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Aspergilosis & Cigomicosis Elizabeth Rodríguez Serrato Fabián Gustavo Sánchez Ancona David Sánchez García.

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1 Aspergilosis & Cigomicosis Elizabeth Rodríguez Serrato Fabián Gustavo Sánchez Ancona David Sánchez García

2 Introducción Los hongos pertenecientes a la clase de Zygomycetes (Rhizopus, Mucor, Absidia) y las especies de Aspergillius son hongos oportunistas. Los hongos pertenecientes a la clase de Zygomycetes (Rhizopus, Mucor, Absidia) y las especies de Aspergillius son hongos oportunistas.

3 Aspergilosis La aspergilosis engloba muchas enfermedades causadas por especies pertenecientes al género Aspergillus. La aspergilosis engloba muchas enfermedades causadas por especies pertenecientes al género Aspergillus. La exposición a Aspergillus en el medio ambiente puede provocar reacciones alérgicas en sujetos hipersensibilizados o una destructiva enfermedad pulmonar invasiva o diseminada en personas muy inmunodeprimidas. La exposición a Aspergillus en el medio ambiente puede provocar reacciones alérgicas en sujetos hipersensibilizados o una destructiva enfermedad pulmonar invasiva o diseminada en personas muy inmunodeprimidas.

4 Aspergilosis Se han descrito alrededor de 19 especies de Aspergillus capaces de producir infección en el ser humano, pero la mayor parte de las infecciones se debe a: Se han descrito alrededor de 19 especies de Aspergillus capaces de producir infección en el ser humano, pero la mayor parte de las infecciones se debe a: Aspergillus fumigatus Aspergillus fumigatus Aspergillus flavus Aspergillus flavus Aspergillus niger Aspergillus niger Aspergillus terrus Aspergillus terrus

5 Morfología Las especies del genero Aspergillus se desarrollan con formas miceliales hialinas en cultivo. Las especies del genero Aspergillus se desarrollan con formas miceliales hialinas en cultivo. En el examen macroscópico las colonias pueden ser negras, verdes, amarillas, blancas o de otro color en función de la especie y condiciones de crecimiento. En el examen macroscópico las colonias pueden ser negras, verdes, amarillas, blancas o de otro color en función de la especie y condiciones de crecimiento. Esto puede orientar a la identificación inicial, pero la definitiva es con el estudio microbiológico de las hifas y cabeza conidial. Esto puede orientar a la identificación inicial, pero la definitiva es con el estudio microbiológico de las hifas y cabeza conidial.

6 Morfología Los aspergilios forman hifas tabicadas ramificadas que producen cabezas conidiales cuando se exponen al aire. Los aspergilios forman hifas tabicadas ramificadas que producen cabezas conidiales cuando se exponen al aire. Cada cabeza conidial se compone de un conidioforo con una vesícula terminal la cual porta capas de fiálides o esterigmas. Cada cabeza conidial se compone de un conidioforo con una vesícula terminal la cual porta capas de fiálides o esterigmas. Las fiálides alargadas generan columnas de conidias esféricas que constituyen los propagulos infecciosos a partir de la cual se desarrolla la fase micelial del hongo. Las fiálides alargadas generan columnas de conidias esféricas que constituyen los propagulos infecciosos a partir de la cual se desarrolla la fase micelial del hongo. En parte la identificación de especies depende de las diferencias en sus cabezas conidiales así como la morfología y disposición de las conidias. En parte la identificación de especies depende de las diferencias en sus cabezas conidiales así como la morfología y disposición de las conidias.

7 Morfología En tejido, las hifas se tiñen débilmente con tinción de H-E, pero se visualizan bien con tinciones micóticas de PAS, GMS y Gridley. En tejido, las hifas se tiñen débilmente con tinción de H-E, pero se visualizan bien con tinciones micóticas de PAS, GMS y Gridley. Las hifas son uniformes y muestran: Las hifas son uniformes y muestran: Una anchura uniforme de 3 a 6 ųm Una anchura uniforme de 3 a 6 ųm Contornos paralelos Contornos paralelos Tabiques regulares Tabiques regulares Y un patrón progresivo de ramificación arboriforme. Las ramas son dicotomicas y suelen surgir a ángulos agudos (~45º). Y un patrón progresivo de ramificación arboriforme. Las ramas son dicotomicas y suelen surgir a ángulos agudos (~45º).

8 Morfología Se puede observar la presencia de hifas dentro de los vasos sanguíneos (angioinvasión) lo que provoca trombosis. Se puede observar la presencia de hifas dentro de los vasos sanguíneos (angioinvasión) lo que provoca trombosis. Las cabezas rara vez se encuentran en tejidos pero pueden desarrollarse en el interior de cavidades. Las cabezas rara vez se encuentran en tejidos pero pueden desarrollarse en el interior de cavidades. La especie Aspergillus terrus se identifica en los tejidos por la presencia de aleurconidias esféricas u ovaladas que se forman a partir de las paredes laterales del micelio. La especie Aspergillus terrus se identifica en los tejidos por la presencia de aleurconidias esféricas u ovaladas que se forman a partir de las paredes laterales del micelio. Las hifas de las demás especies patógenas de Aspergillus no se diferencian a nivel morfológico. Las hifas de las demás especies patógenas de Aspergillus no se diferencian a nivel morfológico.

9 Epidemiología Las especies del genero Aspergillus son frecuentes en todo el mundo. Las especies del genero Aspergillus son frecuentes en todo el mundo. Sus conidias son ubicuas en el aire suelo y materia orgánica en descomposición. Sus conidias son ubicuas en el aire suelo y materia orgánica en descomposición. En el ambiente hospitalario, se encuentra en el aire, rociadores de ducha, depósitos de agua y plantas en maceta. Teniendo como consecuencia la constante inhalación de conidias. En el ambiente hospitalario, se encuentra en el aire, rociadores de ducha, depósitos de agua y plantas en maceta. Teniendo como consecuencia la constante inhalación de conidias.

10 Epidemiología El tubo digestivo constituye la vía de entrada más frecuente y relevante. El tubo digestivo constituye la vía de entrada más frecuente y relevante.

11 Enfermedades Clínicas Las manifestaciones alérgicas de la aspergilosis estan basados en el grado de hipersensibilidad a los antígenos de Aspergillus. Las manifestaciones alérgicas de la aspergilosis estan basados en el grado de hipersensibilidad a los antígenos de Aspergillus. En la forma broncopulmonar puede aparecer: En la forma broncopulmonar puede aparecer: Asma Asma Infiltrados pulmonares Infiltrados pulmonares Eosinofilia periférica Eosinofilia periférica Elevación de los concentrados séricos de IgE Elevación de los concentrados séricos de IgE Indicios de hipersensibiidad a los antígenos Indicios de hipersensibiidad a los antígenos de Aspergillus (prueba cutánea)

12 Enfermedades Clínicas En la sinusitis alérgica, los indicios analíticos de hipersensibilidad se acompañan de síntomas de vías respiratorias superiores de obstrucción nasal, rinorrea, cefaleas, y dolor facial. En la sinusitis alérgica, los indicios analíticos de hipersensibilidad se acompañan de síntomas de vías respiratorias superiores de obstrucción nasal, rinorrea, cefaleas, y dolor facial. Las especies de Aspergillus son capaces de colonizar tanto senos paranasales como vías respiratorias inferiores, provocando aspergilosis bronquial obstructiva y aspergiloma verdadero (fungal ball). Las especies de Aspergillus son capaces de colonizar tanto senos paranasales como vías respiratorias inferiores, provocando aspergilosis bronquial obstructiva y aspergiloma verdadero (fungal ball).

13 Enfermedades Clínicas La aspergilosis bronquial obstructiva se da en pacientes con enfermedad pulmonar subyacente, como fibrosis quística, bronquitis crónica, o bonquiectasia. La aspergilosis bronquial obstructiva se da en pacientes con enfermedad pulmonar subyacente, como fibrosis quística, bronquitis crónica, o bonquiectasia. Se caracteriza por la formación de moldes o tapones bronquiales integrados por hifas y material mucinoso. Se caracteriza por la formación de moldes o tapones bronquiales integrados por hifas y material mucinoso. Los síntomas son los de la enfermedad de base, no se produce daño tisular y no es necesario instaurar tratamiento alguno. Los síntomas son los de la enfermedad de base, no se produce daño tisular y no es necesario instaurar tratamiento alguno.

14 Enfermedades Clínicas Los aspergilomas se observan en el examen radiológico y suelen ser asintomático. Los aspergilomas se observan en el examen radiológico y suelen ser asintomático. El tratamiento no es necesario excepto en pacientes con hemorragia pulmonar. El tratamiento no es necesario excepto en pacientes con hemorragia pulmonar. La incisión quirúrgica de la cavidad y el aspergiloma esta indicado en caso de una hemorragia pulmonar. La incisión quirúrgica de la cavidad y el aspergiloma esta indicado en caso de una hemorragia pulmonar. El deshibridamiento radical de los senos paranasales puede ser necesario para aliviar la sintomatología o una hemorragia debida a la presencia de los mismos aspergilomas. El deshibridamiento radical de los senos paranasales puede ser necesario para aliviar la sintomatología o una hemorragia debida a la presencia de los mismos aspergilomas.

15 Enfermedades Clínicas Las formas invasivas de aspergilosis comprende desde una enfermedad invasiva superficial en pacientes con inmunocompromiso leve (Tx con esteroides a dosis bajas, enfermedad vascular del colágeno o diabetes) a una forma destructiva de aspergilosis pulmonar con invasión local. Las formas invasivas de aspergilosis comprende desde una enfermedad invasiva superficial en pacientes con inmunocompromiso leve (Tx con esteroides a dosis bajas, enfermedad vascular del colágeno o diabetes) a una forma destructiva de aspergilosis pulmonar con invasión local. Las formas de invasión limitada engloban la aspergilosis pulmonar necrosante y aspergilosis bronquial seudomembranosa. Las formas de invasión limitada engloban la aspergilosis pulmonar necrosante y aspergilosis bronquial seudomembranosa.

16 Enfermedades Clínicas La aspergilosis bronquial puede originar estertores, disnea, y hemoptisis. La aspergilosis bronquial puede originar estertores, disnea, y hemoptisis. La mayoría de los sujetos aquejados con aspergilosis pulmonar necrosante crónica padece un trastorno pulmonar estructural subyacente susceptible de tratamiento con corticoesteroides a dosis bajas. La mayoría de los sujetos aquejados con aspergilosis pulmonar necrosante crónica padece un trastorno pulmonar estructural subyacente susceptible de tratamiento con corticoesteroides a dosis bajas. Es una infección crónica que puede causar daños a nivel local con desarrollo de infiltrados y masas fúngicas visibles en el estudio radiológico. Es una infección crónica que puede causar daños a nivel local con desarrollo de infiltrados y masas fúngicas visibles en el estudio radiológico.

17 Enfermedades Clínicas No provoca invasión ni diseminación vasculares. No provoca invasión ni diseminación vasculares. La resección quirúrgica de las áreas afectadas y la administración de fármacos antifúngicos son medidas eficaces en el tratamiento de esta entidad. La resección quirúrgica de las áreas afectadas y la administración de fármacos antifúngicos son medidas eficaces en el tratamiento de esta entidad.

18 Enfermedades Clínicas La aspergilosis pulmonar invasiva y la aspergilosis diseminada son infecciones devastadoras que afectan pacientes neutropenicos e inmunodeprimidos. La aspergilosis pulmonar invasiva y la aspergilosis diseminada son infecciones devastadoras que afectan pacientes neutropenicos e inmunodeprimidos. Los factores predisponentes a esta infección son: Los factores predisponentes a esta infección son: Neutropenia Neutropenia Quimioterapia citotóxica Quimioterapia citotóxica Y tratamiento con corticoesterides Y tratamiento con corticoesterides

19 Enfermedades Clínicas Los pacientes presentan fiebre e infiltrados pulmonares que frecuentemente se acompañan de dolor torácico pleurítico y hemoptisis. Los pacientes presentan fiebre e infiltrados pulmonares que frecuentemente se acompañan de dolor torácico pleurítico y hemoptisis. El diagnostico definitivo se retrasa a la frecuencia de atención de resultados negativos en cultivos de esputo y hemocultivos. El diagnostico definitivo se retrasa a la frecuencia de atención de resultados negativos en cultivos de esputo y hemocultivos. A pesar de tratamiento la mortalidad de la infección es alta y supera el 70% de los casos. A pesar de tratamiento la mortalidad de la infección es alta y supera el 70% de los casos.

20 Enfermedades Clínicas La diseminación hematógena de infecciones extrapulmonares es frecuente por la naturaleza angioinvasiva del hongo La diseminación hematógena de infecciones extrapulmonares es frecuente por la naturaleza angioinvasiva del hongo Los lugares afectados con una frecuencia mayor son: Los lugares afectados con una frecuencia mayor son: Cerebro Cerebro Corazón Corazón Riñones Riñones Tubo digestivo Tubo digestivo Y bazo. Y bazo.

21 Diagnóstico De Laboratorio La recuperación de una cepa a partir de tejido extirpado por vía quirúrgica o de localizaciones estériles junto con la obtención de resultados anatomopatológicos positivos (hifas moiliaceas tabicadas de ramificación dicotómica) se deben señalar como significativos en todos los casos; se debe analizar detalladamente cualquier aislamiento de una localización de contaminación frecuente. La recuperación de una cepa a partir de tejido extirpado por vía quirúrgica o de localizaciones estériles junto con la obtención de resultados anatomopatológicos positivos (hifas moiliaceas tabicadas de ramificación dicotómica) se deben señalar como significativos en todos los casos; se debe analizar detalladamente cualquier aislamiento de una localización de contaminación frecuente.

22 Diagnóstico De Laboratorio Las especies causantes de aspergilosis crecen con facilidad en medios micológicos convencionales que carecen de ciclohexamida. Las especies causantes de aspergilosis crecen con facilidad en medios micológicos convencionales que carecen de ciclohexamida. La identificación a nivel de especie se basa en las características microscópicas y de cultivo en agar plata dextrosa (PDA). La identificación a nivel de especie se basa en las características microscópicas y de cultivo en agar plata dextrosa (PDA). La morfología microscópica (conidioforos, vesículas, métulas, fiálides, conidias) se observa mejor en un cultivo de un extendido y es necesario para la identificación de la especie. La morfología microscópica (conidioforos, vesículas, métulas, fiálides, conidias) se observa mejor en un cultivo de un extendido y es necesario para la identificación de la especie.

23 Diagnóstico De Laboratorio La aspergilosis invasiva debida a Aspergillus fumigatus y de especies restantes rara ves se demuestra por la obtención de resultados positivos en los hemocultivos. La aspergilosis invasiva debida a Aspergillus fumigatus y de especies restantes rara ves se demuestra por la obtención de resultados positivos en los hemocultivos. Se ha comprobado que las cepas que invaden el torrente sanguíneo de este genero representan un a seudofungemia o bien sucesos terminales en autopsia. Se ha comprobado que las cepas que invaden el torrente sanguíneo de este genero representan un a seudofungemia o bien sucesos terminales en autopsia.

24 Diagnóstico De Laboratorio Aspergillus terrus es capas de llevar a cabo esporulación en la adventicia a través de la cual genera aleuriconidias en tejido y sangre cuya detección es probable en la sangre obtenida para los hemocultivos. Aspergillus terrus es capas de llevar a cabo esporulación en la adventicia a través de la cual genera aleuriconidias en tejido y sangre cuya detección es probable en la sangre obtenida para los hemocultivos. El reconocimiento de aleuriconidias en el examen microscópico de muestras de tejido, aspiración con aguja fina, broncoscospia hace una rápida identificación de sospecha de Aspergillus terrus. El reconocimiento de aleuriconidias en el examen microscópico de muestras de tejido, aspiración con aguja fina, broncoscospia hace una rápida identificación de sospecha de Aspergillus terrus.

25 Diagnóstico De Laboratorio El diagnostico rápido de aspergilosis invasiva se basa en el inmunoanálisis de detección sérica del antigeno galactomanano de Aspergillus. El diagnostico rápido de aspergilosis invasiva se basa en el inmunoanálisis de detección sérica del antigeno galactomanano de Aspergillus. Esta prueba es un enzimoanálisis que se realiza por medio de equipos comerciales de reactivos o en laboratorios de referencia. Esta prueba es un enzimoanálisis que se realiza por medio de equipos comerciales de reactivos o en laboratorios de referencia. Presenta un razonable especificidad, pero presenta niveles de sensibilidad variable. Presenta un razonable especificidad, pero presenta niveles de sensibilidad variable.

26 Diagnóstico De Laboratorio Se aplica a muestras seriadas de pacientes de alto riesgo (neutropericos y transplantados de medula ósea) Se aplica a muestras seriadas de pacientes de alto riesgo (neutropericos y transplantados de medula ósea) Como indicador precoz de terapia antifúngica y con un fin mas ambicioso como el diagnostico definitivo. Como indicador precoz de terapia antifúngica y con un fin mas ambicioso como el diagnostico definitivo.

27 Tratamiento y Prevención Los paciente neutopénicos y sujetos de alto riesgo se alojan en instalaciones dotadas de un sistema de filtrado de aire con el fin de minimizar la exposición a las conidias de Aspergillus. Los paciente neutopénicos y sujetos de alto riesgo se alojan en instalaciones dotadas de un sistema de filtrado de aire con el fin de minimizar la exposición a las conidias de Aspergillus. El tratamiento antifúngico frente a la aspergilosis implica la administración de anfotericina B o una de sus forma lipidicas. El tratamiento antifúngico frente a la aspergilosis implica la administración de anfotericina B o una de sus forma lipidicas.

28 Tratamiento y Prevención Aspergillus terrus es resistente a la anfotericina B y se debe utilizar un fármaco alternativo como voriconazol. Aspergillus terrus es resistente a la anfotericina B y se debe utilizar un fármaco alternativo como voriconazol. La introducción de voriconazol constituye una opción terapéutica dispone de una mayor eficacia mayor y menor toxicidad que la anfotericina B. La introducción de voriconazol constituye una opción terapéutica dispone de una mayor eficacia mayor y menor toxicidad que la anfotericina B.

29 Tratamiento y Prevención La disminución de la inmunosupresion y/o reconstitución de las defensas inmunitarias son destacados componentes del tratamiento de la aspergilosis. La disminución de la inmunosupresion y/o reconstitución de las defensas inmunitarias son destacados componentes del tratamiento de la aspergilosis. Igualmente se recomienda la resección quirúrgica de las áreas afectadas siempre que sea posible. Igualmente se recomienda la resección quirúrgica de las áreas afectadas siempre que sea posible.

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31 Cigomicosis Principales patógenos humanos de esta clase son los mucorales y los entomophthorales Principales patógenos humanos de esta clase son los mucorales y los entomophthorales Los Entomophthorales tienen 2 géneros: Conidiobolus y Basidiobolus. Los Entomophthorales tienen 2 géneros: Conidiobolus y Basidiobolus. Mucorales: rhizopus, mucor, absidia, rhizomucor, saksenaea, cunninghamella, syncephalastrum y apophysomyces. Mucorales: rhizopus, mucor, absidia, rhizomucor, saksenaea, cunninghamella, syncephalastrum y apophysomyces.

32 Cigomicosis Los cigomicetos se desarrollan como hifas aplanadas moniliaceas (no pigmentadas) atabicadas o con pocos tabiques. Los cigomicetos se desarrollan como hifas aplanadas moniliaceas (no pigmentadas) atabicadas o con pocos tabiques. El diámetro de la hifa es de 10 micras, son pleoformas y se pliegan y retuercen entre si. El diámetro de la hifa es de 10 micras, son pleoformas y se pliegan y retuercen entre si. Se tiñen débilmente con GMS y se detectan con mayor facilidad con H-E Se tiñen débilmente con GMS y se detectan con mayor facilidad con H-E

33 Morfología La identificación a nivel género y especie se basa en la morfología microscópica. La identificación a nivel género y especie se basa en la morfología microscópica. Son hongos filamentosos con hifas cenocíticas hialinas anchas que presentan algunos tabiques infrecuentes. Son hongos filamentosos con hifas cenocíticas hialinas anchas que presentan algunos tabiques infrecuentes. Las esporas asexuales del orden mucorales se hallan en un esporangio y se denominan esporangiosporas. Las esporas asexuales del orden mucorales se hallan en un esporangio y se denominan esporangiosporas. Los esporangios se encuentran en los esporangioforos que terminan en la columela. Los esporangios se encuentran en los esporangioforos que terminan en la columela. Las estructuras radiculares se llaman rizoides. Las estructuras radiculares se llaman rizoides.

34 Epidemiología Cigomicosis. Cigomicosis. La causa mas frecuente de cigomicosis es el rhizopus arrhizus. La causa mas frecuente de cigomicosis es el rhizopus arrhizus. Son ubicuos en el suelo y la vegetación en proceso de descomposición. Son ubicuos en el suelo y la vegetación en proceso de descomposición. La infección se adquiere por inhalación, ingestión o contaminación de heridas por esporangiosporas. La infección se adquiere por inhalación, ingestión o contaminación de heridas por esporangiosporas. A través del aire acondicionado durante el proceso de construcción. A través del aire acondicionado durante el proceso de construcción. A través de vendas o cintas adhesivas contaminadas en vendaje quirúrgico. A través de vendas o cintas adhesivas contaminadas en vendaje quirúrgico.

35 Epidemiología En pacientes imnunosuprimidos En pacientes imnunosuprimidos Transplantes de órganos Transplantes de órganos Diabetes mellitus Diabetes mellitus Los factores de riesgo se encuentra el tratamiento de corticosteroides y deferoxamina, cetoacidosis diabética, insuficiencia renal,neoplasia hematológicas, mielosupreción y exposición a contrucion hospitalaria Los factores de riesgo se encuentra el tratamiento de corticosteroides y deferoxamina, cetoacidosis diabética, insuficiencia renal,neoplasia hematológicas, mielosupreción y exposición a contrucion hospitalaria

36 Enfermedades Clínicas Cigomicosis rinocerebral: es una infección invasiva aguda de la cavidad nasal, senos paranasales y orbita que afecta las estructuras faciales y se disemina al SNC con infección de meninges y cerebro, la mayoría se da en acidosis metabólicas o cetpacidosis diabética. Cigomicosis rinocerebral: es una infección invasiva aguda de la cavidad nasal, senos paranasales y orbita que afecta las estructuras faciales y se disemina al SNC con infección de meninges y cerebro, la mayoría se da en acidosis metabólicas o cetpacidosis diabética. Cigomicosis pulmonar: es una infección primaria en los pacientes neutropenicos y se puede diagnosticar erróneamente con aspergilosis invasiva las lesiones son de tipo infarto por invasión de hifas y ulterior trombosis de los vasos pulmonares. Cigomicosis pulmonar: es una infección primaria en los pacientes neutropenicos y se puede diagnosticar erróneamente con aspergilosis invasiva las lesiones son de tipo infarto por invasión de hifas y ulterior trombosis de los vasos pulmonares.

37 Enfermedades Clínicas La naturaleza angioinvasiva de cigomicetos mucoraceos originan una infección diseminada con isquemia en diversos órganos. La naturaleza angioinvasiva de cigomicetos mucoraceos originan una infección diseminada con isquemia en diversos órganos. En tubo digestivo puede ocasionar hemorragias masiva o perforaciones graves. En tubo digestivo puede ocasionar hemorragias masiva o perforaciones graves. Cigomicosis cutánea: las lesiones tienden a ser nodulares con un núcleo equimótico. Cigomicosis cutánea: las lesiones tienden a ser nodulares con un núcleo equimótico. Se desarrolla por causa de un traumatismo aplicación de vendajes quirúrgicos, o colonización de quemaduras. Se desarrolla por causa de un traumatismo aplicación de vendajes quirúrgicos, o colonización de quemaduras.

38 Diagnóstico De Laboratorio Las muestras proceden de raspados de la mucosa nasal, los aspirados de los contenidos sinusales, líquido broncoalveolar, o tejido infectado necrótico. Las muestras proceden de raspados de la mucosa nasal, los aspirados de los contenidos sinusales, líquido broncoalveolar, o tejido infectado necrótico. Examen directo material tratado con KOH y blanco de calcofluor. Examen directo material tratado con KOH y blanco de calcofluor. Cortes anatomopatológicos teñidos con H-E o PAS. Cortes anatomopatológicos teñidos con H-E o PAS. Las muestras tisulares se deben triturar previo a su cultivo en medios micológicos convencionales carentes de ciclohexamida. Las muestras tisulares se deben triturar previo a su cultivo en medios micológicos convencionales carentes de ciclohexamida.

39 Tratamiento La anfotericina B La anfotericina B Deshibridamiento quirúrgico y reconstrucción inmunitaria. Deshibridamiento quirúrgico y reconstrucción inmunitaria. Posaconazol ha demostrado su eficacia en modelos murinos de cigomicosis. Posaconazol ha demostrado su eficacia en modelos murinos de cigomicosis.


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