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PRINCIPIOS DE MODELADO POR HOMOLOGÍA Modesto Orozco.

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Presentación del tema: "PRINCIPIOS DE MODELADO POR HOMOLOGÍA Modesto Orozco."— Transcripción de la presentación:

1 PRINCIPIOS DE MODELADO POR HOMOLOGÍA Modesto Orozco

2 Porque hacer modelado por homología? El modelado por homología surge de la necesidad de conocer estructuras no determinadas experimentalmente de secuencias conocidas La velocidad de determinación de estructuras es mucho más lenta que la de secuencias

3 Evolución en el número de secuencias anotadas depositadas en Swissprot

4 Evolución en el número de secuencias depositadas en TrEMBL

5 Evolución en el número de estructuras depositadas en PDB

6 OBJETIVO DEL MODELADO POR HOMOLOGÍA Obtener un modelo UTIL de la proteína problema, cuando se desconoce la estructura 3-D real –No necesariamente ha de ser el modelo correcto o experimental! –A veces el modelo correcto no es útil. –La calidad del modelo no tiene porque ser homogénea. Debe ser máxima en las regiones mas interesantes.

7 Marco de uso del diseño por homología Asignación genérica de estructura Aprovechamiento de centros de reconocimiento en drug-design Determinación de regiones de interacción proteína/proteína Determinación de regiones de nucleación en proteínas

8 Nivel de precisión de la estructura modelada Depende dramáticamente de la calidad del alineamiento empleado para derivar el template Depende mucho del nivel de identidad con el template. En general se obtienen estructuras de calidad muy buena (RMSd C < 2 A) cuando identidad sobrepasa el 30%. La calidad en el trazado del backbone es siempre superior a la calidad en el posicionamiento de las cadenas laterales.

9 Etapas básicas en el modelado Identificación homólogos Alineamiento Determinación restricciones Construcción modelo Refinado Validación

10 Identificación de homólogos La primera etapa es determinar homólogos de la proteína problema. Se intenta determinar a que familia pertenece la proteína. Al menos una de las proteínas de la familia debe tener estructura conocida experimentalemente. Típicamente esto se hace a partir de información de secuencia. A veces incluir datos de alineamientos estructurales puede ser útil. Los criterios para considerar algo homólogo son variables, pero a más láxitud en el criterio más riesgo. En casos complejos deben recurrirse a búsquedas recursivas de homólogos remotos, threading,...

11 Alineamiento Etapa clave: En ella se alinea la proteína problema con los homólogos, para ver que regiones que posiblemente tienen estructura común. Un buen alineamiento puede dar lugar a un mal modelo. Un mal alineamiento da lugar a un mal modelo Es útil a veces recurrir a alineamientos múltiples. Alineamientos de secuencia, conocimiento del sistema,... TODO SIRVE

12 Etapas básicas en el modelado Identificación homólogos Alineamiento Determinación restricciones Construcción modelo Refinado Validación

13 Obtención del modelo Una vez se sabe a que y donde se parece una proteína a otra de estructura conocida se debe construir el modelo Este es el objetivo de los programas de modelado por homología. Los más populares –Swissmodel (automático) –Composer (T.Blundell) –3D-JIGSAW (M.Stenberg) –Modeller (A.Sali)

14 Obtención del modelo Se define en que regiones se parece la proteína modelo al problema. En estas regiones se transfieren coordenadas. Se construye un modelo rellenando los huecos de estructura no transferibles. Se refina el modelo para maximizar similitud con el template y minimizar contactos erróneos en la estructura

15 Verificación Los distintos modelos posibles generados son verificados para determinar su sentido químico: –Análisis con métodos físicos (MD, MC,...) –Uso de métodos estadísticos de verificación de estructuras (Procheck, PROSA,...)

16 Verificación La verificación última es ver si el modelo justifica los datos experimentales y si tiene capacidad predictiva UN MODELO NO ES CORRECTO O ERRONEO, ES UTIL O INUTIL


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