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PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA Presenta: Dra. Mónica Vargas Salinas Profesor titular: Dr. Enrique Díaz Greene Profesor adjunto: Dr. Federico Rodríguez Weber.

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1 PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA Presenta: Dra. Mónica Vargas Salinas Profesor titular: Dr. Enrique Díaz Greene Profesor adjunto: Dr. Federico Rodríguez Weber Revisó: Dra. Micaela Martínez

2 PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA QUIMIOTERAPIA Procedimiento terapéutico farmacológico, que permite la destrucción de la masa tumoral mediante la administración de fármacos que impiden la reproducción celular, paralizando su crecimiento lesionando los ácidos nucleicos, o bien interfiriendo en funciones biológicas vitales para el crecimiento y desarrollo celular

3 P. Erlich G. Clowes Agentes alquilantes S. Farber 60s L1210 PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA H I S T O R I A

4 PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA Fase G1 Interfase o reposo Fase S Síntesis de ADN Fase G2 Fabricación de proteínas y ARN Fase M División celular CICLO CELULAR Devito Vicent. Cancer. 7th edti. USA

5 PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA MODALIDADES DE QUIMIOTERAPIA Terapia adyuvante Se administra luego de una cirugía completa Para aumentar las posibilidades de curación o prolongar sobrevida libre de enfermedad Quimioterapia neoadyuvante Se administra para reducir el tumor antes de extirparlo Devito Vicent. Cancer. 7th edti. USA

6 PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA Quimioterapia de inducción Terapia farmacológica que se administra como tratamiento primario en pacientes no candidatos a un tratamiento alternativo Quimioterapia combinada 2 o más agentes quimioterapéuticos Devito Vicent. Cancer. 7th edti. USA

7 PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA CLASIFICACION DE LOS CITOSTÁTICOS Devito Vicent. Cancer. 7th edti. USA Acción en el ciclo celular Familia Agentes ciclo celular- inespecificos Agentes ciclo celular- especificos Agentes especificos de la fase S. Agentes específicos de la fase M Agentes alquilantes Antimetabólitos Antibióticos Inhibidores mitóticos

8 PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA AGENTES ALQUILANTES Grupo de compuestos químicos que forman vínculos con los ácidos nucleícos y proteínas Se unen a nucleótidos del ADN, lo que previene la transcripción y la traducción genéticas exactas Devito Vicent. Cancer. 7th edti. USA

9 PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA AGENTES ALQUILANTES Clásicos Impiden la duplicación del ADN a través de puentes inter o intracatenarios Mostaza nitrogenada, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán, clorambucilo, busulfan y tiotepa Nitrosureas Mecanismo similar Lomustina, semustina, clorozotocina Devito Vicent. Cancer. 7th edti. USA

10 AGENTES ALQUILANTES EFECTOS TOXICOS Mielosupresión Alopecia Disfunción gonadal Mucositis Fibrosis pulmonar

11 AlquilanteEfectos tóxicos Datos importantes CiclofosfamidaMielosupresión Cistitis Req metab hepático Mesna protege daño vesical IfosfamidaMielosupresión Cistitis SNC Acidosis metabólica neuropatia Mayor actividad contra neoplasia y sarcoma testicular Usar mesna MecloretaminaM.OUso tópico en linfoma cutáneo ClorambuciloNáusea M.O Azoospermia ---- MelfalánM.O Mucositis Actividad en mieloma múltiple ProcarbazinaM.O SNC Con etanol efecto antabus CisplatinoNáusea Neuropatia Ototoxicidad nefrotoxicidad Conservar diuresis abundante

12 PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA AGENTES ALQUILANTES Ciclofosfamida Mecloretamina Clorambucilo Melfalán Carmustina Lomustina Ifosfamida Procarbazina Busulfan Carboplatino Cisplatino Oxiplatino Devito Vicent. Cancer. 7th edti. USA

13 PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA ANTIMETABOLITOS Devito Vicent. Cancer. 7th edti. USA Bloquean la síntesis de purina y pirimidina Alteran la síntesis de ADN Actúan en la Fase S Existen 4 subgrupos Antifólicos Antipurínicos Antipirimididinic os Antidenosinicos Inhiben la dihidrofolato reductasa Fase S especificos Metrotexate Inhiben la síntesis de purinas 6-mercaptopurina, 6 tioguanina y azatioprina Inhiben la timidilato sintetasa 5-fluoracilo, citarabi Inhiben la adenosin desaminasa (pentostatina) Inhiben la ADN polimeras (fludarabina

14 P RINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA EFECTOS TOXICOS Estomatitis Diarrea Mielosupresión

15 ANTIMETABOLIT O EFECTOS TOXICOS DATOS IMPORTANTES 5-FluouraciloM.O Mucositis SNC Cambios en piel Su toxicidad se agrava por leucovorin Arabinosido de CitosinaMucositis SN (dosis altas) Conjuntivitis Edema pulmonar no cardiógeno ---- MetrotexateM.O Higado/pulmones Tubulos renales Mucositis Terapia de rescate con leucovorin PemetrexedAnemia Neutropenia Trombocitopenia Suplementar con folato P. de FludarabinaM.O SNC ---

16 PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA ANTIMETABOLITOS 6-Mercaptopurina Azatioprina Hidroxiurea Metrotexate 5-fluouracilo Arabinósido de citosina Fosfatos de fludarabina Asparaginasa Pemetrexed Devito Vicent. Cancer. 7th edti. USA

17 PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA INHIBIDORES MITÓTICOS Son alcaloides que bloquean la división celular por interferir con el montaje microtubular Etopósido Tenipósido Vinblastina Vincristina Vindesina Devito Vicent. Cancer. 7th edti. USA

18 PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA ANTIBIÓTICOS ANTITUMORALES Se intercalan entre los pares de bases del ADN y alteran la función normal Antraciclinas Lesión de la membrana y se intercalan en el ADN Adriamicina, daunorrubicina, idarrubicina Otros Mitomicina C (inhibe el ADN y ARN) Actinomicina C (se intercala en el ADN) Devito Vicent. Cancer. 7th edti. USA

19 ANTIBIOTICOEFECTO TOXICODATOS IMPORTANTES BleomicinaPulmones Piel Fenómeno de Raynaud Hipersensibilidad El oxigeno intensifica sus efectos tóxicos Actinomicina DM.O Náuseas, mucositis Alopecia Mitomicina CM.O SX hemolitico-urémico Toxicidad tardía en M.O EtopósidoM.O Alopesia, hipotensión, hipersensibilidad Leucocemógeno tardío IrinotecánM.O Mucositis, náusea, alopesia leve Disminuir dosis en caso de insuficiencia renal DoxorrubicinaM.O Mucositis y alopecia Agregar heparina

20 PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA ANTIBIOTICOS ANTITUMORALES Bleomicina Actinomician Mitomicina C Etopósido Irinotecán Doxorrubicina Idarrubicina Epirrubicina Mitoxantrona Devito Vicent. Cancer. 7th edti. USA

21 Dosis: la dosis de cada medicamento depende del esquema de quimioterapia y la combinación de los mismos, se expresa en mg/m2 y depende de la superficie corporal de cada individuo PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA

22 VIAS DE ADMINISTRACION Intravenoso Vía oral Subcutánea Intramuscular Intra-arterial Intracavitaria Períodos de tiempo variables cada 7, 15, 21 o 28 días, o en pautas continuas

23 Vía de administración Fármaco usadoTratamien to Oral Intramuscular Subcutánea Intravenosa5-FUCCR Intra-arterialDoxorrubicina, mitomicina C, cisplatino Hígado Cerebral IntralesionalVinblastina, vincristina Piel IntraperitonealCisplatino, paclitaxel Carbaplatino Ovario IntratecalMetrotexateLLA TópicoFluorouraciloCa piel

24 PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA TOXICIDAD DE LA QUIMIOTERAPIA Local y dérmica Médula osea Infecciones Cardiaca Pulmonar Renal Neurológica Reproductiva Devito Vicent. Cancer. 7th edti. USA

25 PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA TOXICIDAD A LA QUIMIOTERAPIA LOCAL Y DÉRMICA Alopecia reversible fotosensibilidad (5 fluoracilo) Flebitis lesiones vesicantes por extravasación (alcaloides de vinca) Devito Vicent. Cancer. 7th edti. USA

26 PIEL Lesiones acneiformes eruptivas en cara y tronco Aparecen pocos días despues de iniciar el tx Pico en 2 a 3 semanas Telangiectasias, hiperpigmentación Infecciones bacterianas y micóticas Grado 4. Referir a Dermatologo Grado 3. Mantener Antags del EGFR, tx tópico + anhisitaminicos v.o o en crema Grado 2. Continuar o interrumpir antag EGFR. Tx tópico +antihistaminicos crema o v.o Grado 1. Continuar tx. Aceite de baño oducha. Evitar exposición solar. Uso de hemolientes PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA

27 MIELOSUPRESIÓN Acumulativos y algunas veces irreversibles Rápida: Entre el 8º y14° día Mecloretamina, ciclofosfamida, adriamicina, actinomician, citosina arabinosido, metotrexate, fluorouracilo, vinblastina y platino Leucopenia y trombocitopenia en < grado o Retardada Leucopenia y trombocitopenia Nitrosoureas, mitomicina y melfalán 2 tiempos: 1ª vez (leve intensidad) aprox., 2ª semana 2ª vez (nadir) entre la 4ay 5ª semana Drogas más mielotóxcicas : agentes alquilantes Devito Vicent. Cancer. 7th edti. USA

28 PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA INFECCIONES Relacionadas con la duración y severidad de la neutropenia y la alteración de la integridad de las barreras infecciosas Deben tratarse con antibióticos de amplio espectro hasta la recuperación de las cifras hematológicas y cese de la fiebre Devito Vicent. Cancer. 7th edti. USA

29 PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA CARDIOTOXICIDAD Drogas más cardiotoxicas: adriamicina y sus derivasdos Dosis acumulativa Insuficiencia cardiaca congestiva No existe tratamiento expecifico efectivo Devito Vicent. Cancer. 7th edti. USA

30 TOXICIDA D GRADO 1GRADO 2GRADO 3GRADO 4 IAM o CisqEstrechamiento art asintomatico Asintomatico Pbas sugieren angina estable Sintomático y pruebas compatibles con isquemia IAM Troponina I0.03-< < Disfunción VSIzq Asintomatica FEVI <60 -50% Asintomática EF <50.40% SF <24 -15% EF <40 -20% SF <15% Refractarieda d CFH o pobre control PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA

31 TOXICIDAD PULMONAR Daño debido a neumonitis crónica que conlleva a fribrosis pulmonar Bleomicina, mitomicina C y metotrexate Corticoides alivian parcialmente los síntomas Devito Vicent. Cancer. 7th edti. USA

32 PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA TOXICIDAD HEPATICA Alteraciones enzimáticas Colangitis Necrosis hepática Enfermedad veno-oclusiva hepática Metotrexate, nitrosureas y 6-mercaptopurina No existe tratamiento específico Devito Vicent. Cancer. 7th edti. USA

33 PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA TOXICIDAD GASTROINTESTINAL Estomatitis y mucositis muy dolorosa y suceptibles a sobreinfectarse Frecuentemente con el uso de antimetabolitos Se utiliza anestésicos tópicos y antifúngicos Náuseas y vómitos Cisplatino, dacarbacina, actinomicina D y procarbacina Ondasetrón, tropisetron y granisetron Devito Vicent. Cancer. 7th edti. USA

34 PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA TOXICIDAD GASTROINTESTINAL Diarrea Asociada a la combinación de 5-FU con leucovorín y ara-C en altas dosis Soporte y antidiarreicos como loperamida Estreñimiento Puede ser causado por los alcaloides de la vinca Ileo paralitico Tx: hidratacion, laxantes y enemas Devito Vicent. Cancer. 7th edti. USA

35 DIARREA Paso 3. hospitalización con liquidos parenterales o NPT + antibióticos Labs y coprológicos Sandostation mcg SC Paso 2. Derivados del opio Octeotrido Paso 1. Loperamida dosis bajas GRADOGRADO 0 GRAD O 1 GRADO 2GRADO 3GRADO 4 NO. Heces blandas/día Normal > 10 Otras características --Evacuaciones nocturnas ay/o dolor abdominal Incontiencia fecal y/o dolor abdominal severo Heces sanguinolentas y/o necesidad de soporte parenteral

36 PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA TOXICIDAD RENAL Cistitis Ifosfamida y ciclofosfamida Fijación de su metabolito acroleína sobre la mucosa vesical Prevención con hidratación, diuresis forzada Tx: hidratación y lavados de vejiga con sol salina. Cistoscopia con cauterización en algunos casos Casos resistentes: instilaciones con sulfato potásico de Al, nitrato de plata, formalina o prostaglandinas Devito Vicent. Cancer. 7th edti. USA

37 Uso de MESNA con Ifosfamida Se utiliza para disminuir la toxicidad urotelia

38 PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA TOXICIDAD REPRODUCTIVA Esterilidad masculina por lesión del epitelio germinal sobre todo en regímenes terapéutico combinados con cisplatino y alquilantes Amenorrea Puede revertir en determinadas situaciones o ser definitiva Devito Vicent. Cancer. 7th edti. USA

39 PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA TOXICIDAD NEUROLOGICA Neurotoxidad periférica Neuropatía sensitivo-motora distal taxanos y derivados de la vinca Ototoxicidad con sordera, acúfenos y vértigos cisplatino.

40 PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA Síndrome de lisis tumoral Grandes masas tumorales muy quimiosensible Cuadro tóxico-metabólico severo por la rápida destrucción del tumor Deterioro general, fiebre, hiperuricemia, oliguria y falla renal Prevención: adecuada hidratación y alcalinización, algunos casos diálisis Síndrome urémico hemolítico Por mitomicina Ictericia hemolítica, falla renal

41 PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA RESISTENCIA Adquirida o inherente a las drogas Es directamente proporcional al número total de células tumorales presentes y a la tasa de mutaciones Existen 3 tipos básicos de resistencia Devito Vicent. Cancer. 7th edti. USA

42 PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA R E S I S T E N C I A Devito Vicent. Cancer. 7th edti. USA RESISTENCI A CITOTOXICA RESISTENCI A BIOQUIMICA RESISTENCI A MULTIDROG A (PLEIOTRÓPICA )

43 PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA MDR1 (proteína de resitencia multiple a drogas) Elimina sustancias tóxicas del interior de la célula Las drogas que entran en la célula son expulsadas de esta por difusión pasiva Devito Vicent. Cancer. 7th edti. USA

44 P RINCIPIOS DE INMUNOTERAPIA INMUNOTERAPIA DEL CANCER GENERALIDADES Hace 12 años sólo existían dos anticuerpos monoclonales en el mercado mundial Ahora hay más de 19 aprobadas por la FDA 1995 FDA aprobó más de 5 anticuerpos monoclonales (trastuzumab y cetuximab) Missailidis S. The cancer clock. Anticancer therapeutics. England pp.

45 ANTICUERP O TIPOOBJETIVO APROVACIO N TIPO DE CAEFECTOS ADVS AtemtuzumabHumanizad o CD522001LLC BevacizumabHumanizad o VEFG2004Ca colorectal metastásico CetuximabQuimericoEGFR2004Ca colorectal y Ca de cabeza y cuello GentuzumabHumanizad o CD332000LMA PanitumumabHumanoEGFR2006Ca colorectal Erupción, eritema, exfoliación de la piel, prurito, piel seca, fisuras de la piel, paroniquia; diarrea; fatiga RituximabQuiméricoCD201997L. no Hodgkin fiebre, escalofríos, náuseas, cefalea, hipotensión, urticaria, angioedema, disnea, broncoespasmo, fatiga y rinitis IbritumomabMurino conjuago CD202002L. Hodgkin cel no B TositumomabMurinoCD202003L. no Hodgkin TrastuzumabHumanizad o Her2/neu1998Ca de mama Fiebre y escalofríos Missailidis S. The cancer clock. Anticancer therapeutics. England pp.

46 PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA RITUXIMAB Anticuerpo monoclonal que actúa selectivamente sobre los linfocitos B CD20 positivos, presente en el 95% de las células no-Hodgkin Primer anticuerpo monoclonal aprobado por la FDA para recaída o refractariedad al Linfoma de cels B Produce una depleción selectiva de linfocitos B CD20 a través de tres mecanismos: lisis del linfocito B mediada por complemento citotoxicidad celular inducción de apoptosis Missailidis S. The cancer clock. Anticancer therapeutics. England pp.

47 P RINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA RITUXIMAB Administrado por infusión lenta I.V Efectos secundarios: fiebre, escalofríos, náuseas, cefalea, hipotensión, urticaria, angioedema, disnea, broncoespasmo, fatiga y rinitis En tx: AR, transplante renal Missailidis S. The cancer clock. Anticancer therapeutics. England pp.


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