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PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA PRESENTA: DR. MIGUEL GALINDO RMI JEFE DEL CURSO: DR. ENRIQUE DÍAZ GREENE PROFESOR ADJUNTO: DR. FEDERICO RODRÍGUEZ WEBER ASESORÍA:

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1 PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA PRESENTA: DR. MIGUEL GALINDO RMI JEFE DEL CURSO: DR. ENRIQUE DÍAZ GREENE PROFESOR ADJUNTO: DR. FEDERICO RODRÍGUEZ WEBER ASESORÍA: DR. RAFAEL HURTADO MONROY DR. OMAR CORONEL Hospital Ángeles del Pedregal

2 Ciclo Celular G1 Fase postmitotica Enzimas necesarias para la síntesis de ADN S Duplicación del componente de ADN Preparación directa para la división G2 Fase premitotica Síntesis de ARN, huso mitótico y ADN especializado M Profase Metafase Anafase Telofase

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5 Terminología de cinética celular Índice mitótico (IM) Fracción de células en mitosis en una situación de estabilidad Fracción de crecimiento (FC) Proporción de células tumorales que proliferan en un sistema dado Perdida celular (PC) Mayor determinante de la cifra de crecimiento del tumor Muerte celular y metástasis Elevados en tumores avanzados

6 Conceptos Tiempo de duplicación (TD) Tiempo requerido para que la población tumoral se duplique Tumores tienen mayor TD que los tejidos normales (30-60 d) Tiempo de ciclo celular (TCC) Tiempo que ocupo una célula proliferante para progresar a través de todo el ciclo celular y producir una nueva célula hija Cifra de crecimiento de un tejido Fracción de crecimiento Perdida celular Cifra promedio de progresión a través del ciclo celular

7 Conceptos Leyes de Skipper Crecimiento logarítmico o exponencial de las células tumorales Todas las células tumorales están en fase de división Modelo de muerte logarítmica (Log-Kill): El mayor impacto de tratamiento es sobre la PC. Muerte fraccionada que es constante con cada aplicación de tratamiento Dosis X mata 900,000 cel de 1,000,000 Muerte neta fraccional es de 90% Misma dosis 100,000 cel matara otro 90% Cambio poblacional de 1,000,000 a 100,000 a 10,000

8 Conceptos Crecimiento Gompertiziano (Curva) Resultado del aumento de nacimientos y disminución de muertes de una población No todas las células tumorales tienen la misma velocidad de división Células isquémicas en el centro Radiación Curva sigmoide Primera porción es la optima para el tratamiento

9 Conceptos Log-Kill Importante en tumores con crecimiento exponencial con FC constante Para evitar recidiva es necesario erradicar todas las células malignas viables de un tumor Cinética de Gompertz No tienen FC constante y cuando son tratados pueden no regresar en la forma muerte-log Respuesta lenta al tratamiento

10 Conceptos Quimioterapia adyuvante En pacientes con alto riesgo de recidiva posterior a terapia local inicial Sitio anatómico, tamaño, características patológicas y biológicas del tumor, involucro de ganglios linfáticos y riesgo genético Aumenta el efecto para micrometastasis Mayor riesgo de toxicidad

11 Conceptos Quimioterapia neoadyuvante Quimioterapia primaria o de inducción Posterior al diagnostico histológico pero antes del tratamiento quirúrgico definitivo Valoración in vivo de la respuesta a quimioterapia Disminución del tamaño del tumor que permita un procedimiento quirúrgico menos destructivo Cuando el tumor primario no se ha identificado

12 Conceptos Terapia multimodal Uso de quimioterapia y/o radiación después de una resección incompleta de tumor Quimiorradiacion concurrente Quimioterapia y terapia hormonal Quimioterapia e inmunoterapia (Bioquimioterapia) Quimioterapia y agentes específicos

13 Conceptos Inducción de la remisión Esquema intenso de quimioterapia inicial Dosis altas de dos o mas medicamentos con le objeto de lograr una máxima citorreduccion Lograr la recuperación normal de la medula ósea en poco tiempo 1-3 ciclos

14 Conceptos Quimioterapia post-remisión Consolidación o intensificación temprana Medicamentos diferentes a los usados en la inducción Mismo esquema a dosis mayores Erradicar el mayor numero de células residuales

15 Conceptos Quimioterapia de mantenimiento Medicamentos a dosis bajas y por VO Mantener niveles terapéuticos de quimioterapia y evitar la regresión o recaída Duración mínima de 3 años Quimioterapia de salvamento En pacientes refractarios a tratamiento (no citorreduccion después de 4-6 ciclos) Cambio a esquemas que no tengan resistencia cruzada con los esquema de inducción iniciales

16 Cáncer avanzado con posible cura por quimioterapia Leucemia aguda linfoide y mieloide (pediátrico y adultos) Enfermedad de Hodgkin (pediátrico y adultos) Ciertos tipos de linfomas (pediátrico y adultos) Neoplasias de células germinales Carcinoma embrionario Teratocarcinoma Seminoma o disgeminoma Coriocarcinoma Neoplasia torfoblastica gestacional Neoplasias pediátricas Tumor de Wilm Rabdomiosarcoma embrional Sarcoma de Ewing Neuroepitelioma periférico Neuroblastoma Carcinoma de pulmón de células pequeñas Carcinoma ovárico

17 Cáncer avanzado con posible cura por quimioterapia + radiación Carcinoma escamoso (cabeza y cuello) Carcinoma escamoso (anal) Carcinoma de mama Carcinoma cervicouterino Carcinoma de pulmón de células no pequeñas (Estadio III) Carcinoma de pulmón de células pequeñas Cáncer con posible cura con quimioterapia como adyuvante a cirugía Carcinoma de mama Carcinoma colorectal Sarcoma osteogénico Sarcoma de tejidos blandos Cáncer con posible cura con altas dosis de quimioterapia con soporte de células madre Leucemias recidivantes, linfoides y mieloides Linfomas recidivantes, Hodgkin y no Hodgkin Leucemia mieloide crónica Mieloma múltiple

18 Cáncer con buena respuesta a paliación por quimioterapia, no cura Carcinoma de vejiga Leucemia mieloide crónica Leucemia de células peludas Leucemia linfocitica crónica Ciertos tipos de linfomas Mieloma múltiple Carcinoma gástrico Carcinoma cervicouterino Carcinoma endometrial Sarcoma de tejidos blandos Cáncer de cabeza y cuello Carcinoma adrenocortical Carcinoma de mama Carcinoma colorectal Carcinoma renal

19 Cáncer en estadios avanzados con pobre respuesta a quimioterapia Carcinoma pancreático Neoplasias del tracto biliar Carcinoma de tiroides Carcinoma de vulva Carcinoma de pulmón de células no pequeñas Carcinoma de próstata Melanoma Carcinoma hepatocelular

20 Principios de quimioterapia Valoración de la respuesta Escala de Karnofsky Tamaño del tumor Respuesta parcial: disminución de por lo menos 50% del área bidimensional del tumor Respuesta completa: desaparición de todo el tumor Progresión de la enfermedad: aumento del tamaño de lesiones existentes >25% del tamaño basal Enfermedad estable: sin cambios

21 Principios de quimioterapia Escala del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) PS0: asintomático PS1: Síntomas leves, no requiere tratamiento PS2: la sintomatología requiere intervención PS3: síntomas incapacitantes con deambulación por >50% del día PS4: deambulación <50% del día PS0-2: tratamiento paliativo

22 Clasificación de medicamentos Quimioterapia convencional Moléculas pequeñas Observación empírica Actúan sobre la estructura del ADN durante la mitosis Agentes específicos Moléculas pequeñas o biológicas (Ab o citocinas) que actúan sobre una molécula en especifico expresadas por células tumorales

23 Clasificación de medicamentos Terapia hormonal Actúan a nivel de vías bioquímicas con sustrato andrógeno o estrógeno Terapia biológica Macromoléculas con un objetivo en particular. Pueden regular la respuesta inmune para erradicar células tumorales Ab, citocinas y terapia génica

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25 Clasificación de medicamentos Alquilantes Ciclofosfamida Mecloretamina Clorambucil Melfalan Carmustina Lomustina Ifosfamida Procarbazina Dacarbazina Temozolamida Altretamina Cisplatino Carboplatino Oxaliplatino

26 Clasificación de medicamentos Antibióticos Bleomicina Actinomicina D Mitomicina C Etoposido Topotecan Irinotecan Daunorrubicina Idarubicina Epirubicina Mitoxantrona

27 Clasificación de medicamentos Antimetabolitos Deoxicoformicina 6-Mercaptopurina 6-Tioguanina Azatioprina 2-Clodeoxiadenosina Hidroxiurea Metotrexate 5-Fluoracilo Capecitabina Citosina arabinosida Azacitidina Gemtabicina Fludarabina Asparaginasa Pemetrexed

28 Clasificación de medicamentos Antimitóticos Vincristina Vinblastina Vinorelbina Paclitaxel Docetaxel Estramustina

29 Clasificación de medicamentos Agentes moleculares específicos Imatinib Tetrinoina Bexaroteno Gemtuzumab Denileucina Gefitinib Erlotinib Dasatinib Sorafenib Sunitinib

30 Complicaciones agudas de quimioterapia 1. Mielosupresión 2. Nausea y vomito 3. Diarrea 4. Mucositis 5. Alopecia 6. Disfunción gonadal y embarazo

31 Mielosupresión Vida media de células sanguíneas PMN: 6-8 hrs Plt: 5-7 días Eritrocitos: 120 días Neutropenia máxima: 6-14 días posterior a la administración de antraciclicos, antifolatos y antimetabolitos Nitrosoureas y procarbazina: 6 semanas

32 Mielosupresión Neutropenia febril Neutropenia Fiebre (una toma >38.5ºC o 3 tomas >38ºC pero <38.5ºC en 24 hrs) Mortalidad depende del nivel de neutropenia G-CSF, GM-CSF, EPO, trombopoyetina, IL-6 e IL-11

33 Mielosupresión Indicaciones para uso profilactico de G-CSF o GM-CSF según la ASCO Durante el primer ciclo de quimioterapia: No uso rutinario Si la probabilidad de neutropenia febril es >20% Neutropenia preexistente o infeccion activa >65 años tratados para linfoma PS bajo ( Quimioterapia previa Protocolos con altas dosis Quimioterapia subsecuente y si ha ocurrido neutropenia febril: No necesario si solo neutropenia Si ha presentado neutropenia febril Si neutropenia prolongada (con o sin fiebre) que retrase continuacion del tratamiento

34 Indicaciones para uso terapeutico de G-CSF o GM-CSF según la ASCO Pacientes neutropenicos afebriles: No hay evidencia de beneficio Pacientes neutropenicos febriles: No hay evidencia de beneficio Sepsis, neumonia, infeccion por hongos, beneficio no claro En transplante de medula ósea o de células madres: Uso para movilizar células madres de la medula ósea Uso para acelerar la recuperación mieloide En leucemia mieloide aguda: G-CSF poco beneficio o nulo GM-CSF nulo beneficio o perjudicial En sindromes mielodisplasicos: No beneficio rutinario Uso intermitente en el contexto de neutropenia e infeccion recurrente

35 Nausea y vómito Mas frecuente en mujeres y pacientes jóvenes Consumo elevado de alcohol disminuye la presentación Dosis Emetogenicidad Emesis aguda (primeras 24 hrs) Emesis tardía (después de 24 hrs)

36 Nausea y vómito

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38 Agentes antieméticos Antagonistas de 5-HT3 Ondansetron, granisetron, dolasetron, tropisetron, palonosetron Piedra angular para la profilaxis Equivalencia terapéutica (moderado a alto) de los primeros 4 EA: cefalea, elevación transitoria de enzimas hepáticas y constipación Menor eficacia en emesis tardía

39 Agentes antieméticos Antagonistas del receptor de neurocinina-1 Mas recientes Aprepitant, fosaprepitant Reducción del 50% de emesis y de medicación de rescate en comparación con dexametasona EA: astenia, singulto y dispepsia Metabolismo por citocromo p450 Aumenta la concentración plasmática de dexametasona Riesgo de toxicidad por quimioterapia Disminuye 15% en INR en pacientes tratados con warfarina

40 Agentes antieméticos Corticoesteroides Efectivo como monoterapia en pacientes tratados con agentes con bajo potencial emético Mejor efecto usados en combinación No se conoce el mecanismo de acción Dexametasona o metilprednisolona Si se usan concomitantemente con medicamentos que se metabolicen por el C-P450 se debe ajustar la dosis al 50%

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42 Agentes antieméticos

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