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Fisiología del hígado Guido Ulate Montero Catedrático Departamento de Fisiología, UCR.

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Presentación del tema: "Fisiología del hígado Guido Ulate Montero Catedrático Departamento de Fisiología, UCR."— Transcripción de la presentación:

1 Fisiología del hígado Guido Ulate Montero Catedrático Departamento de Fisiología, UCR

2 Producción de bilis: elimina productos de desecho, y promueve digestión y absorción de grasas. Metabolismo de la bilirrubina Aclaramiento de fármacos y sustancias tóxicas Síntesis y captación de proteínas Producción de urea Metabolismo del colesterol y las lipoproteínas Producción y catabolismo hormonal : Producción: IGF-1. Catabolismo: gran cantidad, ejs: aldo, GC, H. sexuales. Funciones hepáticas

3 Homeostasis calórica: metabolismo de carbohidratos, lípidos y aminoácidos. Almacenamiento y metabolismo de vitaminas Almacenamiento de metales: hierro y cobre Función inmunológica (sistema mononuclear fagocítico)

4 Relación entre las células del hígado = Ito=lipocitos

5 Irrigación del hígado mmHg 4-6 mmHg Sinusoides: 8-9 mmHg 2-5 mmHg 90 mmHg 200 mL/min Hiperemia pospradial: flujo hepático sanguíneo aumenta hasta L/min. % de sangre que llega por vena porta aumenta de 70 a 90%.

6 Más resistencia a hipoxia y falta de nutrientes. Mayor capacidad de regeneración Clasificación de las unidades hepáticas

7 Funciones hepáticas según la zona

8 Em basolateral y apical: -30 a -40 mV Sistemas de transporte en el hígado NBC4c NHE1 SK2 NKCC AE2 AQP8 NHE3 H+ Na+ H2OH2O AQP9

9 Y-: sulfato/glucuronato Z: glicina/taurina * *Las 3 principales son: dihidrodiol.-deshidrogenasa glutation-S-transferasa Proteína que liga ac grasos Secreción de sales y ácidos biliares ABCC2 ABCB11

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11 Aniones orgánicos Cationes orgánicos Captación y secreción hepática de cationes y aniones orgánicos ABCB1 ABCB4 ABCC4

12 Metabolismo y excreción de la bilirrubina Hemooxigenasa (microsomal). Es la limitante. Biliverdina reductasa (citosólica) Oxidado por aire 1 ac. glucurónico es unido a cada propionato (en el RE) por la UDP glucuronil-transferasa

13 Metabolismo de la bilirrubina Diariamente se producen 300 mg. El 85% proviene de la destrucción de los GR senescentes). Los productos finales del metabolismo eritrocitario son: el hierro, la bilirrubina y la globina. Aproximadamente el 90% de la bilirrubina circulante no está conjugada y viaja en sangre unida a la albúmina (1 alb:2 bilirr). Atraviesa la BHE y prácticamente no se filtra en el glomérulo. Se conoce como bilirrubina indirecta por no dar la reacción de van der Bergh (reacción con diazonio = azul violeta) directamente ya que debe ser tratada previamente con etanol para liberarla de la albúmina. De un 5 a un 10% está conjugada = bilirrubina directa. Los andrógenos reducen la actividad de la UDP- gluruconiltransferasa y las hormonas sexuales femeninas la aumentan. Por esto los niveles plasmáticos de bilirrubina son mayores en hombres que en las mujeres. Niveles plasmáticos de bilirrubina (PM: 584) oscilan entre: 0.2 y 1 mg/dL (95% de la población sana) La ictericia suele ser evidente cuando los niveles superan los 3 mg/dL.

14 Excessive heme metabolism Hemolysis hemolytic anemias autoinmune disorders drugs defects in hemoglobin structure Reabsorption of a large hematoma Conjugated Unconjugated Gilbert syndrome Crigler-Najjar Type I (total lack of UGT) Type II

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18 Colelitiasis 80-85%: son de colesterol 15-20%: son de sales de calcio: bilirrubinato, carbonato, fosfato y ácidos grasos libres (la acificación de la bilis evita su formación) Factores que favorecen formación de los de colesterol: estasis biliar, supersaturación de la bilis con colesterol (arriba de la lìnea ABC), factores de nucleación (ej glucoproteinas en el moco vesical) Ganong FG, Fisiología Médica, 17 Ed, pág.561 Vesículas grandes multilamelares, a partir de las cuales el colesterol hace nucleación. Vesículas unilamelares que se incorporan en las micelas mixtas con los ácidos biliares y los PL Diagrama de fase triangular

19 Pie diagram representation of the relative proportions of the four biliary lipids in humans with conventional presentations of their space-filling molecular models and the three common macromolecular structures that they form in bile. Molecules of bilirubin conjugates, although highly water soluble, are bound to the hydrophilic faces of bile salt molecules in solution and on micelles and vesicles by π-orbital-OH interactions (see text for further description). J Lipid Res April; 50(Supplement): S406–S411. Cólico: 35%; Queno: 35%; Desox: 25% y Lito: 5%) Fosfolípidos Colesterol Bilirrubina conjugada Ac. biliares D: 3 nm D: 4-8 nm D: nm Nucleación = cristales líquidos = vesículas multilamelares ( 500 nm) por fusión de vesículas unilamelares

20 El hígado metaboliza muchos compuestos endógenos y exógenos. Ingresan en hepatocitos y: –son degradados en los lisosomas (hidrolasas que degradan ácidos grasos y otros) ó –son biotransformados en 2 fases: en la I: oxidación, hidrólisis y reducción (P-450: monooxigenasas que incorporan un átomo de oxígeno al sustrato). Se aumenta la polaridad del sustrato y con ello se vuelven mejor sustrato para las reacciones de la fase II: conjugaciones con componentes muy hidrofílicos como: glucuronato, sulfato o glutatión. –Finalmente el compuesto es secretado a la sangre o en la bilis. Aclaramiento de fármacos y sustancias tóxicas

21 Principales reacciones de biotransformación Oxidación Citocromo P-450 Flavín monooxigenasa Prostaglandín endoperóxido sintetasa Alcohol deshidrogenasa Glucuronidación : uridín difosfato- glucuroniltransferasa: hay 2 tipos: I: para fenoles y bilirrubina;II: para esteroides y ácidos biliares Sulfonación: sulfotransferasa, para esteroides, catecoles y xenobióticos Hidrólisis Esterasas y amidasas Epóxido hidrolasas Metilación: metiltransferasa, para catecoles, aminas y tioles Acetilación: acetiltransferasa para aminas Reducción Azo reductasas y nitro reductasas Carbonil reductasas Sulfóxidos y N-óxidos-reductasas Quinona reductasas Conjugación de aminoácidos: aciltransferasas para ac biliares Conjugación de glutatión: glutatión-S- transferasa, para productos de la peroxidación de lípidos FASE IFASE II

22 Tomado de: Devlin TM. Bioquímica. 4 Ed. Editorial Reverte S.A.; pags:

23 1 oxígeno en el agua 1 oxígeno unido al S

24 Glutation-S- transferasa acetilación Ejemplo de reacciones de la fase II: conjugación con glutatión

25 Es un receptor del tipo intracelular presente en el hígado e intestino. Es promiscuo: liga múltiples xenobióticos y esteroides. Regula: Estimula expresión de CYP3A (metaboliza más de la mitad de las drogas que llegan a nuestros organismos) Estimula la glutation-S-transferasa. Estimula la expresión de MDR1 El receptor SXR para esteroides y xenobióticos

26 NombreFunciónUne:Conc. plasm AlbúminaReg. osm; acarreadoraHormonas, AAs, esteroides, vitaminas, ac. grasos mg/dL 1-antiproteasa Inhibidor de proteasasProteasas en suero y en secreciones mg/dL fetoproteina Reg. osm; acarreadoraHormonas y AAsEn sangre fetal 2 macroglobulina Inhidor de endoproteasasProteasas mg/dL Antitrombina IIIInh. Proteasas del sist. coagulación intrínseco Proteasas17-30 mg/dL CeruploplasminaTransporta cobre6 Cu/mol15-60 mg/dL Proteina Reactiva C En inflamación tisularComplemento C1q 1 mg/dL; en inflamación FibrinógenoPrecursor de fibrina en hemostasis mg/dL HaptoglobinaTransporte de Hb libre1:1 con Hb40-80 mg/dL Proteínas producidas por el hígado para exportar (15-50 g/día)

27 NombreFunciónUne:Conc. plasm HemopexinaU a porfirinas s.t. a grupos heme que reciclan 1:1 con heme mg/dL TransferrinaTransporta hierro2 átomos de hierro por mol mg/dL ApolipoproteinasEnsamblaje de LPAcarreadoras de lípidos AngiotensinógenoPrecursor de la ANG II F. Coag. II,VII,IX,XCoagulación sanguínea IGF IMediador de efectos anabólicos de la HC Receptor para IGF-I Transcortina (CBG)Acarrea GC y aldosteronaGCs y aldosterona3.3 mg/dL Glob. ligadora de horm sexuales Acarrea hormonas sexuales H. sexuales Glob. ligadora h tiroideas Acarrea h. tiroideasH. tiroideas1.5 mg/dL TranstirretinaAcarrea h, tiroideasH. tiroideas25 mg/dL Proteínas producidas por el hígado para exportar

28 6 Producción de urea

29 Ornitina transcarbamilasa 3 Producción de urea: Ciclo de Krebs- Henseleit

30 Excreción de la urea

31 Producción de amoniaco

32 Intestinal production Homeostasis del amoniaco

33 CCS: chaperona para Cu+1 CP: ceruloplasmina CCO: citocromo C oxidasa MT: metalotioneina (reservorio de cobre) Ctr1: proteína transportadora de cobre Cobre corporal total: 110 mg. Requerimientos diarios: 1.5 a 3 mg. Absorción neta en yeyuno: 50% de ingesta. 80% excretado en bilis [Cu 2+ ] s = g/dL Une 95% del cobre presente en la circulación sistémica Manejo del cobre por los hepatocitos

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35 Tomado de: Devlin TM. Bioquímica. 4 Ed. Editorial Reverte S.A.; pags:

36 Modificaciones de la bilis según el tiempo de almacenamiento en la vesícula Es isotónica por incorporación de ácidos biliares en las micelas

37 Modificación de la bilis por las células epiteliales de la vesícula biliar

38 Transportadores en los hepatocitos y colangiocitos

39 Algunos transportadores tipo ABC A B C F G ABCB4 (MDR3)

40 Estructura molecular de los transportadores ABC

41 Los ácidos y sales biliares pKas ~ 7


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