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Tratamiento del cáncer colorrectal Sara Jiménez Álvaro Cristina Massa Gómez Diego J. Palacios Castañeda Natalia Ramírez Merino.

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1 Tratamiento del cáncer colorrectal Sara Jiménez Álvaro Cristina Massa Gómez Diego J. Palacios Castañeda Natalia Ramírez Merino

2 Generalidades Segundo tumor en frecuencia tras pulmón en hombre y mama en mujer Segundo tumor en frecuencia tras pulmón en hombre y mama en mujer Segundo tumor que ocasiona mayor mortalidad Segundo tumor que ocasiona mayor mortalidad

3 FACTORES DE RIESGO Alimentación Alimentación –Grasas animales. Síndromes hereditarios Síndromes hereditarios –Poliposis de colon –Síndromes sin poliposis EII EII Bacteriemia por S.bovis Bacteriemia por S.bovis Ureterosigmoidostomía Ureterosigmoidostomía

4 Prevencion primaria. AAS y AINES AAS y AINES Suplementos de ác. Fólico y calcio Suplementos de ác. Fólico y calcio Tratamiento con estrógenos Tratamiento con estrógenos

5 Estadios de Dukes. Estadio A: lesión superficial que no penetra en la capa muscular. Estadio A: lesión superficial que no penetra en la capa muscular. Estadio B: lesión que penetra en profundidad afectando a la muscular y/o la serosa. Estadio B: lesión que penetra en profundidad afectando a la muscular y/o la serosa. Estadio C: afectación de ganglios linfáticos. Estadio C: afectación de ganglios linfáticos. Estadio D: metástasis Estadio D: metástasis

6 Esquema general del Tto. Estadio A: Qx. Estadio A: Qx. Estadio B: Qx + QT adyuvante Estadio B: Qx + QT adyuvante Estadio C: Qx + QT adyuvante Estadio C: Qx + QT adyuvante Estadio D: QT (Qx paliativa) Estadio D: QT (Qx paliativa) *Radioterapia (cáncer rectal por debajo del peritoneo).

7 QT EN CANCER COLORRECTAL 1. ESTADIO B 2. ESTADIO C 3. ¿QT EN B? 4. CONCLUSIONES FINALES IMPACT SEER ANALSIS INT-0035 NCCTG NSABP C-04 MOSAIC NSABP METANALISIS RECOMENDACIONES ASCO adjCCA-01 GILL MODEL

8 Efficacy of Adjuvant Fluorouracil and Folinic Acid in B2 Colon Cancer IMPACT Journal of Clinical Oncology, Vol 17, No 5 (May), 1999: pp

9 Metaanálisis IMPACT Pacientes en estadio B2 tras cirugía resectiva Pacientes en estadio B2 tras cirugía resectiva Pacientes 1020 Pacientes 1020 Randomización Randomización Factores pronósticos Factores pronósticos –Edad –Diferenciación Seguimiento 5,75 años Seguimiento 5,75 años No QT postQx 5-FU y Leucovorin

10 IMPACT P=0.95

11 P=0.398

12 Conclusiones IMPACT No diferencias significativas en: No diferencias significativas en: –EFS entre grupo control y en tto P=0.95 teniendo en cuenta los factores pronósticos P=0.95 teniendo en cuenta los factores pronósticos –Supervivencia Global entre grupo control y en tto: P=0.398 teniendo en cuenta factores pronósticos P=0.398 teniendo en cuenta factores pronósticos

13 QT EN CANCER COLORRECTAL 1. ESTADIO B 2. ESTADIO C 3. ¿QT EN B? 4. CONCLUSIONES FINALES IMPACT SEER ANALSIS INT-0035 NCCTG NSABP C-04 MOSAIC NSABP METANALISIS RECOMENDACIONES ASCO adjCCA-01 GILL MODEL

14 Adjuvant Chemotherapy Use for Medicare Beneficiaries With Stage II Colon Cancer (SEER analysis) Journal of Clinical Oncology, vol 20, No 19 (October 1), 2002:pp Schrag D., Rifas-Shiman S., Saltz L., et al.

15 Pacientes seleccionados Selección de pacientes del Surveillance, Epidemiology, and End Results-Medicare database (SEER): Selección de pacientes del Surveillance, Epidemiology, and End Results-Medicare database (SEER): –Entre años –Estadio B Dukes –No otro tumor concomitante –Hayan sobrevivido más 3 meses tras QX (cuestionable el uso de adyuvancia) SEER

16 Distribución de la cohorte 3444 Pacientes estadio B Dukes 3151 con factores riesgo habituales -No obstrucción -No perforación -T3 N0 M0 293 pacientes alto riesgo -Obstrucción -Perforación -T4 N0 M0 *No entran en análisis estadístico SEER

17 Resultados SEER analysis Pacientes QT adyuvante No QT adyuvante %73% Supervive ncia 78%75% Hazard Ratio= 0,91 CI(0,77-1,09) P<0,05

18 SEER

19 QT EN CANCER COLORRECTAL 1. ESTADIO B 2. ESTADIO C 3. ¿QT EN B? 4. CONCLUSIONES FINALES IMPACT SEER ANALSIS INT-0035 NCCTG NSABP C-04 MOSAIC NSABP METANALISIS RECOMENDACIONES ASCO adjCCA-01 GILL MODEL

20 Fluorouracil plus Levamisole as Effective Adjuvant Therapy after Resection of Stage III Colon Carcinoma (INT-0035) Journal of Clinical Oncology, Vol 15, , 1997

21 Diseño del estudio 929 pacientes estadio C (III) 929 pacientes estadio C (III) Media de seguimiento 78 meses Media de seguimiento 78 meses CIRUGIA RANDOMIZACIONRANDOMIZACION Control N=315 Levamisol N=310 5-FU+Levamisol N=304 INT-0035

22 5-FU+Lev > sólo Qx: 5-FU+Lev > sólo Qx: –Supervivencia p= –Recurrencia p< INT-0035

23 Conclusiones INT-0035 DFS (6.5 años) Supervivencia (6.5 años) Observación43%46.7% Levamisol44.5%49% 5-FU+Lev60.8%60% P< P=

24 Conclusiones INT-0035 El 5-FU más Lev reduce la tasa de recurrencia en estadio C de cáncer de colon en un 40% El 5-FU más Lev reduce la tasa de recurrencia en estadio C de cáncer de colon en un 40% Se consideró que era el tratamiento estándar (1995) Se consideró que era el tratamiento estándar (1995)

25 QT EN CANCER COLORRECTAL 1. ESTADIO B 2. ESTADIO C 3. ¿QT EN B? 4. CONCLUSIONES FINALES IMPACT SEER ANALSIS INT-0035 NCCTG NSABP C-04 MOSAIC NSABP METANALISIS RECOMENDACIONES ASCO adjCCA-01 GILL MODEL

26 Controlled trial of fluorouracil and low-dose leucovorin given for 6 months as postoperative adjuvant therapy for colon cancer NCCTG Journal of Clinical Oncology, Vol 15, ; 1997

27 Diseño del estudio NCCTG 309 pacientes en estadio II y III pacientes 309 pacientes en estadio II y III pacientes Media de seguimiento de 72 meses Media de seguimiento de 72 meses CIRUGIA RANDOMIZACIONRANDOMIZACION GRUPO CONTROL (sólo cirugía) (N=151) 5FU+LV a bajas dosis (n=158)

28 Resultados NCCTG DFS (5 años) Supervivencia (5 años) Observación58%63% 5FU+LV74%74% P= P=0.02

29 QT EN CANCER COLORRECTAL 1. ESTADIO B 2. ESTADIO C 3. ¿QT EN B? 4. CONCLUSIONES FINALES IMPACT SEER ANALSIS INT-0035 NCCTG NSABP C-04 MOSAIC NSABP METANALISIS RECOMENDACIONES ASCO adjCCA-01 GILL MODEL

30 Clinical Trial to Assess the Relative Efficacy of Fluorouracil and Leucovorin, Fluorouracil and Levamisole, and Fluorouracil, Leucovorin, and Levamisole in Patients With Dukes´B and C Carcinoma of the Colon: Results From National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project C-04 NSABP Journal of Clinical Oncology, Vol 17, No 11 (November), 1999: pp

31 Objetivos NSABP(C-04) Comparar eficacia de tres pautas QT adyuvantes Comparar eficacia de tres pautas QT adyuvantes –FU + LV –FU + LEV –FU + LV + LEV

32 Pacientes y métodos Se estudiaron pacientes entre randomizados Se estudiaron pacientes entre randomizados Criterios inclusión Criterios inclusión –Estadio B y C Dukes –Edad< 71 años –Buen recuento hematológico postQx –Buena función renal y hepática postQx Criterios Exclusión Criterios Exclusión –Otro tumor mg –Embarazo –Enfs psiquiátricas y adicciones

33 NSABP(C-04)

34 Resultados y discusión NSABP(C-04)

35 Resultados y discusión NSABP(C-04)

36 Resultados y discusión DFS :P= 0,81 Supervivencia: p=0,54 NSABP(C-04)

37 Conclusiones NSABP(C-04) DFS FU+LV > FU+LEV p=0,04 DFS FU+LV > FU+LEV p=0,04 Mortalidad global FU+LV < FU+LEV p=0,07 Mortalidad global FU+LV < FU+LEV p=0,07 FU+LV+LEV no beneficio con respecto a FU+LV (y sí aumenta toxicidad) FU+LV+LEV no beneficio con respecto a FU+LV (y sí aumenta toxicidad) No influye estadio Dukes en mayor o menor eficacia tto No influye estadio Dukes en mayor o menor eficacia tto

38 QT EN CANCER COLORRECTAL 1. ESTADIO B 2. ESTADIO C 3. ¿QT EN B? 4. CONCLUSIONES FINALES IMPACT SEER ANALSIS INT-0035 NCCTG NSABP C-04 MOSAIC NSABP METANALISIS RECOMENDACIONES ASCO adjCCA-01 GILL MODEL

39 Fluorouracil plus Leucovorin as Effective Adjuvant Chemotherapy in Curatively Resected Stage III Colon Cancer: Results of the Trial adjCCA-01 Journal of Clinical Oncology Vol 19, No.6 (March 15) 2001;pp

40 Diseño del estudio adjCCA-01 Estudio prospectivo randomizado Estudio prospectivo randomizado Grupos homogéneos (edad, sexo, T, N, diferenciación histológica, localización, obstrucción intestinal, perforación intestinal) Grupos homogéneos (edad, sexo, T, N, diferenciación histológica, localización, obstrucción intestinal, perforación intestinal) 46.5 meses de seguimiento 46.5 meses de seguimiento 680 pacientes: 680 pacientes: –LV+5-FU: 349 pacientes –LEV+5-FU: 331 pacientes

41 P=0.037P= adjCCA-01

42 Conclusiones adjCCA-01 5-FU+Leucovorin > 5-FU+Levamisol: 5-FU+Leucovorin > 5-FU+Levamisol: –Reducción de recurrencias (p=0.037) –Supervivencia (p=0.0089) Generalmente bien tolerado Generalmente bien tolerado

43 QT EN CANCER COLORRECTAL 1. ESTADIO B 2. ESTADIO C 3. ¿QT EN B? 4. CONCLUSIONES FINALES IMPACT SEER ANALSIS INT-0035 NCCTG NSABP C-04 MOSAIC NSABP METANALISIS RECOMENDACIONES ASCO adjCCA-01 GILL MODEL

44 Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin as Adyuvant Treatment for Colon Cancer (MOSAIC-2004) New England Journal of Medicine. Vol 350;pp ; 2004

45 Diseño del estudio MOSAIC 2246 pacientes con resección curativa estadios B y C: 2246 pacientes con resección curativa estadios B y C: –5FU+LV 1123 pacientes –5FU+LV+Oxaliplatin 1123 pacientes Grupos homogéneos Grupos homogéneos –60% estadio C –40% estadio B

46 MOSAIC

47 MOSAIC

48 MOSAIC

49 Toxicidad del Oxaliplatino MOSAIC

50 Conclusiones estudio MOSAIC-2004 Añadir Oxaliplatin a la pauta de 5FU+LV mejora la terapia adyuvante del cáncer de colon en estadio C. Añadir Oxaliplatin a la pauta de 5FU+LV mejora la terapia adyuvante del cáncer de colon en estadio C. En estadio B Dukes lo mejora, pero no estadísticamente significativo (IC del Hazard Ratio incluye el 1) En estadio B Dukes lo mejora, pero no estadísticamente significativo (IC del Hazard Ratio incluye el 1) Aunque la toxicidad con Oxaliplatino es mayor, los beneficios justifican el tratamiento Aunque la toxicidad con Oxaliplatino es mayor, los beneficios justifican el tratamiento

51 QT EN CANCER COLORRECTAL 1. ESTADIO B 2. ESTADIO C 3. ¿QT EN B? 4. CONCLUSIONES FINALES IMPACT SEER ANALSIS INT-0035 NCCTG NSABP C-04 MOSAIC NSABP METANALISIS RECOMENDACIONES ASCO adjCCA-01 GILL MODEL

52 Comparative efficacy of Adjuvant Chemotherapy in Patients With Dukes´B Versus Dukes´C Colon Cancer: Results From Four National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Adjuvant Studies (C-01, C-02, C-03, and C-04) NSABP Journal of Clinical Oncology, Vol 17, No 5 (May), 1999:pp

53 Características del estudio (I) Metaanálisis 3820 pacientes: Metaanálisis 3820 pacientes: –Estadio B (1565) 41% –Estadio C (2255) 59% Muestra de pacientes: Muestra de pacientes: –C-01,C-03,C-04: Pacientes con resección curativa sin evidencia de extensión de enfermedad en laparotomía exploratoria Pacientes con resección curativa sin evidencia de extensión de enfermedad en laparotomía exploratoria Pacientes con evidencia de extensión en órganos adyacentes asegurar bloque resección con márgenes libres de tumor Pacientes con evidencia de extensión en órganos adyacentes asegurar bloque resección con márgenes libres de tumor –C-02: Aleatorización tratamientos antes de laparotomía exploratoria Aleatorización tratamientos antes de laparotomía exploratoria Tumor potencialmente curable (bario, endoscopia) Tumor potencialmente curable (bario, endoscopia) –Pacientes estadio D, no aleatorización NSABP

54 Características del estudio (II) Seguimiento: Seguimiento: –Primeros 2 años tras QX: Cada 3 meses (examen físico, recuento sanguíneo, BQ, hepático) Cada 3 meses (examen físico, recuento sanguíneo, BQ, hepático) Cada 6 meses: Rx Tx y CEA Cada 6 meses: Rx Tx y CEA –Desde 3 a 5 años tras Qx: Cada 6 meses: ex.físico, sanguíneo, BQ, hepático, Rx Tx y CEA Cada 6 meses: ex.físico, sanguíneo, BQ, hepático, Rx Tx y CEA Cada año: enema baritado y/o colonoscopia Cada año: enema baritado y/o colonoscopia –Más 5 años: Control anual Control anual NSABP

55 NSABP Metaanálisis 1567 en estadio B y 2254 en C Dukes desde el C-01 al C en estadio B y 2254 en C Dukes desde el C-01 al C- 04 7% 10% 5% 3% 12% 8% 4% 9% 2% 11% 4%

56 Reducción Odds acumulativo en relación con estadio Dukes 7%26% Reducción Mortalidad 51% 4% 53%31% 21% 14% NSABP

57 0,7 0,81 Beneficio B Vs C RATIO DE ODDS ACUMULATIVO=0.7/0.81=0.86 IC 95% ( )

58 Reducción mortalidad 32% Odds acumulativo= 0.68 CI 95% ( ) ( ) RATIO DE ODDS ACUMULATIVO=0.68/0.8=0.85; Tras análisis estadístico, no significativo NSABP

59 NSABP Conclusiones Reducción de la mortalidad y DFS: Reducción de la mortalidad y DFS: –Beneficio en B, pero no estadísticamente significativa –Dukes B al menos igual que Dukes C –No mayor beneficio en pacientes Dukes B alto riesgo que en los de bajo riesgo

60 QT EN CANCER COLORRECTAL 1. ESTADIO B 2. ESTADIO C 3. ¿QT EN B? 4. CONCLUSIONES FINALES IMPACT SEER ANALSIS INT-0035 NCCTG NSABP C-04 MOSAIC NSABP METANALISIS RECOMENDACIONES ASCO adjCCA-01 GILL MODEL

61 Pooled Analysis of Fluorouracil-Based adjuvant Therapy for Stage II and III Colon Cancer: Who benefits and by How Much? Journal of Clinical Oncology, Vol. 22; No 10 (May 15) 2004;pp

62 Conclusiones Pacientes de alto riesgo, tras Qx obtienen beneficio con QT en función del sexo, localización, estado T, nódulos, edad y grado de diferenciación Pacientes de alto riesgo, tras Qx obtienen beneficio con QT en función del sexo, localización, estado T, nódulos, edad y grado de diferenciación El número de nódulos afectados es un factor pronóstico a tener en cuenta El número de nódulos afectados es un factor pronóstico a tener en cuenta Reducción proporcional de la mortalidad Odds según los factores pronósticos citados Reducción proporcional de la mortalidad Odds según los factores pronósticos citados Estadio C Dukes más beneficio que B Dukes Estadio C Dukes más beneficio que B Dukes En En

63 ¿Tto QT en estadio B? Qué aconsejan: Qué aconsejan: –IMPACT: no QT –NSABP: sí –SEER analysis: depende No estadísticamente significativo

64 QT EN CANCER COLORRECTAL 1. ESTADIO B 2. ESTADIO C 3. ¿QT EN B? 4. CONCLUSIONES FINALES IMPACT SEER ANALSIS INT-0035 NCCTG NSABP C-04 MOSAIC NSABP METANALISIS RECOMENDACIONES ASCO adjCCA-01 GILL MODEL

65 ¿Qué dice la American Society of Clinical Oncology? (ASCO) American Society of Clinical Oncology Recommendations on Adjuvant Chemotherapy for Stage II Colon Cancer Journal of Clinical Oncology Vol 22: No 16: (15 August) pp:

66 ASCO

67

68 ASCO Estadísticamente no se puede afirmar de forma significativa que la QT adyuvante en estadio B Dukes sea mejor que la cirugía sola Estadísticamente no se puede afirmar de forma significativa que la QT adyuvante en estadio B Dukes sea mejor que la cirugía sola La aplicación de QT depende de: La aplicación de QT depende de: –Preferencias del médico –Preferencias del paciente –Paciente de alto riesgo –Morbilidad del tratamiento Acoseja que se anime a pacientes en estadio B a participar en estudios randomizados Acoseja que se anime a pacientes en estadio B a participar en estudios randomizados

69 National Comprehensive Cancer Network. Guías para 2005 Estadio 2: Estadio 2: –Pacientes bajo riesgo: no consenso –Pacientes alto riesgo: Consultar con el paciente Consultar con el paciente Nódulos afectados Nódulos afectados Pobre pronóstico (T4, perforación, pobremente diferenciado) Pobre pronóstico (T4, perforación, pobremente diferenciado) Valoración comorbilidades Valoración comorbilidades Beneficio QT adyuvante no aumenta la supervivencia en más 5 años Beneficio QT adyuvante no aumenta la supervivencia en más 5 años

70 QT EN CANCER COLORRECTAL 1. ESTADIO B 2. ESTADIO C 3. ¿QT EN B? 4. CONCLUSIONES FINALES IMPACT SEER ANALSIS INT-0035 NCCTG NSABP C-04 MOSAIC NSABP METANALISIS RECOMENDACIONES ASCO adjCCA-01 GILL MODEL

71 CONCLUSIONES FINALES ¿Es útil la QT adyuvante en el cáncer de colon? ¿Es igual de útil en el B o en el C? ¿Qué pauta es mejor? ¿Es útil la QT adyuvante en el cáncer de colon? ¿Es igual de útil en el B o en el C? ¿Qué pauta es mejor? –Estadísticamente significativo en estadio C de Dukes: Oxaliplatin+Leucovorin+5FU Oxaliplatin+Leucovorin+5FU –En estadio B Dukes hay beneficio, pero no estadísticamente significativo: Oxaliplatin+Leucovorin+5FU Oxaliplatin+Leucovorin+5FU El beneficio en este estadio es menor probablemente por el mejor estado basal de los pacientes El beneficio en este estadio es menor probablemente por el mejor estado basal de los pacientes AcMo contra el EFG son una esperanza de futuro en el tratamiento del cáncer de colon (bevazicumab) AcMo contra el EFG son una esperanza de futuro en el tratamiento del cáncer de colon (bevazicumab)

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