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1 Antineoplásicos Dr. Pablo Monge Zeledón. 2 Antineoplásicos Primera guerra mundial Iperita (gas de guerra) mostaza sulfurada Gas mostaza: Lagrimeo, náuseas,

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1 1 Antineoplásicos Dr. Pablo Monge Zeledón

2 2 Antineoplásicos Primera guerra mundial Iperita (gas de guerra) mostaza sulfurada Gas mostaza: Lagrimeo, náuseas, vómitos, alopecia y leucopenia Gilman Mostaza nitrogenada Linfoma de Hodgkin

3 3 Muerte Celular Total Principios: 1.Una sola célula maligna clonógena puede dar lugar a una progenie suficiente para matar al huésped. 2.Los inmunomecanismos tienen un papel insignificante en la terapia antineoplásica 3.La muerte celular causada por los antineoplásicos sigue una cinética de primer orden.

4 4 Ciclo Celular 1.Fase M –Los cromosomas replicados son separados y empacados en dos nuevos núcleos mediante la mitosis, en tanto que el citoplasma se divide entre las dos células hijas mediante citocinesis. Interfases: 2.G1 (brecha 1), –La célula determina su disponibilidad para la síntesis de DNA 3.Fase S (síntesis de DNA) –Se replica el material y no se permite una nueva replicación 4.G2 (brecha2) –Se evalúa la fidelidad de la replicación del DNA y se corrigen errores.

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9 Modelo de crecimiento de tipo Gompertz. 9

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11 Esquema global de evolución del cáncer 11 Puntos de control Guardián del genoma

12 Acción farmacológica en el ciclo celular. 12

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14 14 Antineoplásicos Clasificación: Clasificación: 1)Alquilantes 2)Antimetabolitos 3)Antibióticos antitumorales 4)Derivados de plantas 5)Agentes diversos

15 15 Alquilantes Introducen grupos alquilo (CH) entre cadenas de ácidos nucleicos, que establecen enlaces covalentes. Interfieren en la división celular al inhibir la replicación del DNA estableciendo sólidos puentes de unión entre ambas hebras del DNA

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18 18 1)Derivados de la mostaza nitrogenada 2)Nitrosoureas 3)Derivados del platino Alquilantes

19 19 Alquilantes Derivados de la mostaza nitrogenada Mostaza nitrogenada o HN2 –Primer citostático efectivo. Se recurrió a la química médica para alterar su estructura e intentar obtener fármacos más selectivos y menos tóxicos En 1953 la fenilalanina de la biscloroetilamina –Melfalán La preparación de alquilantes de baja reactividad que requieren para su activación el concurso del tejido tumoral dio origen a la ciclofosfamida, producida a partir de la biscloroetilamina.

20 20 Derivados de la mostaza nitrogenada N(CH 2 CH 2 CL 2 ) o 2cloroetilmetilamina Mecloretamina Melfalán Ciclofosfamida Ifosfamida Clorambucilo Tiotepa Busulfán Alquilantes

21 21 Melfalán Toxicidad de Médula (nadir tardío) Toxicidad gastrointestinal (dosis alta) La disminución de la función renal retarda la depuración Vía intravenosa - Vía oral Alquilantes

22 22 Ciclofosfamida (Endoxán ® ) Anillo cíclico policarbonado unido a la molécula de mostaza nitrogenada Estado latente (inactiva) y se hidroliza en la célula neoplásica Acroleína y cistitis hemorrágica Hidratación mas uso de Mesna ( Mercaptoetanosulfonato) La ciclofosfamida es activa en casi todas las hemopatías malignas y tumores sólidos –Por su toxicidad moderada y por lo general reversible, forma parte de numerosas pautas de quimioterapia. Alquilantes

23 23 Ifosfamida Análogo isomérico de la ciclofosfamida Es activa en –Linfomas no Hodgkin –Cáncer de pulmón –Sarcomas de partes blandas –Tumores germinales de testículo. Alquilantes

24 24 Busulfán Alquilante metasulfonado Mielosupresión profunda Alopecia Fibrosis pulmonar LMC Policitemia vera. Alquilantes

25 25 Clorambucilo Mielosupresión previsible Azoospermia Náusea Efectos secundarios pulmonares. Vía oral LLC Alquilantes

26 26 Nitrosoureas Carmustina (BCNU) Lomustina (CCNU) Somustina (metil-CCNU) ACNU Atraviesan la barrera hemato - encefálica –Liposolubilidad, falta de ionización y bajo peso molecular. Tumores y metástasis cerebrales Linfomas Cáncer de colon.

27 27 Derivados del Platino Cisplatino Nefrotoxicidad. Mantener flujo urinario alto Neuropatía sensitivo motora (Guante y calcetín) Ototoxicidad Muy activo en cáncer testicular, cabeza y cuello, pulmón y ovario. Carboplatino Oxaliplatino

28 28 Antimetabolitos Antagonistas del ácido fólico Metotrexate Fase S del ciclo LLA –Profilaxis intratecal –Mantenimiento de la remisión completa Linfoma de Burkitt Corioepitelioma Quimioterapia complementaria –Mama, osteosarcoma y de cabeza y cuello.

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30 30 Antimetabolitos Antagonistas del ácido fólico Metotrexate Acido folínico (leucovorin) Mucositis oral Nefrotoxicidad Hepatotoxicidad

31 31 Análogos de las purinas Interfieren en la formación de las bases purínicas –Adenina y guanina 6-mercaptopurina –Fase S del ciclo –Mielodepresión, hepatotoxicidad, náuseas y vómitos Azatioprina 6-tioguanina Antimetabolitos

32 32 Análogos de las pirimidinas 5-fluorouracilo (5-FU) Toxicidad tubular renal Mucositis Toxicidad medula ósea Es eficaz en el cáncer del aparato digestivo Antimetabolitos

33 33 Análogos de las pirimidinas Citarabina (Arabinósido de citosina) Su acción se ejerce en la fase S. Mucositis Toxicidad medula ósea Neurológica (dosis alta) Conjuntivitis (dosis alta) Edema pulmonar no cardiogénico Antimetabolitos

34 34 Antibióticos Antraciclínas Inhibición de la síntesis de ADN –Interacción con la topoisomerasa II Las topoisomerasas resuelven problemas topológicos relacionados con la configuración terciaria de las moléculas del DNA La separación de las dos cadenas complementarias de DNA durante el proceso de replicación, genera una serie de distorsiones que, sin la acción de estas enzimas, darían lugar a la interrupción del ciclo celular.

35 35 Antibióticos Antraciclínas Daunorubicina Leucemias agudas Adriamicina Irritante vascular, alopecia Mielodepresión Mucositis, náuseas y vómitos Miocarditis tóxica Doxorrubucina

36 36 Otros Actinomicina-D Streptomyces antibioticus Se intercala con el DNA, al que bloquea y anula para la síntesis de nuevos ácidos nucleicos También actúa sobre la topoisomerasa Fenómeno de Raynaud Náusea Mucositis Vesicante Alopecia Mitomicina-C Antibióticos

37 37 Otros Bleomicina Streptomyces verticillus Provoca roturas en la cadena simple y en la doble hélice del DNA Neumonitis aguda Efectos cutáneos Antibióticos

38 38 Derivados de plantas Derivados de la vinca Actúan en la fase M Disrupción de los microtúbulos como resultado de su unión a la tubulina La célula se detiene en metafase. Vincristina Toxicidad medular Vesicante Alopecia-náuseas-vómitos Polineuritis periférica

39 39 Derivados de plantas Derivados de la vinca Vincristina LLA Linfomas no hodgkin Enfermedad de Hodgkin Tumores sólidos infantiles Wilms Neuroblastoma Rabdomiosarcoma

40 40 Derivados de plantas Derivados de la vinca Vinblastina Enfermedad de Hodgkin Cánceres de testículo, cabeza y cuello Adenocarcinoma renal. Vindesina Cáncer de pulmón y esófago. Vinorelbina Cáncer de pulmón de célula no pequeña y en mama.

41 41 Derivados del podofilino Etopóxido Fase S y G1 (roturas del ADN) Alopecia Vómitos Estomatitis Mielodepresión Derivados de plantas

42 42 Derivados del tejo Paclitaxel Hipersensibilidad –Premedicar con esteroides,bloqueadores de H1 Toxicidad medular Alopecia Neuropatía sensorial Trastorno de la conducción cardiovascular Derivados de plantas

43 43 Derivados del tejo Taxol –Taxus brevifolia –Interfiere en el microtúbulo En sentido contrario a los derivados de la Vinca Estabiliza los microtúbulos –Cáncer de ovario, mama, mieloma, pulmón de célula no pequeña y adenocarcinoma de origen desconocido. Taxotere. –Cáncer de mama, de pulmón de célula no pequeña y sarcomas Derivados de plantas

44 44 Sustancias diversas Procarbazina Degrada ADN por autooxidación Se administra vía oral Enfermedad de Hodgkin, otros linfomas Náuseas y vómitos (Efecto disulfiram) Mielodepresión, neuropatía periférica, depresión y letargia Dacarbazina (DTIC) Forma parte de la pauta ABVD (con adriamicina, bleomicina y vinblastina) en el linfoma de Hodgkin

45 45 Mesilato de imatinib El imatinib es una sustancia de bajo peso molecular Antagonista de la proteincinasa Inhibe de manera competitiva el sitio de fijación del ATP en la Bcr-Abl, proteína de fusión (LMC) Inhibidor de la tirosincinasa del receptor al factor de crecimiento derivado de plaqueta (PDGFR) Náusea No es frecuente la mielosupresión

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47 El mesilato de imatinib –Inhibe específicamente la actividad de tirosina cinasa del oncogen bcr/abl –Bien tolerado –400 mg/día VO –Control casi universal (98%) de la fase crónica –Efectos adversos: nauseas, edema periorbital, edema, rash y mialgias. Casi siempre son modestos. –Dasatinib (o nilotinib). Tratamiento LMC

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49 Sitio de acción de fármacos locus-específicos. Lapatinib, erlotinib, gefitinib e imatinib, al actuar en el sitio de unión de ATP envían señales procedentes de las tirosincinasas receptoras vinculadas con el factor de crecimiento (receptor tyrosine kinases, RTK) como EGF-R, erbB2 o c-kit; o por cetuximab, trastuzumab o panitumomab. Las tirosincinasas (tyrosine kinases, TK) no estimuladas directamente por factores de crecimiento, como p210 bcr-abl o src pueden ser inhibidas por imatinib, dasatinib o nilotinib.

50 Sitio de acción de fármacos locus-específicos. Las señales proyectadas en etapas siguientes (inferiores) por partes de receptores de factores de crecimiento pueden ser afectadas por el inhibidor de cinasa con acción en múltiples locus como sorafenib que actúa en c-raf y al llegar al núcleo afecta la expresión génica que puede ser modificada por vorinostat, modulador transcriptivo locus-específico (actúa en la desacetilasa de histona); derivados de azacitidina (actúan en la metiltransferasa de DNA) o moduladores del receptor retinoide del ácido holo-trans retinoico (ATRA) o bexaroteno.

51 Sitio de acción de fármacos locus-específicos. Los receptores de citocina (cytokine receptors, CkR) constituyen un estímulo para la degradación de la subunidad inhibitoria del factor de transcripción NF B por parte del proteosoma. Bortezomib inhibe este proceso y puede evitar la activación de genes que dependen de NF B, entre otros efectos vinculados con el crecimiento. El sorafenib y el sunitinib, que actúan como inhibidores de los receptores VEGF pueden modular la función de vasos sanguíneos del tumor a través de su acción en células endoteliales, en tanto que el bevacizumab actúa preferentemente en los mismos procesos al combinarse con el propio factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF).

52 52 Relación del ciclo celular tumoral con la actividad de los antineoplásicos AGENTES CICLO ESPECIFICOSNO CICLO ESPECIFICOS Antimetabolitos (Metotrexate, citarabina, fluorouracilo, 6- mercaptopurina, hidroxiurea) Agentes alquilantes (busulfán, ciclofosfamida, mecloretamina, melfalán, tiotepa, clorambucilo) Antraciclinas (Doxorubicina, daunorubicina) Antibióticos (dactinomicina, mitomicina) Bleomicina Componentes de Platino (cisplatino, carboplatino) Camptotecinas (Irinotecan, topotecan) Nitrosoureas (BCNU, CCNU) Alcaloides de plantas (vincristina, vinblastina, etopóxido, taxol) Dacarbazina l-Asparaginasa

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55 55 Inmunoterapia El objetivo es estimular respuestas inmunológicas efectivas del huésped contra el tumor. Las estrategias utilizadas incluyen Anticuerpos monoclonales Citocinas Terapia celular adoptiva Vacunas tumorales.

56 56 Anticuerpos monoclonales Específicos para un antígeno particular –Expresíón única o predominante en la célula tumoral. A partir de la immunización de ratones antígenos tumorales humanos. –Producción de anticuerpos específicos –Se pueden "humanizar" y producir a gran escala. La administración de anticuerpos contra proteínas expresadas en la superficie de las células de linfomas, cáncer de mama y de colon ha resultado en respuestas clínicas antitumorales importantes

57 57 Anticuerpos contra el antígeno CD20 El antígeno CD20 –En la superficie de los linfocitos B normales –Más del 90% de linfomas no Hodgkin de células B. Se ha desarrollado un anticuerpo humanizado –Rituximab (Mabthera © ) –Se une específicamente a este antígeno –Ejerce efectos citolíticos sobre las células B que expresan CD20 Inducción de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos Citotoxicidad dependiente de complemento Inducción de apoptosis (muerte celular programada).

58 58 Anticuerpos contra el antígeno CD20 Tiene actividad antitumoral –Pacientes con linfomas no hogkinianos foliculares o de bajo grado de células B CD20-positivos que recidivan o son resistentes a la quimioterapia –48% de respuestas Incluyendo un 6% de respuestas completas Primer anticuerpo monoclonal aprobado en EE.UU. para el tratamiento de una enfermedad maligna.

59 59 Anticuerpos contra el receptor HER2 Muchas células tumorales expresan valores altos de la proteína HER2 –Receptor de factores de crecimiento codificado por el oncogén HER2. Se dispone de anticuerpos que se unen con gran afinidad al receptor HER2 –Trastuzumab (Herceptin © ) –Inhiben el crecimiento de tumores con valores altos de estos receptores. –Inhiben la función del producto de un oncogén –Estimulación de una respuesta de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos.

60 60 Anticuerpos contra el receptor HER2 En el cáncer de mama –Estos anticuerpos han conseguido importantes respuestas en pacientes con enfermedad metastásica avanzada y además potencian los efectos de la quimioterapia. Estos resultados han motivado su aprobación para el tratamiento del cáncer de mama Se han desarrollado anticuerpos humanizados contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico –Producto de otro oncogén de la misma familia que HER2 –En fase de evaluación clínica como agente antitumoral en diversos tipos de tumores.

61 61 Bevacizumab Avastin © Anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el factor de crecimiento vascular- endotelial (VEGF) Inhibe su interacción con los receptores VEGFR1 y VEGFR2 VEGF regula la proliferación vascular y la permeabilidad, y inhibe la apoptosis de nuevos vasos sanguíneos Su expresión esta aumentada e una variedad de tumores –Mama, ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas y colorectal

62 62 Citocinas Interferón Interferón alfa es activo en diversas enfermedades hematológicas –Tricoleucemia. (90% la mayoría de forma parcial) –LMC. (80%) –Linfomas no Hodgkin de bajo grado de malignidad (50%) –Algunos casos de linfomas T cutáneos. –LLC no tratada previamente –Mieloma múltiple Tiene también actividad en el cáncer renal y en el sarcoma de Kaposi, y es eficaz en el tratamiento adyuvante del melanoma de alto riesgo.

63 63 Citocinas Interleucina-2 (IL-2) Cáncer renal –5-10% de respuestas completas –10-15% de remisiones parciales Melanoma Linfomas no Hodgkin.


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