Antineoplásicos Dr. Pablo Monge Zeledón.

Presentación del tema: "Antineoplásicos Dr. Pablo Monge Zeledón."— Transcripción de la presentación:

1 Antineoplásicos Dr. Pablo Monge Zeledón

2 Antineoplásicos Primera guerra mundial
Iperita (gas de guerra) mostaza sulfurada Gas mostaza: Lagrimeo, náuseas, vómitos, alopecia y leucopenia Gilman Mostaza nitrogenada Linfoma de Hodgkin

3 “Muerte Celular Total”
Principios: Una sola célula maligna clonógena puede dar lugar a una progenie suficiente para matar al huésped. Los inmunomecanismos tienen un papel insignificante en la terapia antineoplásica La muerte celular causada por los antineoplásicos sigue una cinética de primer orden.

4 “Ciclo Celular” Fase M Interfases: G1 (brecha 1),
Los cromosomas replicados son separados y empacados en dos nuevos núcleos mediante la mitosis, en tanto que el citoplasma se divide entre las dos células hijas mediante citocinesis. Interfases: G1 (brecha 1), La célula determina su disponibilidad para la síntesis de DNA Fase S (síntesis de DNA) Se replica el material y no se permite una nueva replicación G2 (brecha2) Se evalúa la fidelidad de la replicación del DNA y se corrigen errores.

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9 Modelo de crecimiento de tipo Gompertz.

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11 Esquema global de evolución del cáncer
Guardián del genoma Puntos de control

12 Acción farmacológica en el ciclo celular.

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14 Antineoplásicos Clasificación: Alquilantes Antimetabolitos
Antibióticos antitumorales Derivados de plantas Agentes diversos

15 Alquilantes Introducen grupos alquilo (CH) entre cadenas de ácidos nucleicos, que establecen enlaces covalentes. Interfieren en la división celular al inhibir la replicación del DNA estableciendo sólidos puentes de unión entre ambas hebras del DNA

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18 Alquilantes Derivados de la mostaza nitrogenada Nitrosoureas
Derivados del platino 18

19 Alquilantes Derivados de la mostaza nitrogenada
Mostaza nitrogenada o HN2 Primer citostático efectivo. Se recurrió a la química médica para alterar su estructura e intentar obtener fármacos más selectivos y menos tóxicos En 1953 la fenilalanina de la biscloroetilamina Melfalán La preparación de alquilantes de baja reactividad que requieren para su activación el concurso del tejido tumoral dio origen a la ciclofosfamida, producida a partir de la biscloroetilamina.

20 Alquilantes Derivados de la mostaza nitrogenada
N(CH2CH2CL2) o 2cloroetilmetilamina Mecloretamina Melfalán Ciclofosfamida Ifosfamida Clorambucilo Tiotepa Busulfán 20

21 Alquilantes Melfalán Toxicidad de Médula (nadir tardío)
Toxicidad gastrointestinal (dosis alta) La disminución de la función renal retarda la depuración Vía intravenosa - Vía oral

22 Ciclofosfamida (Endoxán®)
Alquilantes Ciclofosfamida (Endoxán®) Anillo cíclico policarbonado unido a la molécula de mostaza nitrogenada Estado latente (inactiva) y se hidroliza en la célula neoplásica Acroleína y cistitis hemorrágica Hidratación mas uso de Mesna (Mercaptoetanosulfonato) La ciclofosfamida es activa en casi todas las hemopatías malignas y tumores sólidos Por su toxicidad moderada y por lo general reversible, forma parte de numerosas pautas de quimioterapia.

23 Alquilantes Ifosfamida Análogo isomérico de la ciclofosfamida
Es activa en Linfomas no Hodgkin Cáncer de pulmón Sarcomas de partes blandas Tumores germinales de testículo. 23

24 Alquilantes Busulfán Alquilante metasulfonado Mielosupresión profunda
Alopecia Fibrosis pulmonar LMC Policitemia vera.

25 Alquilantes Clorambucilo Mielosupresión previsible Azoospermia Náusea
Efectos secundarios pulmonares. Vía oral LLC 25

26 Nitrosoureas Tumores y metástasis cerebrales Linfomas Cáncer de colon.
Carmustina (BCNU) Lomustina (CCNU) Somustina (metil-CCNU) ACNU Atraviesan la barrera hemato - encefálica Liposolubilidad, falta de ionización y bajo peso molecular. Tumores y metástasis cerebrales Linfomas Cáncer de colon.

27 Derivados del Platino Cisplatino
Nefrotoxicidad. Mantener flujo urinario alto Neuropatía sensitivo motora (Guante y calcetín) Ototoxicidad Muy activo en cáncer testicular, cabeza y cuello, pulmón y ovario. Carboplatino Oxaliplatino

28 Antagonistas del ácido fólico
Antimetabolitos Antagonistas del ácido fólico Metotrexate Fase S del ciclo LLA Profilaxis intratecal Mantenimiento de la remisión completa Linfoma de Burkitt Corioepitelioma Quimioterapia complementaria Mama, osteosarcoma y de cabeza y cuello.

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30 Antagonistas del ácido fólico
Antimetabolitos Antagonistas del ácido fólico Metotrexate Acido folínico (leucovorin) Mucositis oral Nefrotoxicidad Hepatotoxicidad 30

31 Análogos de las purinas
Antimetabolitos Análogos de las purinas Interfieren en la formación de las bases purínicas Adenina y guanina 6-mercaptopurina Fase S del ciclo Mielodepresión, hepatotoxicidad, náuseas y vómitos Azatioprina 6-tioguanina

32 Análogos de las pirimidinas
Antimetabolitos Análogos de las pirimidinas 5-fluorouracilo (5-FU) Toxicidad tubular renal Mucositis Toxicidad medula ósea Es eficaz en el cáncer del aparato digestivo

33 Análogos de las pirimidinas
Antimetabolitos Análogos de las pirimidinas Citarabina (Arabinósido de citosina) Su acción se ejerce en la fase S. Mucositis Toxicidad medula ósea Neurológica (dosis alta) Conjuntivitis (dosis alta) Edema pulmonar no cardiogénico 33

34 Antibióticos Antraciclínas Inhibición de la síntesis de ADN
Interacción con la topoisomerasa II Las topoisomerasas resuelven problemas topológicos relacionados con la configuración terciaria de las moléculas del DNA La separación de las dos cadenas complementarias de DNA durante el proceso de replicación, genera una serie de distorsiones que, sin la acción de estas enzimas, darían lugar a la interrupción del ciclo celular.

35 Antibióticos Antraciclínas Daunorubicina Adriamicina Doxorrubucina
Leucemias agudas Adriamicina Irritante vascular, alopecia Mielodepresión Mucositis, náuseas y vómitos Miocarditis tóxica Doxorrubucina 35

36 Antibióticos Otros Actinomicina-D Mitomicina-C
Streptomyces antibioticus Se intercala con el DNA, al que bloquea y anula para la síntesis de nuevos ácidos nucleicos También actúa sobre la topoisomerasa Fenómeno de Raynaud Náusea Mucositis Vesicante Alopecia Mitomicina-C

37 Antibióticos Bleomicina Otros Streptomyces verticillus
Provoca roturas en la cadena simple y en la doble hélice del DNA Neumonitis aguda Efectos cutáneos 37

38 Derivados de plantas Derivados de la vinca Actúan en la fase M
Disrupción de los microtúbulos como resultado de su unión a la tubulina La célula se detiene en metafase. Vincristina Toxicidad medular Vesicante Alopecia-náuseas-vómitos Polineuritis periférica

39 Derivados de plantas Derivados de la vinca Vincristina LLA
Linfomas no hodgkin Enfermedad de Hodgkin Tumores sólidos infantiles Wilms Neuroblastoma Rabdomiosarcoma 39

40 Derivados de plantas Derivados de la vinca Vinblastina Vindesina
Enfermedad de Hodgkin Cánceres de testículo, cabeza y cuello Adenocarcinoma renal. Vindesina Cáncer de pulmón y esófago. Vinorelbina Cáncer de pulmón de célula no pequeña y en mama. 40

41 Derivados del podofilino
Derivados de plantas Derivados del podofilino Etopóxido Fase S y G1 (roturas del ADN) Alopecia Vómitos Estomatitis Mielodepresión

42 Derivados de plantas Derivados del tejo Paclitaxel Hipersensibilidad
Premedicar con esteroides,bloqueadores de H1 Toxicidad medular Alopecia Neuropatía sensorial Trastorno de la conducción cardiovascular 42

43 Derivados de plantas Derivados del tejo Taxol Taxotere.
Taxus brevifolia Interfiere en el microtúbulo En sentido contrario a los derivados de la Vinca Estabiliza los microtúbulos Cáncer de ovario, mama, mieloma, pulmón de célula no pequeña y adenocarcinoma de origen desconocido. Taxotere. Cáncer de mama, de pulmón de célula no pequeña y sarcomas 43

44 Sustancias diversas Procarbazina Dacarbazina (DTIC)
Degrada ADN por autooxidación Se administra vía oral Enfermedad de Hodgkin, otros linfomas Náuseas y vómitos (Efecto disulfiram) Mielodepresión, neuropatía periférica, depresión y letargia Dacarbazina (DTIC) Forma parte de la pauta ABVD (con adriamicina, bleomicina y vinblastina) en el linfoma de Hodgkin

45 Mesilato de imatinib El imatinib es una sustancia de bajo peso molecular Antagonista de la proteincinasa Inhibe de manera competitiva el sitio de fijación del ATP en la Bcr-Abl, proteína de fusión (LMC) Inhibidor de la tirosincinasa del receptor al factor de crecimiento derivado de plaqueta (PDGFR) Náusea No es frecuente la mielosupresión

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47 Tratamiento LMC El mesilato de imatinib
Inhibe específicamente la actividad de tirosina cinasa del oncogen bcr/abl Bien tolerado 400 mg/día VO Control casi universal (98%) de la fase crónica Efectos adversos: nauseas, edema periorbital, edema, rash y mialgias. Casi siempre son modestos. Dasatinib (o nilotinib).

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49 Sitio de acción de fármacos locus-específicos.
Lapatinib, erlotinib, gefitinib e imatinib, al actuar en el sitio de unión de ATP envían señales procedentes de las tirosincinasas receptoras vinculadas con el factor de crecimiento (receptor tyrosine kinases, RTK) como EGF-R, erbB2 o c-kit; o por cetuximab, trastuzumab o panitumomab. Las tirosincinasas (tyrosine kinases, TK) no estimuladas directamente por factores de crecimiento, como p210bcr-abl o src pueden ser inhibidas por imatinib, dasatinib o nilotinib.

50 Sitio de acción de fármacos locus-específicos.
Las señales proyectadas en etapas siguientes (inferiores) por partes de receptores de factores de crecimiento pueden ser afectadas por el inhibidor de cinasa con acción en múltiples locus como sorafenib que actúa en c-raf y al llegar al núcleo afecta la expresión génica que puede ser modificada por vorinostat, modulador transcriptivo locus-específico (actúa en la desacetilasa de histona); derivados de azacitidina (actúan en la metiltransferasa de DNA) o moduladores del receptor retinoide del ácido holo-trans retinoico (ATRA) o bexaroteno.

51 Sitio de acción de fármacos locus-específicos.
Los receptores de citocina (cytokine receptors, CkR) constituyen un estímulo para la degradación de la subunidad inhibitoria del factor de transcripción NF  B por parte del proteosoma. Bortezomib inhibe este proceso y puede evitar la activación de genes que dependen de NF  B, entre otros efectos vinculados con el crecimiento. El sorafenib y el sunitinib, que actúan como inhibidores de los receptores VEGF pueden modular la función de vasos sanguíneos del tumor a través de su acción en células endoteliales, en tanto que el bevacizumab actúa preferentemente en los mismos procesos al combinarse con el propio factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF).

52 AGENTES CICLO ESPECIFICOS
Relación del ciclo celular tumoral con la actividad de los antineoplásicos AGENTES CICLO ESPECIFICOS NO CICLO ESPECIFICOS Antimetabolitos (Metotrexate, citarabina, fluorouracilo, 6-mercaptopurina, hidroxiurea) Agentes alquilantes (busulfán, ciclofosfamida, mecloretamina, melfalán, tiotepa, clorambucilo) Antraciclinas (Doxorubicina, daunorubicina) Antibióticos (dactinomicina, mitomicina) Bleomicina  Componentes de Platino (cisplatino, carboplatino) Camptotecinas (Irinotecan, topotecan) Nitrosoureas (BCNU, CCNU) Alcaloides de plantas (vincristina, vinblastina, etopóxido, taxol) Dacarbazina l-Asparaginasa

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55 Inmunoterapia El objetivo es estimular respuestas inmunológicas efectivas del huésped contra el tumor. Las estrategias utilizadas incluyen Anticuerpos monoclonales Citocinas Terapia celular adoptiva Vacunas tumorales. 55

56 Anticuerpos monoclonales
Específicos para un antígeno particular Expresíón única o predominante en la célula tumoral. A partir de la immunización de ratones antígenos tumorales humanos. Producción de anticuerpos específicos Se pueden "humanizar" y producir a gran escala. La administración de anticuerpos contra proteínas expresadas en la superficie de las células de linfomas, cáncer de mama y de colon ha resultado en respuestas clínicas antitumorales importantes 56

57 Anticuerpos contra el antígeno CD20
En la superficie de los linfocitos B normales Más del 90% de linfomas no Hodgkin de células B. Se ha desarrollado un anticuerpo humanizado Rituximab (Mabthera© ) Se une específicamente a este antígeno Ejerce efectos citolíticos sobre las células B que expresan CD20 Inducción de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos Citotoxicidad dependiente de complemento Inducción de apoptosis (muerte celular programada). 57

58 Anticuerpos contra el antígeno CD20
Tiene actividad antitumoral Pacientes con linfomas no hogkinianos foliculares o de bajo grado de células B CD20-positivos que recidivan o son resistentes a la quimioterapia 48% de respuestas Incluyendo un 6% de respuestas completas Primer anticuerpo monoclonal aprobado en EE.UU. para el tratamiento de una enfermedad maligna. 58

59 Anticuerpos contra el receptor HER2
Muchas células tumorales expresan valores altos de la proteína HER2 Receptor de factores de crecimiento codificado por el oncogén HER2. Se dispone de anticuerpos que se unen con gran afinidad al receptor HER2 Trastuzumab (Herceptin©) Inhiben el crecimiento de tumores con valores altos de estos receptores. Inhiben la función del producto de un oncogén Estimulación de una respuesta de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. 59

60 Anticuerpos contra el receptor HER2
En el cáncer de mama Estos anticuerpos han conseguido importantes respuestas en pacientes con enfermedad metastásica avanzada y además potencian los efectos de la quimioterapia. Estos resultados han motivado su aprobación para el tratamiento del cáncer de mama Se han desarrollado anticuerpos humanizados contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico Producto de otro oncogén de la misma familia que HER2 En fase de evaluación clínica como agente antitumoral en diversos tipos de tumores. 60

61 Bevacizumab Avastin© Anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el factor de crecimiento vascular-endotelial (VEGF) Inhibe su interacción con los receptores VEGFR1 y VEGFR2 VEGF regula la proliferación vascular y la permeabilidad, y inhibe la apoptosis de nuevos vasos sanguíneos Su expresión esta aumentada e una variedad de tumores Mama, ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas y colorectal 61

62 Citocinas Interferón Interferón alfa es activo en diversas enfermedades hematológicas Tricoleucemia. (90% la mayoría de forma parcial) LMC. (80%) Linfomas no Hodgkin de bajo grado de malignidad (50%) Algunos casos de linfomas T cutáneos. LLC no tratada previamente Mieloma múltiple Tiene también actividad en el cáncer renal y en el sarcoma de Kaposi, y es eficaz en el tratamiento adyuvante del melanoma de alto riesgo. 62

63 Citocinas Interleucina-2 (IL-2) Cáncer renal
5-10% de respuestas completas 10-15% de remisiones parciales Melanoma Linfomas no Hodgkin. 63