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Sin apoptosis, se acumularían probablemente dos toneladas de médula ósea y de ganglios linfáticos y 16 km de intestino, en un humano a la edad de 80 años.

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2 Sin apoptosis, se acumularían probablemente dos toneladas de médula ósea y de ganglios linfáticos y 16 km de intestino, en un humano a la edad de 80 años.

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4 La palabra apoptosis deriva del griego antiguo que sugiere hojas que caen de un árbol La distinción entre necrosis y la apoptosis se debe en parte a diferencias en como la membrana plasmática participa en estos procesos.

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9 Vía mediada por el receptor de muerte. Vía mitocondrial.

10 Es activada cuando el miembro de la superfamilia del factor de necrosis tumoral se une a receptores de muerte Se producen cambios conformacionales en sus componentes que desencadenan la actividad catalítica de la caspasa 8

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12 Los iniciadores de la vía incluyen a especies reactiva de oxígeno intracelular aumentados, daño del ADN, respuesta de proteína no doblada, y la ausencia de factores de crecimiento. Estos iniciadores conllevan a una permeabilidad mitocondrial aumentada, promoviendo la liberación de proteínas pro-apoptóticas.

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14 Estadio del ciclo celular. Tipo y magnitud de estimulo apoptótico. En células inmune, estadio de activación celular. Múltiples estímulos activan las diferentes vías apoptoticas para que ocurran concomitantemente.

15 Controlan la vía mitocondrial apoptótica. Aparecen en las poblaciones celulares que se intercambian por medio de la apoptosis, tal como las líneas hematopoyéticas, las células epiteliales intestinales y el epitelio glandular, en los cuales las hormonas regulan la hiperplasia o la involución. Los miembros de pro supervivencia de la familia BCL2, BCL XL, BCLW, MCL1, A1, y BOO/DIVA, tienen 4 regiones de homología de BCL2.

16 Las proteínas de la familia pro-apoptótica BCL2 : BAX y BAK, que tienen tres dominios de homología de BCL2, son críticas para aumentar la permeabilidad de las membranas mitocondriales y la liberación del citocromo c, que activa la caspasa 9. Otras proteínas proapoptóticas tienen solamente homología de BCL2 en el dominio3 (BH3): BIM, PUMA y BID.

17 Cáncer Sistema inmune Enfermedades neurológicas Hepatitis Enfermedades cardiovasculares Sepsis

18 El aumento en la expresión de las proteinas BCL2. El gen supresor del tumor TP53 llamado el guardián del genoma inicia la apoptosis en respuesta al daño del ADN por radiación, agentes químicos, stress oxidativo, y otros agentes por inducción transcripcional de muchas proteínas pro- apoptótica, que incluyen a PUMA, NOXA, y BAX. Los defectos en este gen resultan en numerosas neoplasias

19 Clones de células B y T autorreactivos se eliminan del repertorio inmunológico. La supresión se basa en la proteína proapoptótica BIM. La eliminación de células B y T maduras activadas por antígenos durante la terminación de la respuesta inmune es mediada por BIM y FAS. Defecto en el ligando de FAS. las células T CD8 que expresan ligando FAS interactúan con los receptores FAS en las células secretoras de insulina para inducir la muerte.

20 La apoptosis neuronal juega un papel clave en los desórdenes cerebrales neonatales. En una lesión cerebral neonatal hipóxica, el fenotipo de muerte celular cambia en el tiempo de una necrosis temprana a una apoptosis.

21 El síndrome de alcohol fetal se debe a la neuro degeneración apoptótica que resulta del bloqueo inducido por etanol del receptor NMDA y de la activación del receptor del GABA. Los anestésicos generales modulan los mismos receptores.

22 Los hepatocitos son particularmente propensos a la apoptosis. Las pruebas de un potente inhibidor de la caspasa (IDN-6556) en pacientes con hepatitis C crónica mostraron que la droga causó una muy significativa reducción de los niveles de alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa en pacientes con hepatitis crónica.

23 La Necrosis predomina en la lesión isquémica Hay células apoptóticas en hipóxica, en el infarto agudo de miocardio y accidentes cerebrovasculares. Ciclosporina, que inhibe la apoptosis mediante el bloqueo de los poros permeabilidad- transición mitocondriales-, puede disminuir el tamaño del infarto. Los pacientes con accidente cerebrovascular agudo tratados con minociclina (antiapoptótico) tuvieron mejores resultados neurológicos.

24 La profunda pérdida de las células inmunes efectoras en la sepsis inhibe la capacidad del sistema inmune para erradicar la infección primaria y hace al paciente susceptible a las infecciones nosocomiales. Han demostrado que la prevención de la apoptosis inducida por la sepsis mejora la supervivencia.

25 Deriva del Griego ("auto") uno mismo ("phagy"), "comer. La autofagia es el proceso por el cual la células reciclan sus propios orgánulos y componentes macromoleculares no esenciales, redundantes o dañados para transformarlos en metabolitos esenciales.

26 Se trata de una respuesta adaptativa a estrés subletal : La privación de nutrientes Supresión del crecimiento tumoral Eliminación de proteínas mal plegadas tóxicas Eliminación de microorganismos intracelulares y la presentación de antígenos.

27 Macroautofagia Microautofagia Autofagia mediada por chaperonas

28 Macroautofagia, una estructura de doble membrana (el autofagosoma) envuelve la carga y se fusiona con los lisosomas. En la microautofagia, una invaginación de la membrana lisosomal envuelve a la carga. En autofagia mediada por chaperonas, proteínas afines al choque térmico, entregan sustratos a los lisosomas.

29 Autofagosomas se fusionan con los lisosomas, donde hidrolasas ácidas catabolizan el material ingerido en sustratos metabólicos

30 La microscopía electrónica es la mejor manera de visualizar autofagosomas, el sello de la autofagia. Las espirales típicos en las vacuolas de autofagia son los restos de membranas. Fragmentos de organulos (mitocondrias, y otros) en distintas etapas de desintegracion.

31 Panel A: mujer de 85 años de edad con peritonitis. Paneles B y C : mujer de 73 años de edad con urosepsis.

32 El panel A muestra dos autofagosomas grandes, uno que abarca fragmentos de organelas con extensiva degradación (flecha) y el otro conteniendo mitocondrias y otros orgánulos en distintas etapas de degradación (puntas de flecha). La muestra se obtuvo de una mujer de 85 años con peritonitis. Panel B muestra una célula con vacuolización autofagica extensiva con pocos orgánulos intactos, un autofagosoma que contiene fragmentos de las mitocondrias (flecha) y un núcleo celular que tiene características de condensación nuclear (cabeza de flecha) - un ejemplo de la muerte celular asociada a autofagia. Panel C muestra una célula en la que los autofagosomas han asumido un aspecto más complejo con espirales redundantes de material derivado de membrana. Esta estructura lisosomal compleja es yuxtapuesta y focalmente invaginada en una mitocondria adyacente (flecha). Las muestras de los paneles B y C se obtuvieron de una mujer de 73 años de edad con urosepsis.

33 Un complejo de proteínas relacionadas a autofagia regulan la formación de los autofagosomas: Complejo formado por (PI3K)clase III y beclin - 1(BECN1), un miembro de la familia BCL2. Control adicional por parte de mTOR una serina-treonina proteín quinasa que integra la entrada de los nutrientes celulares, factores de crecimiento celular y estado redox para inhibir la formación de los autofagosomas. Proteínas de membrana relacionada a autofagia: LC3II Y atg.

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35 Características morfológicas y reguladoras clave de la autofagia. La autofagia es inducida por estrés subletal (nutrientes, retículo endoplasmático [ER] - o el estrés genotóxico) a través de la activación de la PI3K clase III /vps34 vesicular o por la inhibición de mTOR. La inhibición Farmacológica de vps34 por 3- metiladenina impide la autofagia mientras que la inhibición de mTOR por rapamicina activa la autofagia. Dos caminos paralelos existen y culminan en el ensamblaje de complejos de atg12 y LC-3II maduros en membranas pre - autofagosomales. Estas membranas encapsulan a componentes celulares dañados, formando los autofagosomas de doble membrana que se someten a la fusión con los lisosomas en una forma que es inhibida por la cloroquina. El gen supresor tumoral p53 juega un papel complejo en la regulación de la autofagia. En condiciones basales, p53 inhibe la AMPk (inhibidor de mTOR) y la pérdida de p53 basal promueve la autofagia. La inducción de actividad adicional de p53 (p53supra) aumenta la autofagia tanto por la regulación transcripcional a la alta de DRAM, PTEN y TSC1como por la activación post- transcripcional de la AMPK.

36 La autofagia es un objetivo de controversia, a pesar de que es una respuesta adaptativa, no hay un acuerdo de que la desenfrenada autofagia pueda agotar orgánulos y proteínas funcionales al punto de muerte celular. Por otro lado un aumento en el numero de autofagosomas en la célula muertas, no se sabe si estas estructuras facilitan la muerte o si no puede seguir reciclando sus componentes vitales. Esto se denomina muerte celular ASOCIADA a la autofagia.

37 Mecanismo de supervivencia que provee a la célula otras fuentes de sustrato cuando los nutrientes son limitados. Proteger a la célula mediante la eliminación de mitocondrias dañadas o proteínas mal plegadas tóxicas.

38 La autofagia funciona como supresor de neoplasia. Supresores de la autofagia: oncogenes PI3K/AKT, BCL2, y mTOR. Promotores de autofagia: supresores de tumores( PTEN, TSC2, y HIF1A). La pérdida de genes individuales relacionados con la autofagia ( BECN1, UVRAG Y BIF1) resulta en los linfomas y tumores del estroma gastrointestinal en modelos de ratón, y estos mismos genes están mutados con frecuencia en los cánceres humanos (intestino y hepatocelulares)

39 Hidroxicloroquina, un fármaco que bloquea la autofagia elevando el pH intralisosomal, se encuentra en evaluación en pruebas de cáncer. En los pacientes sometidos a quimioterapia, la autofagia puede promover la resistencia a la muerte celular, en especial a los agentes que dañan el ADN, y la hidroxicloroquina bloquea esta respuesta celular adaptativa, lo que resulta en un aumento de la eliminación de tumores. Sirolimus (rapamicina) fármaco inhibidor de mTOR, utilizado para cáncer de mama, próstata, colon.

40 Necrosis del griego "nekros," es identificada por tumefacción de células y orgánulos o la ruptura de membranas superficiales con derrame de contenido intracelular. La Necrosis por lo general resulta de una deficiencia metabólica con rápido agotamiento de ATP, principalmente ocurre en isquemia. Es considerada una forma accidental de muerte celular se produce en respuesta a la hipoxia aguda o lesión isquémica.

41 Las especies reactivas del oxígeno, los iones de calcio, poli-ADP- ribosa polimerasa (PARP),proteasas no lisosomales activadas por Calcio (calpainas), y catepsinas median la necrosis. En la apoptosis, PARP sufre una rápida separación e inactivación por lo que las reservas de ATP se conservan Agotamiento de ATP Apoptosis necrosis

42 El aumento de iones calcio puede inducir diferentes tipos de muerte celular: la afluencia de los iones de calcio a través de la membrana plasmática provoca necrosis, mientras que la liberación de iones calcio en el retículo endoplasmático induce la apoptosis.

43 Función de células necróticas como centinelas HMGB1 células inmunes innatas La identificación de una serpina intracelular (inhibidor de la proteasa) que impide la necrosis causada por múltiples estímulos nocivos indica que la necrosis puede ser regulada, programada y conducida por un camino de peptidasas de respuesta al estrés. activan

44 El tipo y la intensidad de las señales nocivas, concentración de ATP, tipo de célula, y otros factores determinan como ocurre la muerte celular

45 El bloqueo de una vía puede no evitar la destrucción de la célula, sino llevar a un camino alternativo, Ejemplo: Los inhibidores de la caspasa antiapoptóticos causa necrosis hiperaguda inducida por el TNF-α. La sobreexpresión de las proteínas antiapoptóticas pueden permitir a las células dañadas sobrevivir, y la autofagia puede ayudar proporcionando metabolitos críticos

46 Si los estímulos de muerte persisten se produce la necrosis. El factor nuclear kB, ATG5, ATP, y PARP probablemente funcionan como interruptores moleculares que determinan si una célula se somete a la apoptosis, necrosis, o autofagia. P53 modula la autofagia, su actividad basal la suprime, mientras que su activación por ciertos estímulos puede por el contrario inducir autofagia

47 Las células apoptóticas inducen anergia o un fenotipo inmunosupres Las células necróticas aumentan la inflamación, en parte mediante la unión al receptor de lectina tipo C dominio de la familia 9 (CLEC9A) en células dendríticas.

48 Catástrofe mitótica: muerte celular resultante de mitosis aberrantes en celulas con puntos de control defectuosos. Pyropoptosis: muerte celular no apoptótica pro-inflamatoria mediada por la activación de Caspasa-1

49 Parapoptosis: muerte celular caracterizada por una vacuolización extensiva e hinchazon progresiva de mitocondrias y RE. Entosis: muerte celular no apoptótica que ocurre en celulas epiteliales de mamiferos que se han desprendido de la matriz extracelular Anoikis: muerte apoptótica que ocurre siguiendo la separación física de la célula de la matriz que lo sostiene. Formas alternativas de muerte celular

50 Tema 2: Cuantos tipos de muerte celular conoce? Mencione las características morfológicas y bioquímicas de cada una de ellas. Referido a la apoptosis (muerte celular tipo 1): cuales son las 2 rutas principales implicadas? Características de la Vía Extrínseca e Intrínseca. Familia BCL2: cuales son sus miembros, función. Cual son las implicancias clínicas de la apoptosis en el cáncer, sistema inmunológico y en la sepsis. Que es la autofagia? Cuales son los 3 tipos de autofagia? Características morfológicas de c/u de ellas. Señalamiento básico Cual son las implicancias clínicas de la autofagia en el cáncer Que es la necrosis? Características morfológicas. Cuales son los mediadores del proceso en la necrosis?

51 Muchas GRACIAS Borrell, Cintia González, Gisela Marquez Illanes, M. Soledad Quintas, Luis Martin


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