad Más económico Más cómodo Tratamientos alternativos o segundas líneas Éticamente no es aceptable utilizar placebo ¿Cuándo se realizan estudios de No- inferioridad?

6 Superioridad No-Inferioridad 0 0 M 2 Superioridad Experimental E-C > 0 Superioridad Control C-E > 0 Equivalencia

7 Comparación gráfica de tipos estudios - % 0% + % Tratamiento estándar superiorTratamiento alternativo superior No-Superior Equivalencia Superior Inferior No-Inferior

8 Ensayos históricos de Equivalencia Ensayos clínicosHipótesisRazónResultadosRRAConclusión INJECT Lancet 1995; 346: Reteplasa vs Estreptoquinasa en IAM Equivalencia <1,0% Mortalidad 30 días En GUSTO I >1% era importante 6010 pacientes 9,53 vs 9,02 0,51Son equivalentes COBALT N Engl J Med 1997; 337: Alteplase 2 bolus vs infusión rápida Equivalencia <0,4% mortalidad 30 días Límite inferior IC GUSTO I 7169 pacientes 7,54 vs 7,98 0,44Son diferentes GUSTO III N Engl J Med 1997;337(16): Reteplase 2 bolus vs alteplase IAM Diferencia RRR 20% Mortalidad 30 días pacientes 7,47 vs 7,24 0,23 (-0,66 a 1,10) Son similares Volume 337(16) 16 October 1997 pp Equivalence Trials [Editorials] Ware, James H.; Antman, Elliott M.

9 Confusión en la terminología JAMA, July 14, 2004 (292)No.2

10 US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration and Center for Drug Evaluation and Research. Guidance for industry: antiretroviral drugs using plasma HIV RNA measurements -- clinical considerations for accelerated and traditional approval. (accessed May 1, 2008).

11 - % 0% + % Tratamiento estándar superiorTratamiento alternativo superior Equivalencia No-Inferior ¿Para qué plantear estudios de equivalencia?

12 Objetivo Heine RJ. Exenatide versus Insulin Glargine in Patient with Suboptimally Controlled Type 2 Diabetes. Ann Intern Med 2005;143:

13 Mayor limitación de los ensayos de No-Inferioridad Ensayo que muestra superioridad lleva implícita la sensibilidad En los ensayos No Inferioridad no es así Falta de sensibilidad Ensayos No-Inferioridad 1.Elegir el control activo 2.Conocer el efecto del control activo 3.Elegir el margen de No-Inferioridad manteniendo actividad 4.No basarse en consenso, sino en datos 5.Juicio cl í nico

14 Medidas términos relativos Puede ocurrir que sean iguales... pero ¡ineficaces! Volume 124(8) August 1998 pp Homeopathic vs Conventional Treatment of Vertigo: A Randomized Double-blind Controlled Clinical Study Weiser, Michael MBChB; Strosser, Wolfgang MD, MBChB; Klein, Peter MSc Betahistina retiró FDA mercado 1968 falta eficacia Inconsistente Conocer el efecto del control y valorar datos absolutos Equivalencia o No-inferioridad No es Eficacia!

15 No se mide el efecto del control, y se asume la sensibilidad del ensayo. Se tiene que asumir según experiencias pasadas o datos históricos. Si estamos equivocados, podemos asumir que un tratamiento inefectivo funciona. Eficacia del Control activo importante respecto a placebo Haber sido estimada en ensayos previos aleatorizados Relevante en la indicación en la que se va a utilizar En qué población y estadío de la enfermedad Con qué variables y cuando se midió Elección Control Activo

16 Riesgos de asumir la eficacia histórica constacy assumption y falta de innovación Población, criterios inclusión, tratamientos previo Temple RJ. FDA Experience and Perspective on Non-Inferiority Trials. FDA Workshop on CAP. January 18, BetabloqueantesMortalidad post-IAM Nuevos tratamientos: hipolipemiantes, antiplaquetarios IECASICCUso rutinario betabloqueantes o antagonistas aldosterona TrombolíticosInfartoTiempo

17 Resultados de eficacia clara: Heparina TVP UTI Leucemia aguda, Ca testicular Betaagonistas broncoespasmo Profilaxis asma con corticoides Trombolíticos IAM Para la mayoría de los tratamientos sintomáticos, no se ha visto efecto en EECCs: AnsiedadSíntomas ICC DepresiónAngina InsomnioGERD reflujo gastroesofágico Rinitis alérgicaSíndrome intestino irritable Profilaxis asmaDolor Temple RJ. FDA Experience and Perspective on Non-Inferiority Trials. FDA Workshop on CAP. January 18, 2008.

18 Gemifloxacino: sinusitis (nov 2007) Faropenem: bronquitis

19 Clinical Infectious Diseases 2008;47:S

20 Delta, M, Margen No-inferioridad M 0 No-Inferior Juicio cl í nico Relativo efecto del control activo

21 El margen de NI tiene 3 connotaciones: 1.No puede ser mayor que el efecto del control (que debe conocerse) Cáncer: Equivalencia 20% supervivencia Control no lo había demostrado frente a no tratamiento. Temple, No puede ser mayor que la mitad de la diferencia entre el control y el placebo 3.La inferioridad debe ser clínicamente aceptable PC E PC

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23 US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration and Center for Drug Evaluation and Research. Guidance for industry: antiretroviral drugs using plasma HIV RNA measurements -- clinical considerations for accelerated and traditional approval. (accessed May 1, 2008).

24 Valores utilizados FDA 1992 Comité Asesor Cardio Renal: recomendó la mitad del efecto del tratamiento estándar como margen de no inferioridad para nuevos trombolíticos FDA Oct 2002: Guidance for Industry Antirretrovirales: 10-12% (RAR) del % pacientes con carga viral indetectable FDA: Antiinfecciosos, delta modulable según la tasa de respuesta

25 Valores delta, población y variable Clinical Infectious Diseases 2008;47:S

26 Referencia F á rmacosIndicaci ó n Margen Babinchak T. CID 2005;41(suppl 5):S TIG 50mg/12h IMI 500mg/6h Infecci ó n intraabdominal 15% CID 2005; 41: S TIG 50mg/12h VAN 1g+AZTREONAM 2g/12h PPBc 15% Arbeit. CID 2004;38: Daptomicina 4mg/Kg/d VAN,OXA;CLOX;NAFCI;FLUC LOX (+AZT;+METRO) PPBc 10% Jauregui LE. CID 2005;41: Dalbavancin vs Linezolid PPBc 12,5% Fowler. N Engl J Med 2006;355;7: Daptomicina 6mg/Kg/d Penicilina anti-Sth o VANCO Bacteriemia St.aureus Endocarditis St.aureus 20% Delta no deriva de una regla matemática, se basa en el razonamiento clínico y características estudio x

27 Ensayos de diferencias: Análisis intención tratar o según aleatorización: Las pérdidas no se deben al azar Garantizar la comparación de los grupos Dificulta las diferencias Ensayos de No-inferioridad: Análisis por protocolo o de casos válidos: Aumentan las diferencias Dificulta la conclusión de que son iguales Ambos y detectar causas de las diferencias si las hay Análisis de los resultados

28 Ensayos de diferencias: Análisis intención tratar o según aleatorización: Las pérdidas no se deben al azar Garantizar la comparación de los grupos Dificulta las diferencias Ensayos de No-inferioridad: Análisis por protocolo o de casos válidos: Aumentan las diferencias Dificulta la conclusión de que son iguales Ambos y detectar causas de las diferencias si las hay Análisis de los resultados

29 Torres A. Efficacy of Moxifloxacin in CAP. CID 2008;46(15 May):1499.

30 Calidad

31 Ensayos, objetivos, variables mixtas N Engl J Med 2006; March. Oasis 5: Fondaparinux vs Enoxaparina en Síndromes Coronarios Adudos. Variable principal eficacia: muerte, infarto miocardio, isquemia refractaria Variable principal seguridad: hemorragia mayor Objetivo: demostrar la no-inferioridad de FON al 9º día con superioridad en seguridad Margen No-inferioridad: RR

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33 - % 0% + % Tratamiento estándar superiorTratamiento alternativo superior Superior No-Inferior ¿Para qué plantear estudios de superioridad?

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35 Cornely OA. Posaconazole vs. Fluconazole or Itraconazole Prophylaxis in Patients with Neutropenia. N Engl J Med 2007;356: Objetivo secuencial: No-Inferioridad, superioridad

36 IC 95% Tamaño muestral/ Tiempo seguimiento Tamaño muestral

37 A pesar de estas limitaciones y peculiaridades… Ensayos directos de Equivalencia Ensayos directos de No-inferioridad Evidencia de Equivalencia En muchos casos la equivalencia la vamos a estimar...

38 Ensayos directos de superioridad, estadísticamente significativos, pero no importantes clínicamente Escitalopram Definir relevancia clínica IC95% por debajo de lo definido como relevante

39 Fondaparinux - Ha demostrado una eficacia superior a enoxaparina, en la variable intermedia de prevención de procesos tromboembólicos venográficos (NNT: 15). - En eventos flebográficos proximales, produce una disminución absoluta del riesgo de 1,6 % ( NNT:64). - Está por demostrar la eficacia preventiva en variables finales de relevancia clínica, como tromboembolismo clínico y mortalidad. - Equivalente terapéutico Ensayos directos de superioridad, estadísticamente significativos, pero en variables intermedias

40 Ensayos que no resultan significativos estadísticamente Conceptualmente es erróneo: Todo es diferente si hay muestra suficiente Ocurre si: muestra pequeña (poder insuficiente) diferencias menores de lo esperado dispersión datos subgrupos de pacientes La ausencia de diferencia no es evidencia de equivalencia Altman DG. BMJ 1995; 311; 485. Ensayo Cl í nico Referencia, duraci ó n Medida de resultadosTiempo de eval. ResultadosP AtosibanReferencia Moutquin 2000 (n=247)Ritodrina 18 hMujeres no parto 48h48 h84,9%86,8%Ns French/Austr 2001 (n=241)Salbutamol 48hMujeres no parto 48h48 h93,3%95,0%Ns European 2001(n=245)Terbutalina 18hMujeres no parto 48h48 h86,1%85,3%Ns p>0.05 Atosiban vs. estimulantes beta-2

41 RAR Etanercept+MTX (Weimblatl 1999)35,65 (21,60-49,70) Adalimunab+MTX (ARMADA)45,70 (31,80-59,60) Infliximab +MTX (Maini 1999)21,70(11,20-32,30) Poblaciones comparables, misma indicación Respuesta del grupo control en cada ensayo similar (IC95% superponibles) Comparación resultados (IC95% superponibles) Ensayos diferentes frente a un tercer comparador común Anti-TNF en artritis reumatoide

42 Ensayos diferentes frente a un tercer comparador común Anti-TNF en artritis reumatoide Scandinavian Journal of RheumatologyScandinavian Journal of Rheumatology 2007; 36, (6): ; 36, (6):

43 Ensayos frente a comparadores diferentes Mismo ensayo con varios grupos control Equivalencia Moxifloxacino N º /Total (%) Comparador (amox, claritro, cefuroxima) N º /Total (%) IC95% Respuesta Cl í nica 310/354 (87.6)312/376 (83.0)-0.7, 9.5 Gemifloxacino N º /Total (%) Comparador (claritromicina) N º /Total (%) IC95% Respuesta Cl í nica 183/214 (85.4)190/224 (84.6)-6.0, Resultados con sentido clínico Eficacia de cada comparador en otros estudios Solapamiento de IC95% para las mismas variables Antibióticos y exacerbaciones EPOC

44 Estudios Equivalencia Estudios No-Inferioridad Evidencia de equivalencia terapéutica

45 Estudios observacionales Estudios de superioridad sin relevancia Estudios de superioridad sin significación Distintos estudios frente al mismo comparador Distintos estudios frente a diferentes comparadores Estimación de Equivalencia Terapéutica

46 Niveles de Evidencia Evidencia 1 ECAs directos de equivalencia y de No-inferioridad Estimación 2 ECAs directos de superioridad sin relevancia clínica 3 ECAs directos de superioridad sin significación estadística 4 ECAs indirectos. Comparación indirecta frente comparador común 5 ECAs indirectos. Comparación indirecta frente comparadores diferentes Estudios observacionales Evidencia de equivalencia terapéutica

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49 Estatinas Ensayos diferentes frente a un tercer comparador común

50 Niveles de Evidencia Grados Evidencia Calidad elevada Calidad moderada Evidencia 1 Muy elevadoElevado Estimación 2 ElevadoModerado 3 Bajo 4 Muy bajo 5 Evidencia de equivalencia terapéutica

51 Med Clín (Barc) 2007;129(19):

52 Nivel de Evidencia Tenecteplase/Alteplase (infarto agudo de miocardio) Darbopoetina/Eritropoyetina (anemia por IRC) Peginterferón alfa 2a/alfa 2b (VHC g1) Azitromicina/Claritromicina (infección respiratoria) Fondaparinux/Enoxaparina (profilaxis tromboembolismo) Darbepoetina/Eritropoyetina (anemia por quimioterapia) Pegfilgrastim/Filgrastim (neutropenia) Ganciclovir/Valganciclovir (prevención inf. CMV trasplante) Adalimumab/Etanercept (artritis reumatoide adulto) Escitalopram/Citalopram (Depresión Mayor) Doxo liposomal / Doxo liposomal pegilada (cáncer de mama metastásico) Emtricitabina/Lamivudina (Infección HIV) Evidencia de equivalencia terapéutica Ejemplos

53 Grado de evidencia Tenecteplase/Alteplase (infarto agudo de miocardio) Muy elevado Darbopoetina/Eritropoyetina (anemia por IRC) Muy elevado Peginterferón alfa 2a/alfa 2b (VHC g1) Moderado Azitromicina/Claritromicina (infección respiratoria) Elevado Fondaparinux/Enoxaparina (profilaxis tromboembolismo) Elevado Darbepoetina/Eritropoyetina (anemia por quimioterapia) Moderado Pegfilgrastim/Filgrastim (neutropenia) Muy elevado Ganciclovir/Valganciclovir (prevención inf. CMV trasplante) Muy elevado Adalimumab/Etanercept (artritis reumatoide adulto) Moderado Escitalopram/Citalopram (Depresión Mayor) Muy elevado Doxo liposomal / Doxo liposomal pegilada (cáncer de mama metastásico) Bajo Emtricitabina/Lamivudina (Infección HIV) Muy elevado Ejemplos Evidencia de equivalencia terapéutica

54 Equivalentes Terapéuticos Hospital Son Dureta mayo 01 – marzo 06 Nivel de Evidencia Grado de Evidencia EvidenciaEstimación

55 Selección medicamentos Aplicaciones en la clínica Política sanitaria En gestión: medicamentos homólogos ¿Para qué sirve todo esto? Muchas gracias


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