Elementos esenciales de la evaluación genética para pacientes con sospecha de mutaciones BRCA.

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1 Elementos esenciales de la evaluación genética para pacientes con sospecha de mutaciones BRCA

2 CANCER HEREDITARIO SE DESARROLLA DEBIDO A UNA MUTACION GENETICA EN LA LINEA GERMINAL DE UN GEN DE PREDISPOSICION AL CÁNCER EXSTE UN MAYOR RIESGO DE MAS DE UN CÁNCER PRIMARIO Y DE INICIO A EDADES MAS TEMPRANAS LA IDENTIFICACION TIENE IMPLICACIONES PARA LA DETECCION Y LAS OPCIONES DE TRATAMIENTO

3 El asesoramiento genético y la evaluación de riesgos es el proceso de identificar y aconsejar a las personas en mayor riesgo de desarrollar cáncer, y la distinción entre los de alto riesgo (síndrome hereditario de cáncer altamente penetrantes), los que están en un riesgo moderadamente alto (multifactorial ) y los de riesgo promedio

4 La identificación del riesgo genético de cáncer a través de genética asesoramiento y las pruebas también pueden tener un impacto en el tratamiento las decisiones y los resultados correspondientes para los pacientes con cáncer. Por ejemplo, los pacientes con cáncer de mama en estadio precoz que son portadores de mutaciones BRCA puede decidir tener un mastectomía bilateral y salpingo-ooforectomía más tumorectomía y radiación para reducir su inherente mayor riesgo de desarrollar un segundo cáncer de mama (Domchek et al 2010;. Metcalfe et al 2004).. Los pacientes con después del cáncer de mama en etapa pueden ser elegibles para los ensayos de blanco terapias tal como un poli (ADP-ribosa) polimerasa-1 (PARP) inhibidor que se dirige al ADN de recombinación homóloga reparación de la vía afectada por las mutaciones BRCA

5 Recomendaciones de la Sociedad Nacional de Consejeros Genéticos Recomendación 1 Tabla1 consenso de genetistas Herramientas electrónicas para la recopilación y el registro información de pedigrí: http://www.hhs.gov familyhistory /. Progenie J Genet Counsel (2012) 21:151–161

6 El proceso de evaluación riesgo genético de cáncer debe incluir el uso de la historia clínica personal y familiar para determinar si un individuo tiene un riesgo promedio de cáncer o mayor. Modelos de riesgo de cáncer de mama Gail, Claus, BRCAPRO, Tyrer- Cuzick, BOADICEA, IBIS Recomendación 2

7 Un número de modelos de probabilidad de mutación del gen BRCA están disponibles. Los modelos de Myriad y sofá puede ser revisados en las tablas publicadas. Penn 2 y BOADICEA son programas basados ​​ en la Web, BRCAPRO y Tyrer Cuzick-modelos se utilizan a través de descarga de software. Algunos de estos evaluar el riesgo absoluto de cáncer de mama y de ovario, además de las probabilidades de mutación.

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9   El propósito principal de estos modelos es calcular el riesgo de cáncer de mama basado en el riesgo genético y / o la posibilidad de llevar un mutación BRCA1 o BRCA2.   Esta información puede entonces ser utilizada para determinar intervenciones clínicas, como el uso de las pruebas genéticas, MRI de seno, la quimioprevención, cirugía profiláctica.

10 La identificación de pacientes con riesgo empíricamente aumentado permite el manejo particular y y otras intervenciones. La Sociedad Americana del Cáncer recomienda RM de mama d detección para mujeres que tienen aproximadamente 20-25% o más de riesgo de cáncer de mama toda la vida (Claus,BRCAPRO, Tyrer Cuzick, o modelos de Boadicea) La FDA ha aprobado el uso del tamoxifeno para la quimioprevención en mujeres con un riesgo de cáncer de mama 5 años de > 1,66%, calculada por el modelo de Gail

11 Recomendación 3 Las pruebas genéticas se debe ofrecer si se cumple: 1- Un individuo tiene una historia personal o familiar sugestiva de un síndrome de cáncer hereditario. 2-La prueba genética puede ser adecuadamente interpretados. 3-La prueba influirá en el manejo médico de la paciente o familiares 4-Los beneficios potenciales de las pruebas mayores que el potencial riesgos. 5-La prueba sea voluntaria. 6-La persona que busca o sus representantes legales puedan dar su consentimiento informado. ASCO 2003; Robson et al. 2010

12 Las compañías de seguros también pueden utilizar este tipo de herramientas para determinar la elegibilidad para la cobertura de los pacientes. El síndrome de cáncer hereditario confirmado Molecularmente empieza a tener implicaciones en la reproducción asistida o la donación de esperma, el diagnóstico prenatal y el diagnóstico genético preimplantacional Konstantopoulou et al 2009;. Offit et al 2006.; Spits et al. 2007

13 Penetrancia : probabilidad de que un portador de una mutación BRCA1/2 desarrolle un cáncer a lo largo de su vida, suele expresarse como el riesgo acumulado de cáncer a los 70 años.

14 Recomendación 4 Consentimiento informado ;condición necesaria, y de obligación legal, debe preceder a las pruebas. Debe incluir : 1- Gen exacto (s) que se busca. 2- Posibles resultados de estas pruebas. 3- Implicaciones medicas de los resultados. 4- Revisión de los posibles beneficios, riesgos y limitaciones y alternativas a los pruebas.

15 Elementos del Consentimiento Informado para el Cáncer Genético Pruebas 1. Propósito de la prueba y que va a probar. 2. Información general sobre el gen (s). BRCA1 y BRCA2 están asociadas con un aumento de susceptibilidad de cáncer de mama y de ovario Estas mutaciones aumentan el riesgo de una mujer de por vida de cáncer de mama de 60% a 85% y el riesgo de cáncer de ovario a 26% (BRCA1) y % 10 (BRCA2) Las mutaciones se agrupan entre ciertos grupos étnicos, tales como Judíos Ashkenazi, en los Países Bajos, Islandia, y Suecia. BRCA1 y BRCA2 se asocian con un aumento de riesgo de cáncer de próstata, y BRCA2 con un mayor riesgo de cáncer de páncreas,estómago y melanoma.

16 Myriad Genetic Laboratories ofrece la secuenciación directa del ADN en los Estados Unidos y la sensibilidad analítica informes y especificidad superior al 99%. Aproximadamente 12% de las familias de alto riesgo sin una mutación BRCA1 o BRCA2 puede tener otros reordenamientos genómicos Resultados de las pruebas incluyen no sólo positiva (que denota una mutación deletérea) y negativos (sin mutación encontrada), sino también las interpretaciones variantes de significación clínica incierta ( VUS) ; este último grupo representa hasta 13% de los resultados.

17 La detección del cáncer de mama hereditario y es un proceso de dos etapas: 1- la evaluación de riesgo de clínica mutaciones BRCA significativas. 2- seguidas por las pruebas genéticas de individuos de alto riesgo. Las directrices recomiendan las pruebas para las mutaciones sólo cuando un individuo tiene características personales o historia familiar sugerente de susceptibilidad al cáncer heredado, cuando el resultado de la prueba puede ser interpretada adecuadamente, y cuando los resultados se ayudar en el manejo.

18 3. Los posibles resultados de las pruebas. a- positivo (una mutación deletérea se identificó): Además, proporciona una oportunidad para que otros familiares en situación de riesgo se sometan a consejería y pruebas genéticas para la identificado la mutación familiar. b- negativo (sin mutaciones deletéreas identificadas )

19 c- La variante de significado incierto (VUS): un cambio en el ADN en un gen ha sido identificado, pero no se sabe si el cambio afecta el ADN la función del gen o si representa una variación normal. Las pruebas genéticas para las VUS no se les debe ofrecer a otros familiares. Solo en estudios de investigación pueden ayudar a establecer la importancia clínica de la variante. Varios online programas online proporcionan información para ayudar a interpretar las VUS ( MAPP-MMR, http://mappmmr.Blueankh.com / Impact.php; PolyPhen, http://genetics.bwh.harvard.edu / ppc /; Database Leiden Open Variation; BIC base de datos). El profesional debe ser conscientes de que existen limitaciones notables en la exactitud de tales modelos y bases de datos variantes

20 4. Aspectos técnicos y la precisión de la prueba. Método (s) utilizado para el análisis, la probabilidad de un resultado falso positivo o falso negativo (Sensibilidad y especificidad). 5. Las consideraciones económicas. Los pacientes deben ser informados del costo de las pruebas genéticas, y la cobertura por su sistema de salud. 6. Posibilidad de discriminación de la información genética. El estado y las limitaciones de la legislación no sólo en el seguro de salud y el empleo, sino también a largo plazo los seguros de invalidez debe ser discutido con personas que consideran las pruebas genéticas para cáncer predisposición.

21 7. Aspectos psicosociales. Una evaluación psicosocial debe ser realizada. Debería incluir, reacción anticipada a los resultados y las estrategias de afrontamiento, la información a familiares y la preparación para la divulgación de resultados. 8. Confidencialidad. Debido a que los resultados de la prueba puede ser valiosa para los miembros de la familia incluso si el paciente ha fallecido, es importante establecer de antemano qué persona o personas deben tener acceso a los resultados del examen del paciente en su ausencia.

22 Recomendación 5 La divulgación de los resultados de pruebas genéticas debe incluir interpretación personalizada de los resultados, el riesgo de cáncer, y la identificación de los miembros de la familia en situación de riesgo, independientemente de si el resultado es positivo, negativo o no concluyente

23 Recomendación 6 Evaluación psicosocial es fundamental y debe ser parte de tanto en el pre-test y post-test La evaluación del impacto psicosocial a menudo Proporciona pistas sobre cómo el aconsejado y la familia pueden entender y hacer frente a la revelación de información de las pruebas genéticas

24 Aunque las mutaciones BRCA clínicamente significativas se estiman a ocurrir en 1 de cada 300 a 500 personas en la población general, el interés público en las pruebas está creciendo, y los médicos se enfrentan cada vez más con este tema. Las mujeres suelen sobreestimar sus riesgos de cáncer de mama o de mutaciones BRCA y la mayoría de las mujeres que respondieron a las encuestas, incluyendo mujeres con riesgo promedio y moderada, presenta un fuerte deseo para las pruebas genéticas, aunque sólo aquellos en alto riesgo potencialmente se beneficiarían

25 1. ¿Efectuar una evaluación del riesgo y la identificación de mutación BRCA ayudan a una reducción en la incidencia de cáncer de mama y de ovario a disminuir la mortalidad por causas específicas o la mortalidad por todas las causas? 2A. ¿En qué medida la evaluación del riesgo para la susceptibilidad al cáncer se puede efectuar en un nivel de atención primaria de los candidatos seleccionados para las pruebas de mutación BRCA? 2B. ¿Cuáles son los beneficios del asesoramiento genético antes de efectuar la prueba? Figura 1 task force

26 2C. Entre las mujeres con antecedentes familiares que predicen un riesgo medio, moderado o alto de una mutación deletérea, ¿qué tan bien las pruebas de mutación BRCA predicen el riesgo de cáncer de mama y ovario? 3. ¿Cuáles son los efectos adversos de la evaluación de riesgos, asesoramiento genético y las pruebas? 4. ¿En qué medida las intervenciones pueden reducir la incidencia y la mortalidad de cáncer de mama y de ovario en las mujeres identificadas como de alto riesgo por la historia, resultados positivos de las pruebas genéticas, o ambos? 5. ¿Cuáles son los efectos adversos de las intervenciones?

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28 Es la evaluación de riesgos y el plomo mutación BRCA pruebas a una reducción en la incidencia de mama y de ovario El cáncer y la mortalidad por causas específicas o todas las causas? Aunque varios estudios describen la evaluación de riesgos métodos que son relevantes para la atención primaria, ninguno demostrar que un criterio de selección alistar la evaluación de riesgos en un centro de atención primaria, seguidos de pruebas de mutación BRCA y las intervenciones preventivas para candidatos apropiados en

29 Herramientas para evaluar el riesgo de mutaciones BRCA Herramientas para evaluar el riesgo de mutaciones BRCA clínicamente significativos se han desarrollado a partir de datos sobre previamente probado mujeres, sin embargo, ningún estudio ha examinado su eficacia en una población de cribado en atención primaria (56). Gran parte de los datos usados ​​ para desarrollar los modelos están de mujeres con cáncer existente. Los modelos con potencial aplicaciones clínicas (22-24, 57-72) se describen en la Tabla 2. Expertos en la materia consideran las pruebas de mutación para las mujeres con una probabilidad del 10% o superior de acuerdo con estas estimaciones a ser de un umbral apropiado (73). Herramientas específicamente diseñado para la atención primaria que evalúen los riesgos y guía remisión han comparado también con los modelos establecidos, tales como BRCAPRO (67-70).

30 ¿Cuáles son los beneficios de la asesoría genética antes de Pruebas? Los resultados son consistentes con un meta-análisis de 12 ensayos aleatorizados y controlados y los estudios prospectivos indican que el asesoramiento genético para cáncer de mama condujo a una disminución significativa en ansiedad generalizada, aunque la reducción en angustia no fue significativa después de la consejería

31 Riesgo promedio, moderado o alto para un Nocivas Mutación, ¿Qué tan bien las pruebas de mutación BRCA Predecir el riesgo de cáncer de mama y de ovario?

32 Prevalencia Modelos estimar que la prevalencia en la poblacion genera no judia es de aproximadamente 1 de cada 300 a 500 personas. Para BRCA1, un modelo estima una prevalencia del 0,12% tasa. La prevalencia entre las mujeres con un fuerte antecedente familiar de cáncer se estima en 8,7% tanto BRCA1 y BRCA2 junto. La prevalencia de las mutaciones BRCA1 y BRCA2 1- en mujeres en riesgo promedio podría ser considerado para ser tan alto como 0,24%,. 2-riesgo moderado del 0,24% al 3,4%. 3- y alto riesgo 8,7% En ausencia de medidas directas, se puede suponer que la mitad de las mutaciones sería en BRCA1 y mitad en BRCA2.

33 Cuáles son los efectos adversos de la evaluación de riesgos, Asesoramiento genético y pruebas? Los efectos adversos incluyen la posibilidad de falsos positivos y los resultados falsos negativos en cada paso de la revisión que el plomo para tranquilizar inapropiado. En general, los estudios mostraron una disminución de la preocupación o ansiedad después de la evaluación de riesgos y pruebas,

34 Como de bien Intervenciones reducir la incidencia y La mortalidad de cáncer de mama y de ovario en las mujeres Identificado como de alto riesgo por la Historia, prueba genética positiva Los resultados, o ambos? Cuáles son los efectos adversos de la Las intervenciones?

35 Detección del cáncer Intensivo Ningún ensayo ha estudiado la eficacia de una intensa detección de cáncer para los portadores de mutaciones BRCA en la reducción de mortalidad. La Tabla 4 describe los estudios observacionales disponibles de detección de cáncer de mama. Los estudios descriptivos No se identificaron estudios que describan los efectos adversos del cribado del cáncer intensivo para cáncer de mama o de ovario. Los efectos adversos potenciales incluyen molestia de frecuentes exámenes y procedimientos, la exposición a la radiación ionizante que podría aumentar el riesgo de cáncer de mama (132), el coste, daños resultantes de resultados falsos positivos y las subsiguientes pruebas y biopsias, y falsa seguridad para las mujeres que pueden haber mayores riesgos de desarrollar cáncer entre pruebas periódicas de detección del cáncer.

36 La quimioprevención Cuatro aleatorizados y controlados con placebo en los ensayos de prevención de tamoxifeno y un ensayo de raloxifeno con la incidencia de cáncer de mama (Tabla 5), ​​ y un ensayo que comparó estos agentes está en curso. Ninguno de los ensayos evaluó específicamente la quimioprevención para las mujeres con mutaciones BRCA, aunque un genómica análisis de las mujeres desarrollan cáncer de mama en un tamoxifeno ensayo ha sido publicada Tres tamoxifeno ensayos tuvieron criterios de inclusión basado en la evaluación del riesgo para el cáncer de mama que el población en general sobre la base de los criterios de elegibilidad (136, 137, 141-143). La combinación de todos los ensayos en un meta-análisis dio lugar a una riesgo relativo de cáncer de mama total de 0,62 (IC, 0,46 a 0,83) (Figura 2). Los resultados fueron similares cuando se incluyó sólo los 3 ensayos de tamoxifeno que la familia utiliza la historia de cáncer de mama como un criterio de inclusión (133 a 135) y cuando se incluyeron sólo los 4 ensayos de tamoxifeno (133- 136). Pocos las muertes por cáncer de mama se informó en todos los ensayos, y la mortalidad no difería entre el tratamiento y el placebo grupos. El riesgo relativo (0,39 [IC, 0,20 a 0,79]) fue reducirse aún más para el cáncer de mama receptor de estrógeno positivo (4 ensayos; 133, 134, 136, 137). Este efecto del tratamiento podría variar en función del tipo de mutación debido a la proporciónde estrógenos positivos tumores con receptores varía de 28% entre las mujeres con mutaciones BRCA1 al 63% entre aquellos con mutaciones de BRCA2 (140).

37 Varios efectos adversos se informaron en el tamoxifeno y ensayos de raloxifeno Todos los ensayos indicaron un mayor riesgo (2,21 [IC, 1,63 a 2,98]) para eventos tromboembólicos, incluyendo embolismo pulmonar y trombosis venosa profunda. Tres ensayos informaron que el tamoxifeno uso se asoció con un aumento en la incidencia de accidente cerebrovascular (1,50 [IC, 1,01 a 2,24]) 3 mostraron unaaumento en el cáncer de endometrio (2,42 [IC, 1,46 a 4,03]) y 1 mostró un aumento en la muerte de todas las causas (2,27 [IC, 1,12 a 4,60]). Los ensayos informaron significativamente el aumento de las cataratas, sofocos, flujo vaginal, sangrado y otro ginecológico problemas (133-135, 144); uñas quebradizas (133), y del estado de ánimo cambios Los estudios observacionales indican una asociación entre el tratamiento oral anticonceptivos y el cáncer de ovario reducido en la general población (145-147), así como portadores de mutaciones BRCA (148, 149) y un aumento en el cáncer de mama entre las mujeres con antecedentes familiares de cáncer de mama (150) y la mutación portadores (151).

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41 La cirugía profiláctica No se encontraron ensayos controlados aleatorios de la cirugía profiláctica Cuatro estudios de la mastectomía bilateral profiláctica en mujeres de alto riesgo han sido publicados, de los cuales 2 retrospectiva estudios de cohorte basado en registros médicos en el Mayo Clinic, un estudio de cohorte prospectivo de mutación en los Países Bajos, y un estudio de portadores de la mutación con cohorte prospectivo y retrospectivo datos de múltiples centros de Norteamérica y Europa Los resultados indica un 85% a 100% la reducción del riesgo de cáncer de mama a pesar de las diferencias en estudio diseños y grupos de comparación que incluían hermanas controles emparejados, un grupo de vigilancia, y modelos penetrancia Existe poca información acerca de las complicaciones de la mastectomía profiláctica en sanos mujeres de alto riesgo, y datos de los pacientes con cáncer de mama puede no ser generalizable. En una serie de 112 mujeres de alto riesgo (79 mutación transportistas) que habían tenido mastectomías profilácticas con efecto inmediato reconstrucción, el 21% tuvo complicaciones, incluyendo hematoma, infección, contractura, o ruptura del implante ). El uso de tejido autólogo puede eliminar la necesidad de silicona implantes, pero puede dar lugar a mayores tasas de complicación.

42 Cuatro estudios de ooforectomía profiláctica se reunió inclusión criterios: un estudio retrospectivo de las familias con cáncer de mama y cáncer de ovario (165), 2 estudios de cohorte retrospectivos de portadores de la mutación se someten a ooforectomía en comparación con grupos de comparación emparejados en América del Norte y Europa (166, 167), y un estudio de cohorte prospectivo de mutación portadores se someten a ooforectomía electiva o de vigilancia (153). Todos los estudios informaron la reducción de riesgos de ovario y cáncer de mama con ooforectomía profiláctica, aunque el número de casos fueron pequeños y los intervalos de confianza para la único estudio prospectivo cruzado 1,0 para ambos resultados (153). En general, la reducción del riesgo varió de 85% a 100% para el cáncer de ovario y de 53% a 68% de cáncer de mama cáncer. Un estudio encontró que la ooforectomía después de 50 años de edad no se asoció con una reducción sustancial en el riesgo de cáncer de mama (166), en consonancia con otros estudios de ooforectomía en la población general (168 -171). Premenopáusicas de alto riesgo, las mujeres no son sólo los más propensos a beneficiarse de la ooforectomía profiláctica, pero también son los más propensos a experimentar el lado más efectos de la cirugía, incluyendo la pérdida de la fertilidad y la inducción de menopausia prematura. Una de casos y controles estudio de la mutación portadoras con y sin cáncer de ovario indica una reducida odds ratio entre los controles que se sometieron a la ligadura de trompas anterior, después del ajuste para el uso de anticonceptivos orales, paridad, antecedentesde cáncer de mama y el grupo étnico (odds ratio, 0,39 [IC,0,22 a 0,70]) (175). Este efecto protector sólo estaba presente entre los portadores de la mutación BRCA1, aunque el número de BRCA2 fue pequeño en este estudio.

43 Pocos estudios descriptivos sobre el impacto psicosocial del profiláctico mastectomía u ooforectomía en pacientes de alto riesgo se han publicado. Encuestas a los pacientes indican que aunque 57% de las mujeres con alto riesgo de cáncer de mama considerar profiláctico mastectomía es una opción (176), sólo el 16% y el 20% de tasa de un opción favorable (177, 178), y sólo un 9% a 17% de las mujeres en realidad proceder con la cirugía (176, 178, 179). Descriptivo estudios reportan preocupación sobre el cáncer mejoró después profiláctico cirugías (180-182), sino también la insatisfacción con la reconstrucción176), apariencia (180), los sentimientos de feminidad (180), y las relaciones sexuales (180), aunque varios estudios no son concluyentes (183-186).

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45 Estrategias de evaluación de riesgos genéticos Ante la falta de pruebas directas, hemos desarrollado un tabla de resultados para determinar la magnitud del potencial beneficios y los efectos adversos del cribado de cáncer de mama hereditario y la susceptibilidad de cáncer de ovario en la población general, estratificada por riesgo medio, moderado y alto de mutaciones de acuerdo con la historia familiar como se ha definido previamente. Resultados para la población en general (Tabla 6

46 tasas de prevalencia de las mutaciones del 0,12% para el promedio de riesgo, 1,5% para los de riesgo moderado, y 8,68% para mujeres de alto riesgo y una relación de 50/50 de las mutaciones BRCA1 y BRCA2. Esta combinación de tasas refleja una población total tasa de mutación de 1 en 397. El número necesario a pantalla para beneficio (NNSB) para prevenir 1 caso de cáncer de mama en una cohorte hipotética de 100 000 mujeres depende de que la terapia de prevención que se elija. Para las mujeres con un promedio de riesgo, la NNSB para prevenir 1 caso de cáncer de mama por edad de 75 años con la quimioprevención es de 12 862 (CI, 5425 a64 048), por la mastectomía, 11 049 (CI, 6243 a 27 037); y para ooforectomía, 4100 (CI, 1985 a 255 926). En comparación, ensayos de detección con mamografía en las mujeres de edad de 39 a 74 años indican que aproximadamente 550 a 3500 la necesidad de ser invitado para el cribado para prevenir 1 muerte por cáncer de mama 13 a 20 años después de la aleatorización (187). Alrededor de 7072 (CI, 3610 a 584 750) mujeres con riesgo promedio deben ser controlados para evitar un caso de cáncer de ovario por someterse a una ooforectomía. El NNSB para todas las opciones de tratamiento y de mama y cáncer de ovario resultados, disminuye a medida que aumenta el riesgo de mutaciones (véase resultados para las mujeres moderado y alto riesgo en la Tabla 6).

47 La Tabla 6 también describe los efectos adversos. El número necesario para tratar con tamoxifeno o raloxifeno para causar una evento tromboembólico cada año es 1042 (CI, 641 a 2719), y el número necesario a tratar para causar un caso de cáncer de endometrio cada año es 2686 (CI, 1228 a 15 726) (Tamoxifeno solo). Uso de la quimioprevención es a largo plazo estrategia de prevención, por lo que estas estimaciones requieren ajuste dependiendo de la longitud proyectada de la terapia. Sólo el 5 por las mujeres tienen que ser tratados con mastectomía con el fin de tener una complicación quirúrgica, por ooforectomía, el número es 20. El número de mujeres sometidas a tratamiento y experimentar efectos adversos aumenta con cada sucesiva riesgos del grupo. Los análisis de sensibilidad indican que la prevención de mama y casos de cáncer de ovario que se producen por la edad 40 a 50 años requiere los valores más altos NNSB de los necesarios para que los casos ocurrir a la edad de 75 años, y las tasas de prevalencia de BRCA1 y BRCA2 no influyen sustancialmente en el NNSB (datos no se muestra). Además, si los supuestos de prevalencia más bajas se utilizan, los aumentos NNSB (datos no

48 Actualmente las intervenciones de prevención disponibles incluyen detección del cáncer intensiva, quimioprevención, y profilácticos mastectomía y ooforectomía. Cáncer Intensivo estudios de cribado son descriptivos y no concluyentes, y la reciente los estudios sugieren que una mejor detección del cáncer de mama utilizando MRI.

49 Un meta-análisis de ensayos aleatorizados y controlados de tamoxifeno y el raloxifeno indica reducción significativa del riesgo para el cáncer de mama en mujeres con diferentes niveles de familia historia riesgo de cáncer de mama. Los resultados también muestran significativamente aumento del riesgo de eventos tromboembólicos y, para el tamoxifeno, el aumento de cáncer de endometrio. De observación estudios de cirugías profilácticas reportar reducción de los riesgos para de mama y cáncer de ovario en portadores de la mutación.

50 La NNSB para prevenir 1 caso de cáncer de mama o cáncer de ovario es alto entre mujeres de bajo riesgo y disminuye a medida que aumenta riesgo. Adverso efectos también aumentará a medida que más mujeres se someten a terapias. Aunque las estimaciones en el listado de los resultados puede ser útil, es necesario tener cuidado al extrapolar demasiado lejos de la primaria datos. La calidad y la generalización de los estudios varían y no podrá respaldar los supuestos. Sólo datos limitados describir el rango de riesgo asociado con mutaciones BRCA, heterogeneidad genética, y factores moderadores fuera de la gen No hay datos disponibles para determinar la edad óptima probar y cómo influye la edad en la prueba de estima beneficios y los efectos adversos. Todas las estimaciones en los resultados tabla se basan en casos de cáncer, no la mortalidad.

51 No es desconoce si las pruebas para las mutaciones BRCA reduce causespecifica o todas las causas de mortalidad y mejora la calidad de vida. Los efectos adversos asociados con la recepción de un falso negativo resultado de la prueba (12% a 15% con la secuenciación del ADN), o una resultado que indica las mutaciones de significado incierto (aproximadamente 13%), no se conocen Medidas no cuantitativos, tales como las implicaciones éticas, legales y sociales, no son en cuenta en la tabla de resultados.

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61 quimioprevención Tamoxifeno adyuvante reduce el riesgo de cáncer de mama contralateral afectadas por cáncer en portadores de mutaciones BRCA [III, B], mientras que los beneficios del tamoxifeno para la prevención primaria del cáncer de mama en BRCA los transportistas no se ha demostrado [Ib, A]. modificadores del riesgo BRCA-asociado el riesgo de cáncer de mama puede ser modificada por externo factores. Los factores hormonales y reproductivos, como el embarazo (Número y edad al primer embarazo), la historia de la lactancia materna y anticonceptivos orales se han asociado con la modificación en riesgo Portadores de la mutación BRCA con resultados contradictorios. La paridad parece para conferir protección contra el cáncer de mama BRCA in breast cancer: ESMO Clinical PracticeGuidelines Annals of Oncology 22 (Supplement 6): vi31–vi34, 2011

62 BRCA-asociado el riesgo de cáncer de mama puede ser modificada por externo factores. Los factores hormonales y reproductivos, como el embarazo (Número y edad al primer embarazo), la historia de la lactancia materna y anticonceptivos orales se han asociado con la modificación en riesgo Portadores de la mutación BRCA con resultados contradictorios. La paridad parece para conferir protección contra el cáncer de mama en mujeres con BRCA mutaciones como en la población general [III, B].

63 profiláctica bilateral salpingo-ooforectomía Esto se asocia con una reducción del riesgo de cáncer de mama en premenopáusicas portadores de mutaciones BRCA, la reducción del riesgo de cáncer de ovario y hay pruebas de reducción en general mortalidad. Salpingo-ooforectomía se recomienda después de 35 años de edad y cuando las decisiones de tener hijos están completas [IIa, B]. La reducción significativa del riesgo de cáncer de mama en un PBSO parece ser mayor en los portadores de mutaciones BRCA2 que en BRCA1 transportistas. Varios informes han abordado esta cuestión, aunque investigación adicional es necesaria. A corto plazo hormonal La terapia de reemplazo después de salpingo-ooforectomía no parece disminuir el beneficio general de esta estrategia para el cáncer de mama la reducción del riesgo [III, B].

64 Una de las cuestiones conflictivas es si las opciones quirúrgicas de cirugía conservadora de la mama (BCS) o mastectomía con o sin reconstrucción podría ser la misma en portadores de mutaciones como en los pacientes con cáncer de mama esporádico. Estudios recientes han mama demostrado comparable cáncer-específica y globalsupervivencia en BRCA1 / 2 portadores de mutaciones o tratados con BCS mastectomía. La quimioterapia ha sido el único independientepredictor de fracaso local en los tratados con BCS. Decisiones sobre el tratamiento quirúrgico del cáncer de mama en mutación BRCA portadores deben basarse en los mismos parámetros que esporádica cáncer, mientras que teniendo en cuenta el mayor riesgo de cáncer de mama contralateral cáncer [III, B].

65 Si PBSO se asocia con una significativa disminución riesgo de cáncer de mama en las pacientes con cáncer de mama anterior cáncer, tanto en BRCA1 y BRCA2 es todavía objeto de investigación [III, C]. Estudios recientes muestran ningún efecto de PBSO en segunda primario de mama el riesgo de cáncer.

66 tratamiento sistémico La evidencia actual sugiere que el pronóstico global de cáncer de mama cáncer en los portadores de BRCA es similar a los cánceres de mama esporádicos, y la deficiencia de BRCA parece ser predictivo de quimiosensibilidad, especialmente a agentes que dañan el ADN [III, B]. Una fase II en curso ensayo clínico aleatorizado en el enfermedad metastásica está poniendo a prueba la sensibilidad al platino quimioterapia del cáncer de mama triple negativo y BRCA tumores vs quimioterapia basada en taxanos. Un estudio retrospectivo reciente ha informado de un aumento de la sensibilidad de BRCA1 y BRCA2 asociada de mama metastásico cáncer a la primera línea de quimioterapia con antraciclinas comparado con los pacientes esporádicos. Otro análisis retrospectivo en un polaco cohorte ha demostrado una completa patológica muy alta respuesta (83%) para el tratamiento de cisplatino en el tratamiento neoadyuvante en BRCA1 asociada a los pacientes con cáncer de mama en comparación con otros quimioterapias [es decir ciclofosfamida, metotrexato y fluorouracilo (CMF) y taxano, 7-8%]. Sin embargo, no hay una conclusión definitiva sobre la mejor régimen de quimioterapia para pacientes con cáncer de mama BRCA [II, B], y características estándar de pronóstico se debe utilizar para decidir tratamiento en los portadores de mutaciones BRCA con cáncer de mama.

67 Poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) inhibidores se están desarrollado como agentes terapéuticos individuales de mama BRCA y pacientes con cáncer de ovario. Estos fármacos inhiben una vía de ADN solo capítulo romper la reparación y conducir a la apoptosis en BRCAdeficient células cancerosas, que ya tienen una deficiencia en reparación de recombinación homóloga. Dos ensayos de fase II con el olaparib oral, inhibidor de PARP en cáncer de mama y de ovario avanzado pacientes con cáncer con mutaciones BRCA germinal tienen poco se ha informado. Ambos ensayos proporcionan una prueba positiva del concepto de la eficacia y la tolerabilidad de la terapia dirigida con olaparib en BRCA-mutado tumores. La eficacia clínica de 400 mg dos veces un día continuamente proporcionado una tasa de respuesta del 41% y una supervivencia libre de progresión de 5,7 meses en un fuertemente pretratados población. Otros inhibidores de la PARP se están evaluando ya sea solo o en combinación con quimioterapia para BRCAassociated tumores.

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