Genética y genómica de los desórdenes hematológicos

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1 Genética y genómica de los desórdenes hematológicos

2 Índice Leucemias Aberraciones cromosómicas Desequilibrios cromosómicos
Clasificación Aberraciones cromosómicas Rearreglos cromosómicos Desregulación génica Desequilibrios cromosómicos Ganancia de función Pérdida de función Herramientas genómicas Perfil de expresión génica Microarreglos Aplicaciones Diagnóstico Pronóstico

3 Genómica cancers are typically initiated by acquired alterations to the genome of the cancer cell, such as chromosomal translocations, mutations, and deletions. The diagnosis of the hematologic cancers is commonly based on morphologic evaluation supplemented by analysis of a few molecular markers.

4 Leucemias Grupo heterogéneo de desórdenes neoplásicos de los leucocitos. De acuerdo a su origen se clasifican en: Mieloides Linfoides De acuerdo a su evolución (sin Tx.) Agudas Crónicas

5 Leucemias Leucemia linfocítica crónica (LLC): expansión monoclonas de linfocitos (95% linfos B). Leucemia linfoblástica aguda (LLA): Desorden monoclonal maligno de los precursores linfopoyéticos. Leucemia mieloide crónica (LMC): proliferación no controlada de granulocitos Leucemia mieloide aguda (LMA): Trastorno de los precursores de celulas hematopoyéticas. De acuerdo al sistema francés- americano-británico se sub-dividen en 6 grupos.

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7 Etiología La causa de la expansión clonal no se conoce totalmente.
Involucra algunos re-arreglos de ADN. Factores externos: agentes alquilantes, medicamentos, radiaciones ionizantes y substancias químicas. Factores internos: Anormalidades cromosómicas que dan lugar a cambios en el ADN.

8 Etiología Sd. de inestabilidad cromosómica Anemia de Fanconi
Sd. mielodisplásico Leucemia mieloide aguda Sd. de Bloom

9 Agentes que producen Aberraciones cromosómicas
Tx con agentes alquilantes: Se asocian a anomalías cromosómicas No balanceadas. Pérdidas o deleción de Cr. 5 o 7 o ambos. Síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda. Tx con inhibidores de Topoisomerasa II: Se asocian a anomalías balanceadas Traslocaciones 11q23.1 (gen MLL) LLA.

10 Anormalidades cromosómicas
Los rearreglos cromosómicos pueden dar lugar a alteración en la estructura o regulación de oncogenes. Se consideran eventos iniciales en la carcinogénesis Principales clases de anomalías cromosómicas: Rearreglos cromosómicos balanceados Rearreglos No balanceados Translocaciones recíprocas Inversiones Inserciones

11 Rearreglos cromosómicos Balanceados
Re-arreglos cromosómicos balanceados dan lugar a: Formación de quimeras por fusión génica. Resulta en la expresión de una proteína quimérica con una actividad nueva o alterada. Cambios cromosómicos que producen desregulación de un gen estructuralmente normal. Da lugar a la expresión des-regulada de una proteína normal.

12 Chromosomal Abnormalities in Human Cancer
Figure 2. Chromosomal Abnormalities in Human Cancer. The two main classes of chromosomal abnormalities found in human cancer are shown. Balanced chromosomal rearrangements can be categorized into those that lead to the formation of a chimeric fusion gene and those that lead to the aberrant juxtaposition of gene regulatory elements to the coding sequence of a structurally intact gene. The formation of a chimeric fusion gene results in the expression of a chimeric protein with new or altered activity. In the majority of cases, only one of the two fusion genes generated and not the reciprocal counterpart (indicated by the dashed arrows) contributes to cancer pathogenesis. The deregulated expression of a structurally normal gene results in deregulated expression of a normal protein. Chromosomal imbalances can be categorized into genomic gains and genomic losses. Genomic gains include complete or partial trisomies and intrachromosomal or extrachromosomal amplifications, which can be identified cytogenetically as homogeneously staining regions (HSR) and double-minute chromosomes (dmin), respectively. HSR are chromosomal regions that display no typical banding pattern; dmin are circular, acentric, autonomously replicating DNA strands of varying size; mRNA denotes messenger RNA. Genomic losses include monosomies and large-scale or submicroscopical deletions.

13 Rearreglos y genes Algunas translocaciones asociadas a leucemia en la infancia aparecen in útero. Los re-arreglos Cr. están asociados a genes específicos (MLL, ETV6, y NUP98) que se encuentran en estados patológiocs específicos. BCR-ABL1 es un gen resultado de una fusión que sirve para evaluar respuesta a Tx. de cáncer.

14 Fusión quimérica de genes
Genes que participan en la formación de una quimera Tirosin quinasas Factores de trascripción. El cromosoma Filadelfia resulta de la formación de un gen fusionado quimérico. El cromosoma 22 truncado está presente en: Casi todos los pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC). 20% de los pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA). Raros casos de leucemia mieloide aguda (LMA).

15 Cromosoma Filadelfia Translocación recíproca t(9;22)(q34.1;q11.23)
Las secuencias del gen BCR en la banda 22q11.23, se unen a las porciones del gen que codifica para la tirosin quinasa citoplásmica ABL1 en la banda 9q34.1

16 CR Filadelfia En1973 Rowley observó que el cromosoma Ph era el resultado de una traslocación recíproca que involucraba también el cromosoma 9. La anormalidad se conoce como t(9;22)(q34;q11). En 1980 se demostró que el cromosoma Ph tenía un gen con una fusión denominada BCR-ABL. Se piensa que esta es la principal causa de la fase crónica de la LMC.

17 Rearreglos en Leucemias. Cr Filadelfia
Leucemia mieloide crónica (LMC) y Leucemia linfoblástica aguda (LLA): El rearreglo t(9;22)(q34.1;q11.23) da lugar a la expresión de una proteína quimérica con actividad de tirosin quinasa, en ausencia de las señales fisiológicas de activación. El cromosoma Filadelfia es el resulatdo de esta translocación. Las secuencias de BCR en el gen de la banda 22q11.23 se fusiona a la parte del gen que codifica a la tirosin quinasa citoplásmica localizado en la banda 9q34.1.

18 The t(9;22) Translocation and Its Products: the BCR-ABL Oncogene on the Ph Chromosome and the Reciprocal ABL-BCR on the Derivative 9q+ Chromosome Figure 1. The t(9;22) Translocation and Its Products: the BCR-ABL Oncogene on the Ph Chromosome and the Reciprocal ABL-BCR on the Derivative 9q+ Chromosome. In classic CML, BCR-ABL is transcribed into messenger RNA (mRNA) molecules with e13a2 or e14a2 junctions, which are then translated into the p210BCR-ABL oncoprotein. This oncoprotein is a hybrid containing functional domains from the N-terminal end of BCR (dimerization [DD], SRC-homology 2 [SH2]-binding, and the Rho GTP-GDP exchange-factor [GEF] domains) and the C-terminal end of ABL. (Only SRC-homology regions 2, 3, and 1 [SH2, SH3, and SH1, respectively], and the DNA- and actin-binding domains are shown.) Tyrosine 177 (Y177) in the BCR portion of the fusion gene and tyrosine 412 (Y412) in the ABL portion are important for the docking of adapter proteins and for BCR-ABL autophosphorylation, respectively. P-S/T denotes phosphoserine and phosphothreonine.

19 Functional Consequences of Balanced Chromosomal Rearrangements
Figure 3. Functional Consequences of Balanced Chromosomal Rearrangements. Panels A through C illustrate the functional consequences of different chromosomal rearrangements that result in the formation of a chimeric fusion gene. Rearrangements leading to the expression of a chimeric protein with constitutive tyrosine kinase activity in the absence of physiologic activating signals are represented by the translocation t(9;22)(q34.1;q11.23) associated with chronic myeloid leukemia (CML) and acute lymphoblastic leukemia (ALL) (Panel A). Rearrangements leading to the expression of a chimeric protein with aberrantly increased transcriptional activity are represented by the translocation t(11;22)(q24.1-q24.3;q12.2) associated with Ewing's sarcoma (Panel B). Rearrangements leading to the expression of a chimeric protein that mediates aberrant transcriptional repression through interaction with chromatin-modifying proteins are represented by the translocation t(15;17)(q22;q21) associated with acute promyelocytic leukemia (APL) (Panel C). Panels D and E show different chromosomal rearrangements that result in deregulated expression of a structurally normal gene. In Burkitt's lymphoma, the translocation t(8;14)(q24.21;q32.33) leads to the aberrant juxtaposition of the enhancer (E) of the IGHG1 gene on band 14q32.33 with the coding sequence of the MYC gene on band 8q24.21, resulting in overexpression of the MYC transcription factor in lymphoid tissues (Panel D). In prostate cancer, a small interstitial deletion or cryptic insertion involving chromosome band 21q22.3 fuses androgen-regulated sequences in the promoter (P) of the prostate-specific TMPRSS2 gene to the coding region of the ERG gene, resulting in aberrant expression of the ERG transcription factor in prostate tissue (Panel E). The term mRNA denotes messenger RNA.

20 Aberraciones cromosómicas: Aplicación de su conocimiento
Demuestran que los cánceres en humanos pueden aparecer por alteraciones genéticas adquiridas en las células somáticas La señal de tirosin-quinasa aberrante en la LMC dio lugar a el uso de inhibidores selectivos: Imatinib mesilato. Las mutaciones de los dominios de quinasa resistentes a imatinib son responsables de la mayor parte de los casos de recaída. Una nueva generación de medicamentos ha sido desarrollada (dasatinib and nilotinib).

21 Moléculas blanco: Imatinib
Leucemia mieloide crónica BCR ABL Imatinib se une a los sitios ATP y evita la fosforilación de la proteína BCR-ABL es una tirosin quinasa funcional autónoma  Proloferación irregular

22 CONSTITUCION CROMOSOMICA NORMAL
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23 Paciente femenina de 64 años con Dx. de LMC
Primera muestra

24 Paciente femenina de 64 años con Dx. de LMC
Primera muestra 46,XX,t(9:22)(q34;q11.2 [14]/ Hiperdiploidía mayor de 90 cromosomas [6]

25 Importancia de los estudios
Utilidad del análisis cromosómico convencional para el desarrollo de nuevos Tx antineoplásicos. Citogenética molecular (FISH) permite la ID de rearreglos genómicos que ayuda al desarrollo de nuevos medicamentos.

26 Selected Examples of Chromosomal Rearrangements
Table 1. Selected Examples of Chromosomal Rearrangements.

27 Genes de Factores de Transcripción
Los rearreglos cromosómicos que alteran los genes de F. de T dan por resultado: Proteínas de fusión con actividad transcripcional aberrante o aumentada. En LMA La proteína quimérica PML-RARA Proteínas de fusión que median la represión transcripcional.

28 Genes de Factores de Transcripción
Chromosomal rearrangements that entail aberrant transcriptional repression occur in a substantial proportion of patients with acute myeloid leukemia.38 For example, the chimeric proteins resulting from fusion genes such as PML-RARA

29 Las proteínas de fusión asociadas a represión transcripcional son blanco Tx.
El ácido retinóico y el trióxido de arsénico revierten la represión transcripcional causada por la proteína de fusión PML-RARA Ambos medicamentos son efectivos en el Tx de leucema promielocítica.

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31 Cytogenetic Abnormalities Leading to the Expression of Deregulated Tyrosine Kinases in Chronic Myeloproliferative Disorders Table 1. Cytogenetic Abnormalities Leading to the Expression of Deregulated Tyrosine Kinases in Chronic Myeloproliferative Disorders.

32 Citogenética Molecular:
Estudio citogenético Citogenética Molecular: FISH

33 Citogenética/ Molecular
Ha permitido la ID de la fusión del gen ABL1 al gen NUP214 en la banda 9q34. Presente en el 5% de adultos con Leucemia linfoblástica aguda de células T Sensible a Imatinib La fusión es episomal. (elementos extracromsómicos no detectables por análisis citogenético convencional.

34 Desequilibrios Cromosómicos
Pueden ser por ganancia o pérdida de material genético: Las ganancias genómicas incluyen: Trisomías: parciales o incompletas Amplificaciones Intracromosómicas (regiones homogéneamente teñidas sin patrones de bandeo) Extracromosómicas (cromosomas double-minute, ADN autónomo, acéntrico de tamaño variable).

35 Desequilibrios Cromosómicos.
Las pérdidas genómicas incluyen: Monosomías Deleciones Grandes Sub-microscópicas La causa de anomalías cromosómicas no es conocida. Estudios en varios tipos de leucemias han demostrado que exposiciones ambientales y ocupacionales y Tx con medicamentos citotóxicos pueden inducir aberraciones cromosómicas.

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37 Utilidad de los marcadores citogenéticos.
Diagnóstico: Anormalidades cromosómicas asociadas a ciertos tipos de leucemias Respuesta al tratamiento: Rearreglos cromosómicos como el gen fusión BCR-ABL1 son indicadores sensibles en la evaluación de la evolución del cáncer.

38 Aplicaciones El análisis de las anormalidades cromosómicas se puede utilizar para identificar sub-poblaciones de pacientes con un mayor beneficio de un Tx particular.

39 Desregulación de expresión
Los rearreglos que se yuxtaponen a elementos regulatorios tejido específicos (genes promotores o secuencias aumentadoras) en la secuencia codificante de un proto-oncogen desregulan su expresión.

40 Desequilibrios cromosómicos
Pueden ser: Alteraciones en todo el gen Duplicaciones o deleciones intragénicas A diferencia de los rearreglos, las consecuencias funcionales de los desequilibrios no se conocen. Las consecuencias de los rearreglos pueden ser identificados por sus sitios de ruptura.

41 Técnicas de estudio Desequilibrio de regiones cromosómicas grandes contienen muchos genes. Tumores presentan anomalías cr desbalanceadas La integración de estudios genómcios completos, perfil de expresión génica, técnicas de genómica funcional permiten la id de genes importantes dentro de regiones genómicas afectadas por anomalías cromosómicas.

42 Ganancias genómicas Contribuyen a la genesis del cáncer
Incrementan la actividad de genes especiçíficos en las regiones cromosómicas afectadas. Algunos genes codifican para proteínas que pueden ser blanco de nuevos esquemas terapéuticos. 30% de las mujeres con Ca de mama presentan amplificación del gen ERBB2 (receptor de tirosisn cinasa) ubicado en la banda 17q21.1 Esta molécula es blanco del trastuzumab, anticuerpo monoclonal utilizado en el Tx.

43 Ganancias genómicas a gran escala
Aparecen por no disyunción o por traslocaciones desbalanceadas, generando trisomías compleats o parciales, por eventos de amlificación afctando segmentos de DNA de tamaño diverso Ha permitido descubrir nuevos oncogenes.

44 Pérdidas genómicas a gran escala
Deleciones extensas afectan múltiples genes. Se dificulta Id cual pérdida génica se asocia al desarrollo de la neoplasia Genes candidatos de dichas regiones son analizados para deleciones, mutaciones, o modificaciones epigenéticas que inactivan el alelo restante.

45 Ganancias focales Variaciones en el número de copias se han identificado por tamizaje de genomas tumorales. Métodos de alta resolución Hibridación genómica comparativa (CGH) Polimorfimos de un solo nucleótido (SNP) Arreglos de CGH y de SNP

46 Pérdidas genómicas Van desde alteraciones visibles por citogenética (monosomías parciales o completas) hasta deleciones intragénicas o de un solo gen. Su contribución a la transformación maligna puede ser por la reducción de la función de genes específicos en las regiones cromosómicas afectadas. Las técnicas genómicas modernas han permitido la identificación de nuevos genes supresores tumorales que actúan a través de insuficiecia alélica y el descubrimiento de genes no codificantes

47 Pérdidas genómicas Deleciones con valor pronóstico y decisión Tx.
del(5q) en LMA del(11q), del(13q), y del (17p) en LLC

48 Arreglos de SNP Útiles en el descubriemiento de genes asociados a pérdidas genómicas. Aprox. 30% de niños con LLA (células B) del (9p13) PAX5 Más del 80% de pacientes con LLA BCR-ABL positivos del(7p13-p11.1) IKZF1

49 Pérdidas genómicas con insuficiencia alélica
Se utiliza el RNA de interferencia ID de gen causal de síndrome mielodisplásico (5q menos) RPS14 . Pérdida de 1.5-Mb en 5q32. Estos pacientes responden muy bien a un derivado de talidomida (lenalidomide).

50 Pérdidas genómicas de genes no codificantes
Pérdidas cromosómicas asociadas a cáncer que actúan mediante la inactivación de genes no codificantes de proteínas Contienen genes de microRNAs asociados a regulación pos transcripcional de la expresión génica. Micro RNAs con actividad suresora tumoral.

51 Pérdidas genómicas de genes no codificantes
50% de los pacientes con LLC tienen deleción de un segmento en 13q14.3. Este contiene los genes MIRN15A y MIRN16-1 Los genes MIRN15A y MIRN16-1 regulan negativamente la expresión de la proteína BCL2.93 (apoptótica).

52 Proteína quimérica aberrante
Los rearreglos que dan lugar a la expresión de una proteína quimérica con actividad aberrantemente aumentada están representados por la traslocación t(11;22)(q24.1-q24.3;q12.2) asociada al sarcoma de Ewing

53 Prónostico Transplante de células madre es importante en el Tx de LMA.
Se debe evitar si se tiene un patrón citogenético asociad a buen pronóstico Traslocaciones: t(8;21) y t(16:16) Inversiones: inv(16) Se debe considerar el transplante en pacientes con anomalías citogenéticas asociadas a recaídas después de quimioterapia.

54 Pronóstico Genotipos de bajo riesgo, asociados a recaída en el 35% de los casos, en pacientes con citogenético normal. Presencia de mutaciones favorables Gen del F. de T. CEBPA Gen de nucleofosomina (NPM1) Ausencia de duplicaciones en tandem internas desfavorables en el gen tirocin cinasa 3 asociado a fms (FLT3-ITD).

55 Micro RNAs en LMA Los microRNA son pequeós segmentos de RNA de una sola cadena (19-25 nucleótidos) . Hay estudios que muestran perfiles de expresión de microRNAs característicos en sub tipos de LMA citogenética y molecularmente definidos. Los perfiles de expresión de microRNAs tienen valor pronóstico independiente de la influencia de la mutación de FLT3-ITD.

56 MicroRNAs Hay un grupo de 12 secencias de microRNAs que distinguen 2 subgrupos de LMA citogenéticamente normal. Uno con probabilidad de sobrevida libre de enfermedad de 11% y otro con 36% de probabilidad. LMA con genotipo FLT3-ITD y NPM1 silvestre y ausencia de FLT3-ITD. Ambos fenotipos comstituyen el 60% de los casos de LMA.

57 Estimated Frequency of Specific Genotypes of ALL in Children and Adults
Figure 1. Estimated Frequency of Specific Genotypes of ALL in Children and Adults. Data were modified from Pui and Evans10 to include recently described T-cell genotypes.15 The genetic lesions that are exclusively seen in cases of T-cell-lineage leukemias are indicated in purple. All other genetic subtypes are either exclusively or primarily seen in cases of B-cell-lineage ALL. Pui C et al. N Engl J Med 2004;350:

58 The AML1-CBF{beta} Transcription Factor
Figure 2. The AML1-CBF{beta} Transcription Factor. In Panel A, in normal cells, heterodimeric AML1-CBF{beta} transcription-factor complex binds to the DNA sequence TGTGGT in the transcriptional regulatory region of AML1-regulated target genes and activates transcription through the recruitment of coactivators. In Panel B, in AML cells with the t(8;21) translocation, the N-terminal part of AML1 fuses with the C-terminal portion of ETO. The resultant chimeric protein continues to interact with CBF{beta} and to bind to the core enhancer sequence; however, ETO recruits a nuclear corepressor complex and results in the dominant repression of AML1-regulated target genes. Similarly, the CBF{beta}-MYH11 chimeric protein encoded by the inv(16) mutation continues to interact with AML1; however, instead of allowing AML1 to interact with DNA, this chimeric protein recruits AML1 into functionally inactive complexes in the cytoplasm. Lowenberg B et al. N Engl J Med 1999;341:

59 Desequilibrio cromosómico
Leucemia mieloide aguda amp(13) (q12.3) CDX2 amp(21)(q22.3) ERG del(5q)? del(7q)? del(20q)? del(12)(p13) EPV6 Leucemia mielocítica crónica del(7)(p13-p11.1) fase blástica Leucemia linfoblástica aguda del(7)(p13-p11.1) (BCR/ABL1 pos)

60 Probability of Survival from the Date of Diagnosis among the Patients in the Five Genetic Categories
Figure 1. Probability of Survival from the Date of Diagnosis among the Patients in the Five Genetic Categories. The median survival times for the groups with 17p deletion, 11q deletion, 12q trisomy, normal karyotype, and 13q deletion as the sole abnormality were 32, 79, 114, 111, and 133 months, respectively. Twenty-five patients with various other chromosomal abnormalities are not included in the analysis. Dohner H et al. N Engl J Med 2000;343:

61 Perfiles de expresió Gene-expression profiling is a genomics technique that has proved effective in deciphering this biologic and clinical diversity. The approach relies on the fact that only a

62 CGH

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64 Examples of Chromosome Banding, Interphase Fluorescence in Situ Hybridization, Spectral Karyotyping, and Array-Based Comparative Genomic Hybridization Figure 1. Examples of Chromosome Banding, Interphase Fluorescence in Situ Hybridization, Spectral Karyotyping, and Array-Based Comparative Genomic Hybridization. Panel A shows Giemsa-banded chromosomes from a patient with chronic myeloid leukemia. The arrows indicate the sites of a balanced translocation between chromosomes 9 and 22. This chromosomal translocation fuses two genes, BCR and ABL; the robust tyrosine kinase activity of their protein product is the molecular target of imatinib mesylate. Panel B shows interphase fluorescence in situ hybridization with the use of three probes (each a different color) on fine-needle aspirates from a breast carcinoma. The yellow and green signals indicate that chromosomes 7 and 17 are diploid, and the red signal reveals that the HER2/neu oncogene is amplified. Breast carcinomas with HER2/neu amplification respond to adjuvant treatment with herceptin. Panel C shows how spectral karyotyping can reveal massive chromosomal rearrangements in cells of a brain tumor (astrocytoma); distinct chromosome territories appear in the adjacent nucleus in interphase (lower left). Panel D shows an array-based analysis of genomic imbalances in a breast-cancer cell line. Dots that are red indicate increases in the number of copies in the tumor genome; green dots indicate a loss of DNA in the tumor genome.

65 Because we know more specific information, we can…
Diagnose more precisely Provide more effective treatment. Select specific treatment that best fits disease Target the medication to the disorder. Avoid adverse drug reactions. Avoid delay from false starts. Predict risk before symptoms occur Provide earlier treatment. Take preventive action. Manage disease more effectively Eliminate unnecessary treatment. Provide better timing. Adjust treatment as disease changes. AND… AND… AND… Here is what that powerful new individualized knowledge lets us do…. We can diagnose disease much more precisely, which lets us provide more effective treatment. We can select a specific treatment that fits the specific disease of the individual. This allows us to begin treatment promptly, without the false starts of trial and error medicine. It also means we can avoid the adverse drug reactions that drive up deadly complications for patients—along with health costs. We can predict the risk of a disease well before symptoms occur, which lets us take preventive and therapeutic action earlier. And we are better able to manage the condition over time, as it changes and as the patient’s needs change. Today, we will look at examples of all of these. AND…

66 Diagnóstico Las pruebas genéticas que ID mutaciones del DNA en leucemias infantiles permiten la selección de tratamientos más específicos Impacto de las pruebas genéticas y Tx basados en el genoma en la sobrevida de niños con leucemia LLA es la más común en niños. Las pruebas genéticas permiten la ID de subtipos y permiten la admon. De Tx específicos Actulmente la tasa de curación es mayor del 80% contra 4% en los años 60s. One of the best examples of diagnosing disease more effectively involves the most common form of childhood leukemia—acute lymphoblastic leukemia. Genetic tests are able to determine the exact chromosomal structure of the individual child’s disease. That allows physicians to select the optimal drug and dosage for each child. You can see some of the results: In 1962, about 4 percent of children were cured. Now that is over 80 percent. Source: New England Journal of Medicine, 2006, 200l; Personalized Medicine Coalition, 2006.

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70 Comparative Genomic Hybridization
Courtesy of Signature Genomics Keep

71 Selección de Tx específicos
La traslocación 9; 22 que da por resultado el gen fusión de BCR/ABL se conoce como Cromosoma Filadelfia el cual es carácterístico de la Leucemia mieloide aguda.

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74 Today, Cancer is experiencing a shift toward precision medicine
Farber develops 1st chemotherapy for leukemia Novartis launches Gleevec, the 1st molecular targeted drug, to treat myeloid leukemia 2 types: leukemia & lymphoma 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 Disease of the blood A deeper understanding of molecular biology and the human genome is enabling scientists and clinicians to begin diagnosing and treating cancers based on their molecular characteristics rather than just gross anatomical observations 38 types of leukemia; 51 types of lymphoma 3 types of leukemia (acute, chronic, preleukemia) and 2 types of lymphoma (indolent, aggressive) Source: Mara Aspinall, Genzyme 74

75 Predict Risk of Disease Before Symptoms
Genetic tests identify variations in the BRCA 1 and BRCA 2 genes that increase risks for breast and ovarian cancer. Genetic tests identify greatly increased hereditary risk for breast and ovarian cancer Knowledge of increased risk allows preventive measures, such as closer monitoring, risk avoidance, and preventive surgery or chemotherapy Lifetime risk of developing breast cancer… …with BRCA 1 and 2 = 50% - 85% ….without = 13% Genetic tests are also able to predict a patient’s risk well before symptoms appear. This is illustrated well in the case of the BRCA1 and BRCA2 genes that increase a patient’s risk for breast and ovarian cancer. According to estimates of lifetime risk, about 13.2 percent of women in the general population will develop breast cancer, compared with estimates of 36 – 85 percent of women with an altered BRCA1 or BRCA2 gene. In other words, women with these gene alterations are 3 – 7 times more likely to develop breast cancer than women without. You can also see that these genes dramatically increase the risks of developing ovarian cancer as well. This information empowers patients and physicians by knowing what they are facining and having the option to take action that can lessen the risk. Closer monitoring Earlier treatment through surgery or preventive chemotherapy Greater risk-avoidance Lifetime risk of developing ovarian cancer… …with BRCA 1 and 2 = 10% - 45% …without = 1.7%

76 In vitro Laboratory Tests In vivo Imaging Techniques
Molecular diagnostics is at the core of the personalized medicine vision Signs & Symptoms Diseases will be diagnosed long before the patient begins to manifest any evidence using traditional tools In vitro Laboratory Tests In vivo Imaging Techniques Molecular Diagnostics 76