RECEPTORES DOPAMINERGICOS Y ADRENERGICOS

Presentación del tema: "RECEPTORES DOPAMINERGICOS Y ADRENERGICOS"— Transcripción de la presentación:

1 RECEPTORES DOPAMINERGICOS Y ADRENERGICOS
Dra. Bibiana Fabre Docente de Bioquímica Clínica I, Área Endocrinología. FFyB. UBA. Especialista en Bioquímica Clínica, Área Endocrinología. FFyB. UBA Especialista en Bioquímica Clínica, Área Gestión de Calidad y Auditoria. FFyB. UBA

2 CATECOLAMINAS LUGARES DE SINTESIS
OH CATECOL DOPAMINA NUCLEO ARCUATO Y PARAVENTRICULAR DEL HIPOTALAMO ADRENALINA MEDULA SUPRARRENAL NORADRENALINA MED. ADRENAL, SNC, NERVIOS SIMPATICOS PERIFERICOS LUGARES DE SINTESIS CELULAS CROMAFINICAS DE MEDULA SUPRARRENAL S.N.C NEURONAS ADRENERGICAS POST GANGLIONARES SIMPATICAS Sección Endocrinología, Dpto de Bioquímica Clínica. FF y B. UBA

3 dopamina La Dopamina es un neurotransmisor, que desempeña un papel fundamental en la comunicación entre células nerviosas adyacentes. Es uno de los neurotransmisores catecolaminérgicos más importantes del SNC. Transmite información a las células del meso-encéfalo que conectan con el córtex frontal y con distintas estructuras del sistema límbico. Estos dos últimos sistemas tienen una función muy importante en la vida emocional de las personas y su mal funcionamiento es característico en algunos tipos de psicosis.

4 SÍNTESIS DE CATECOLAMINAS
TIROSINA HIDROXILASA L-DIHIDROXIFENILETILAMINA OH CH2-CH-NH2 L-TIROSINA L-DIHIDROXIFENILALANINA DESCARBOXILASA DE AMINOACIDOS AROMÁTICOS (DOPAMINA) DOPAMINA B HIDROXILASA PNMT FENILETANOLAMINA-N-METILTRANSFERARA L-NORADRENALINA ADRENALINA CH2-CH-COOH NH2 CH-CH-NH2 CH-CH-NH CH3 VESÍCULAS SINÁPTICAS GRÁNULOS CROMAFINES DE MS DA NA

5 SINTESIS DE DOPAMINA La síntesis del neurotransmisor tiene lugar en las terminales nerviosas dopaminergicas TH DD

6 LIBERACION DE DOPAMINA

7 METABOLISMO DE DOPAMINA ACIDO DIHIDROXIFENILACETICO
OH CH2 NH2 DOPAMINA COMT OH CH2 C O MAO COMT OH CH3O CH2 NH2 3-METOXITIRAMINA MAO O OH CH2 C ACIDO HOMOVANÍLICO CH3O ACIDO DIHIDROXIFENILACETICO

8 La actividad locomotora La ingestión de agua y alimentos
dopamina Participa en una gran variedad de funciones que incluyen: La actividad locomotora La afectividad FUNCIONES La regulación neuroendócrina La ingestión de agua y alimentos

9 SISTEMA NERVIOSO PERIFERICO
dopamina En el Sistema Nervioso Periférico, la dopamina es un modulador de las siguientes funciones: SISTEMA NERVIOSO PERIFERICO Tono vascular Función cardíaca Motilidad gastrointestinal Función renal

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11 A NIVEL DEL SNC Las neuronas dopaminérgicas se encuentran ubicadas en: Hipotálamo En la sustancia negra En el campo retrorubral adyacente En el área tegmental ventral. Estas neuronas participan en funciones locomotrices, procesos cognitivos, emociones, en la ingesta alimenticia, en el reforzamiento positivo de la conducta y en la regulación endocrina.

12 SISTEMAS DOPAMINERGICOS
Ultracorto De Longitud intermedia Largos

13 Receptores dopaminérgicos
Receptores se definen como moléculas que pueden reconocer selectivamente a un ligando (agonista o antagonista) y ser activados por el ligando con eficacia intrínseca (agonista) para iniciar un evento celular. La acción de la Dopamina sobre las células blanco depende del tipo de receptor presente en ellas.

14 Receptores dopaminérgicos
Con base en sus características moleculares se han descrito 5 subtipos de receptores para dopamina, los cuales han sido agrupados en 2 familias farmacológicas denominadas D1 y D2, a partir del efecto de agonistas y antagonistas selectivos. Todos ellos se engloban dentro de la superfamilia de receptores que presentan siete dominios transmembrana y que están acoplados a proteínas G.

15 Receptores dopaminérgicos

16 RECEPTORES DOPAMINERGICOS
Activan a la enzima adenil ciclasa D1 D5 D4 D2 Inhiben a la enzima adenil ciclasa D3 EN SNC Y EN LA PERIFERIA

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18 MECANISMO DE ACCIÓN FAMILIA D1 FAMILIA D2 D1 y D5 D2, D3 y D4
Los efectos periféricos de la dopamina están mediados por receptores D1 postsinápticos que se localizan en la fibra muscular lisa de algunos vasos sanguíneos y su activación produce vasodilatación. D2 parecen tener mayor importancia en el SNC  pues intervienen en diferentes procesos fisiológicos y fisiopatológicos. Los D2 presinápticos de la dopamina que se encuentran en las terminaciones simpáticas  postganglionares, al ser activados producen inhibición de la liberación de noradrenalina y por lo tanto reducen la actividad simpática. FAMILIA D1 D1 y D5 FAMILIA D2 D2, D3 y D4 Estimulan a la enzima adenil ciclasa con intervencion de la p.Gs conduciendo a la producción de AMPc y la hidrólisis de fosfatidilinositol y, por lo tanto, incrementan la actividad celular. A través de la p. Gi inhiben adenilciclasa, inhiben a la adenilciclasa y disminuyen la formación de AMPc, cierran los canales de Ca2+ y abren los de K+, lo que en conjunto reduce la actividad neuronal

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20 FAMILIA D1 Dos subtipos denominados D1 y D5 Región carboxilo terminal que es aproximadamente 7 veces más larga que la correspondiente a los receptores de la familia D2. Además, esta región muestra abundantes residuos de serina y de treonina,

21 Receptores D1 Receptores D5
FAMILIA D1 Receptores D1 446 residuos de aminoácidos. Extremo carboxilo largo de aminoácido SNC (neoestriado) Baja afinidad por dopamina Receptores D5 Proteínas de 475 (rata)o 477 (humano) residuos de aminoácidos. SNC (hipocampo, talamo).

22 Tres subtipos denominados D2,D3 y D4
FAMILIA D2 Tres subtipos denominados D2,D3 y D4 Receptores D2 La forma corta (D2S) está formada por 414 aminoácidos en el humano y 415 en la rata, mientras que la forma larga (D2L) tiene 443 y 444 aa. SNC (neoestriado tubérculo olfatorio, hipocampo, núcleo accumbens). En hipófisis el es expresado por los melanotropos y por los lactotropos. Baja afinidad por dopamina Bromocriptina es una agonista Receptores D3 400 aminoácidos en humanos SNC (la región septal, tálamo, hipotálamo, amigadla neoestriado). Afinidad por dopamina y agonistas Bromocriptina es una agonista con alta afinidad. Antagonistas selectivos del subtipo D3 emonapride, nafadotride

23 FAMILIA D2 Receptores D4 Cadena peptídica de aminoácidos que muestra una significativa homología con los receptores D2 y D3. SNC (corteza frontal, bulbo olfatorio, amígdala, el meséncefalo y la retina) Afinidad intermedia por la dopamina Alta afinidad por apormofina. Antagonista selectivo es la clozapina un neuroléptico de gran utilidad en el manejo farmacológico de la esquizofrenia

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25 Receptores dopaminérgicos D1 Receptores dopaminérgicos D2
D1 centrales D1 periféricos D2 centrales D2 periféricos Son postsinápticos. Se localizan en núcleo caudado, putamen, sustancia negra, tubérculo olfatorio, núcleo amigdalino, núcleo acumbens, corteza cerebral, sistema límbico, hipotálamo, tálamo. están localizados en músculo liso arteriolar de vasculatura renal, mesentérica, coronaria y cerebral. Son principalmente postsinápticos, están localizados en los núcleos de la base , cuerpo estriado, sustancia negra, globus pallidus, bulbo olfatorio, en zona quimiorreceptora gatillo del bulbo, en hipotálamo e hipófisis posterior. Se localizan en terminales nerviosas autonómicas Función estimulación de la actividad locomotora extra piramidal. Son principalmente vasodilatadores, incrementan los flujos sanguíneos. inhiben canales de Ca++ y activan canales de K+. inhiben la liberación de catecolaminas de las terminales simpáticas.

26 DISTRIBUCIÓN Y FUNCIÓN DE LOS RECEPTORES DOPAMINÉRGICOS PERIFÉRICOS
Tejido R D Función Vasos sanguíneos sistémicos D2 Inhibición de la liberación de NE D1 Vasodilatación Glándula suprarrenal Zona Glomerular Desconocida Inhibición de la secreción de aldosterona Médula Estimulación de la liberación de E(Epinefrina)/NE(norepinefrina) Inhibición de la liberación de E/NE Riñón: Glomérulo Aumenta la tasa de filtración Aparato Yuxtaglomerular Estimula la secreción de renina Túbulo proximal Inhibe la reabsorción de Na+ Asa ascendente de Henle Conducto colector cortical Inhibe la reabsorción de Na* Inhibe acción de vasopresina

27 Inhibe la liberación de NE Páncreas: Células b D1
Tejido R D Función Ganglio simpático D2 Inhibe la liberación de NE Páncreas: Células b D1 Aumenta secreción de insulina Pulmón: Vasos sanguíneos pulmonares Vasodilatación Epìtelio bronquial Estimula reabsorción de Na+ Cuerpo carotídeo Regula liberación de Dopamina Corazón D4 Desconocida Plaquetas D5 Modulan liberación de trombina Linfocitos Mononucleares D3 Ojos Aumentan presión intraocular Disminuyen presión intraocular

28 dopamina Aplicaciones terapéuticas Indicaciones Contraindicaciones
Se utiliza en el tratamiento de insuficiencia cardíaca congestiva grave, sobre todo con pacientes con oliguria y con resistencia vascular periférica baja o normal. El fármaco también logra mejorar parámetros fisiológicos en el tratamiento de choques cardiógeno y séptico. Puede mejorar de manera aguda la función cardíaca y renal en pacientes muy graves con cardiopatía o insuficiencia renal crónica. Insuficiencia cardiaca congestiva. Shock cardiogénico, hipovolémico (es un estado de hipoperfusión tisular debido a disfunción Cardiaca) y con gasto cardíaco bajo. Cirrosis hepática. Intoxicación con drogas Hipotensión. Se debe tener cuidado en pacientes con Taquiarritmias hipoxia hipercapnia(aumento de la presión parcial de (CO2), medida en sangre arterial por encima de 46 mmHg), acidosis en enfermedad vascular como el Raynaud(agravamiento de la acción normal que tienen los capilares de contraerse con el frío)

29 farmacodinamia Los efectos fisiológicos son dosis dependiente
Concentraciones bajas ( µg/kg/min). El aumento de la infusión a 3-10 µg/kg/min. El aumento de la infusión a más de 10 µg/kg/min. Estimula los receptores renales D-1 en especial en los lechos, renal, mesenterico y coronario. Al activar la ciclasa de adenilo y elevar las concentraciones intracelulares de (cAMP), produce vasodilatación Produce estimulación de los receptores β-1 produciendo un aumento del gasto cardiaco con menos aumento en FC, presión arterial y resistencias vasculares sistémicas. La dopamina genera también liberación de noradrenalina de terminaciones nerviosas lo cual contribuye a sus efectos en el corazón. Produce una estimulación predominante de los receptores α-adrenérgicos con aumento de las resistencias vasculares sistémicas, aumento de la presión sanguínea y vaso constricción renal.

30 farmacocinética Vía de administración Se administra en infusión IV.
Distribución Distribuye ampliamente sin cruzar la barrera hematoencefálica en cantidades importantes vida media en plasma de 2 minutos T1/2 es degradada por la acción enzimática de la MAO y la COMT a nivel renal, hepático y plasmático transformándose en ácido homovanílico y 3,4 dihidroxifenilacético Metabolismo Eliminación La eliminación dentro de las 24 primeras horas corresponde al 80% de la dosis Los metabolitos inactivos son después excretados por la orina

31 EFECTOS SECUNDARIOS Efectos neurológicos: ansiedad, cefalea. Efectos respiratorios: disnea. Efectos cardiovasculares: taquicardia, bradicardia, arritmias ventriculares, dolor anginoso, palpitaciones, anormalidades de la conducción cardiaca, hipotensión, hipertensión. Efectos gastrointestinales: náusea, vómito. Efectos endocrinos: uremia. Otros efectos: la infusión en dosis altas puede llevar a gangrena.

32 FARMACOS AGONISTAS Y ANTAGONISTAS DOPAMINERGICOS
Agonistas: No hay agonistas selectivos sobre uno u otro receptor dopaminergico Antagonistas: Fenotiazinas, Clorpromazacina, Trifluoperacina Butirofenonas: Haloperidol, droperidol Dibenzepinas: Clozapina Benzamidas: Sulpirida, Metoclopramida

33 APLICACIONES TERAPEUTICAS DE FARMACOS AGONISTAS Y ANTAGONISTAS DOPAMINERGICOS
AGONISTAS: Shock, Insuficiencia cardiaca, Enfermedad de Parkinson ANTAGONISTAS: Tratamiento del vomito, de la hipomotilidad gástrica, psicosis

34 RESUMEN DE AGONISTAS Y ANTAGONISTAS DOPAMINERGICOS
Receptores Agonistas Antagonistas Acción D1 y D2 Dopamina Ergotamina Ergometrina Fenotiazinas (Clorpromacina) Butirofenonas (haloperidol) Benzamidas (metoclopramida) Vasodilatacion renal, mesentérica y coronaria Ionotropismo (+) Gasto cardiaco Regulacion del tono muscular y la postura

35 RECEPTORES ADRENERGICOS
α1 α2 β1 β2 β3 Postsinapticos Presinapticos Postsinapticos Extrasinapticos Postsinapticos Presinapticos Postsinapticos Extrasinapticos Tej. adiposo

36 TIPOS DE RECEPTORES ADRENÉRGICOS
LOS RECEPTORES α (en número de 6) se subdividen en α1 y α2; y éstos, a su vez en α1A, α1B, α1D y α2A, α2B, α2C. Pertenecen a la superfamilia de receptores con siete dominios trasmembrana, acoplados a proteínas G, a fosfolipasas y a canales de calcio activados por voltaje. LOS RECEPTORES β se subdividen en β1, β2, y β3. Pertenecen también a la superfamilia de los receptores con siete dominios transmembrana acoplados a proteínas G. Sus efectores fundamentales son la adenilil ciclasa y los canales de calcio.

37 Subtipos de receptores adrenérgicos

38 Receptor Adrenérgico Norepinefrina (NEP) actúa sobre los receptores  y , Estos receptores  y , están acoplados a la PG-GTP cadena polipeptídica tiene 7 dominios transmembrana TMD-1 –TMD-7 Loop TMD-5 y TMD-6 están asociados a la proteína G

39 PRINCIPALES EFECTOS DE LA ACTIVACION DE RECEPTORES ADRENERGICOS
β1 CORAZON (INOTROPISMO Y CRONOTROPISMO +). RELAJACION DEL MUSCULO LISO GASTROINTESTINAL Y LIPOLISIS. β2 MUSCULO LISO EN MUCHOS ORGANOS (RELAJACION). BRONCODILATACION, VASODILATACION, RELAJACION MUSCULO LISO VISCERAL, GLUCOGENOLISIS HEPATICA Y TEMBLOR MUSCULAR. β METABOLISMO, TERMOGENESIS Receptores α α1 POSTSINAPTICOS VASOCONSTRICCION, RELAJACION DEL MUSCULO LISO GASTROINTESTINAL, SECRECION SALIVAL Y GLUCOGENOLISIS HEPATICA. α2 PRESINAPTICOS INHIBICION DE LA LIBERACION DE NEUROTRANSMISORES (NA Y ACH)

40 β2 secrecion de insulina
β1 secrecion de renina α1 secrecion de renina β2 secrecion de insulina α2 secrecion de insulina

41 MECANISMOS DE ACCION DE FARMACOS ADRENERGICOS Y ANTIADRENERGICOS
ACCION A NIVEL DE LOS RECEPTORES UNION MAS O MENOS ESPECIFICA DE DROGA, PUDIENDO SER AGONISTA O ANTOGANISTA. INTERACCION CON LOS MECANISMOS DE SINTESIS. INTERACCION CON LOS MECANISMOS DE ALMACENAMIENTO, LIBERACION Y RECAPTACION. INHIBICION DE LOS MECANISMOS DE METABOLIZACION.

42 FARMACOS ADRENERGICOS
ADRENERGICOS ENDOGENOS (NOREPINEFRINA, DOPAMINA, EPINEFRINA) ADRENERGICOS EXOGENOS (AGONISTAS α1, α2, β1, β2)

43 ADRENERGICOS ENDOGENOS
ACCIONES α EN GENERAL SON: VASOCONSTRICCION EFECTO PRESOR ACCIONES β EN GENERAL SON: BRONCODILATADOR EFECTOS EN MIOCARDIO EFECTOS EN MIOMETRIO

44 ADRENALINA. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS
Potente estimulador alfa y beta adrenérgico (cardiovascular). Vasoconstrictor en piel, mucosas y riñón. Aumenta la presión pulmonar. Vasodilatación músculo esquelético (β2).

45 Efectos adversos y contraindicaciones
farmacocinética Vía de administración Se administra por vía IV o intracardiaca. Absorción Subcutánea es inactivada en el hígado por acción enzimática de la MAO y la COMT Metabolismo Miedo, ansiedad, tensión, mareo, convulsiones. Hemorragia cerebral y arritmias. Contraindicada en paciente con β bloqueantes Efectos adversos y contraindicaciones

46 NORADRENALINA. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS
Potente agonista α, agonista β1 débil (sistema cardiovascular) Aumenta presión sistólica y diastólica Activa reflejos vagales cronotrópico negativo Disminuye flujo sanguíneo en músculo esquelético Vasoconstrictor mesenterio

47 Efectos adversos y contraindicaciones
farmacocinética Vía de administración parenteral Absorción No se absorbe vía oral, absorción vía subcutánea muy lenta es inactivada en el hígado por acción enzimática de la MAO y la COMT Metabolismo Miedo, ansiedad, tensión, mareo, convulsiones Arritmias, necrosis localizada Efectos adversos y contraindicaciones

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49 RECEPTORES α ADRENERGICOS
ADRENALINA>NORADRENALINA>ISOPROTERENOL RECEPTORES β ADRENERGICOS ISOPROTERENOL>ADRENALINA>NORADRENALINA

50 FARMACOS AGONISTAS ADRENERGICOS
Agonistas no selectivos α y β: adrenalina, noradrenalina, isoproterenol Agonistas α1 selectivos: Fenilefrina, nafazolina Agonistas α2 selectivos: Clonidina, metildopa Agonistas β1 selectivos: Dobutamina Agonistas β2 selectivos: Salbutamol, Salmeterol, Terbutalina Agonistas β3 selectivos: en fase de experimentacion

51 AGONISTA β ADRENERGICO
ISOPROTERENOL: BAJA AFINIDAD POR RECEPTORES ALFA SE ABSORVE CON FACILIDAD POR VIA PARENTERAL Y RESPIRATORIA METABOLIZACION HEPATICA (COMT) RELAJA EL MUSCULO LISO (GASTROINTESTINAL Y BRONQUIAL) ESTIMULA LA LIBERACION DE INSULINA Efectos adversos: Taquicardia, palpitaciones, cefaleas Uso en urgencias: Estimula la FC en pacientes con bloqueo cardiaco o bradicardia Trastorno de asma y shock

52 AGONISTA β ADRENERGICO
DOBUTAMINA: AGONISTA RECEPTORES β1 Su acción depende de la interacción con receptores alfa y beta adrenérgicos. A NIVEL CARDIOVASCULAR: aumenta el GC Efectos adversos: aumento de la presión arterial y frecuencia cardiaca Uso en urgencias: Tratamiento a corto plazo de la descompensación cardiaca. En pacientes con ICC o con IAM

53 FARMACOS ANTAGONISTAS ADRENERGICOS
Antagonistas no selectivos α y β: Lavetalol, Carvedilol Antagonistas α no selectivos (α1 y α2): Fenoxibenzaminas, Fenotiazinas (clorpromacina), Butirofenonas (haloperidol) Antagonistas α1 selectivos: Prazosina, Doxazosina, Terazosina. Antagonistas α2 selectivos: Yohimbina Antagonistas β no selectivos (β1 y β2): Propanolol, timolol, nadolol Antagonistas β1 selectivos: Atenolol, metoprolol, bisoprolol Antagonistas β2 selectivos: Butoxamina

54 APLICACIONES TERAPEUTICAS DE FARMACOS AGONISTAS ADRENERGICOS
AGONISTAS: Asma bronquial, HTA, Descongestión nasal, Shock, usos oftalmológicos

55 APLICACIONES TERAPEUTICAS DE FARMACOS ANTAGONISTAS ADRENERGICOS
ANTAGONISTAS: HTA, Hiperplasia Prostática Benigna, Insuficiencia Cardiaca, Angina de Pecho, Glaucoma

56 RESUMEN DE AGONISTAS Y ANTAGONISTAS ADRENERGICOS
Receptores Agonistas Antagonistas Acción α1 Fenilefrina, nafazolina Prazosina, Doxazosina, Terazosina Bronco constricción Vasoconstricción venosa y arteriolar, frecuencia cardiaca α2 Clonidina, metildopa Estimulan los receptores α2 inhibitorios, vasodilatacion arteriolar, inotropico negativo α1 y α2 Adrenalina, noradrenalina, isoproterenol Fenoxibenzaminas, Fenotiazinas, Clorpromacina, Cronotropismo positivo Inotropismo positivo Gasto cardiaco Broncorelajacion β1 Dobutamina Atenolol, Metoprolol β2 Salbutamol, Salmeterol, Terbutalina, Butoxamida Broncodilatacion Relaja la musculatura uterina β1 y β2 Propanolol, Timolol, Sotalol

57 ¡¡MUCHAS GRACIAS!!