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Genes y el ambiente como causales de cáncer Joseph F. Fraumeni, Jr., M.D. Instituto Nacional de Cáncer 9 de Enero del 2007 Conferencia del Tercer Premio.

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1 Genes y el ambiente como causales de cáncer Joseph F. Fraumeni, Jr., M.D. Instituto Nacional de Cáncer 9 de Enero del 2007 Conferencia del Tercer Premio Anual Alan S. Rabson para Investigación Intramuros

2 Una pareja distinguida del INS, Alan Rabson (Director Delegado del INC) y Ruth Kirschstein (Anterior Director de INS)

3 Primero tiempos del Instituto Nacional de Cáncer

4 Categorias de causales de cáncer Ambiente - + Genes + -

5 Variación internacional de tasas de cáncer

6 RR de cáncer de mama en mujeres Américo Asiáticas con historia de migración Ziegler, R. et al. JNCI 1993; 85:

7 Estimado anual de aumento de porcentaje de incidencia de cáncer SEER HBMBHNMN Hígado Melanoma Tiroides Riñón Testis LNH Esófago

8 Cáncer esofágico, 1973 – 1998 (Hombres) Tasa por 100,000 Carcinoma de células escamosas Hombres negros Carcinoma de células escamosas Hombres blancos Adenocarcinoma Hombres negros Adenocarcinoma Hombres blancos Año de diagnóstico

9 Tasas de mortalidad de cáncer por condado (ajustadas por edad población de EUA 1970) Pulmón, tráquea, bronquios y pleura: Hombres blancos,

10 Muelle en 1943 Trabajando bajo una nube de asbesto

11 Fundición de cobre, Montana

12 Tasas de mortalidad por cáncer por área de estado económico (Ajustados por edad para la población de EUA 1970) Cavidad oral y faringe: mujeres blancas,

13 Como disfrutar del tabaco sin fumar

14 Pulmón (Femeninos) Mortalidad por cáncer, por condado Relación con la tasa nacional

15 Contaminación ambiental dentro de vivienda en China

16 Las causas del cáncer Tabaco+++++ Alcohol++? Nutrición, incluyendo balance de energía+++? Infección e inflamación ++? Peligros ocupacionales+? Contaminación ambiental +? Medicamentos, incluyendo hormonas +? Radiación ionizante y ultravioleta+? Susceptibilidad genética++??? Nota: Casi el 50% de todos los cáncer parecen relacionados a factores de riesgo modificables.

17 Alfred G. Knudson y el modelo de dos hits para retinoblastoma Proc Natl Acad Sci USA 1971; 68: 820-3

18 Niño con aniridia congénita

19

20 Síndrome Li-Fraumeni _________________________________ Herencia dominante Variedad notable de tumores de ataque temprano Predisposición a tumores secundarios Mutaciones en línea germinal p53 Leucemia (en médula ósea)(6%) Sarcoma de tejido blando (12%) Cerebro (12%) Mama (25%) Carcinoma adrenocortical (1%)

21 Genes supresores de tumores familiares clonados RetinoblastomaRB113q Tumor de WilmsWT111p Síndrome Li-Fraumenip5317p Neurofibromatosis 1NF117q Neurofibromatosis 2NF222q Síndrome von Hippel-Lindau VHL3p Melanoma familiar 1p169p Cáncer de mama familiar 1BRCA117q Cáncewr de mama familiar 2BRCA213q Síndrome de nevo basocelularPTC9q221996

22 Incidencia acumulada de cáncer secundario después de retinoblastoma hereditario

23

24 Genes de susceptibilidad (modificadores)* FunciónEjemplos ConductaOPRMI, LEP MetabolismoALDH2, NAT2, MTHFR HormonasCOMT, SRD5A2 Factores de crecimientoIGF1, GMCSF Ciclo celularCHEK2 Reparación de DNAXRCC1, XRCC3 ApoptosisFAS, CASP8 TelomerasaTERT, DKC1 AngiogénesisVEGF, CD14 Regulación inmuneCCR5, TNF, IL8 *Rol de carcinogénicos o anticarcinogénicos pueden inferirse conociendo el sustrato o ruta del gen variante.

25 Moviéndonos hacia estudios en gran escala: Consorcio internacional Compañeros multicéntricos que estratégicamente y costo-eficiente utiliza estudios epidemiológicos financiados separadamente con colecciones de bioespecímenes. Consorcio de cohorte, case-control y basados en la familia, que maximiza el poder de la tecnología genómica y otras emergentes. Estrategias de replicación: ofrece confirmación rápida de hallazgos positivos y negativos de grupos de datos independientes. Estrategias de agrupamiento: Combina bases de datos para poder estadístico para identificar riesgos de exposición, variantes de genes e interacciones.

26 InterLymph (18,000 Casos) Consorcio internacional de epidemiología del linfoma Centros participantes

27 Variante IL1B-511 Variante TNF G-308A Rothman, et al. Lancet Oncol 2006; 7: 27-38

28 Consorcio de cohortes del INC Explotando la revolución molecular para descubrimiento y prevención del cáncer

29 Estudio de seguimiento # casos/3500 controles Estudio de seguimiento # casos/3500 controles Mapeo fino Estudio inicial 1150 casos/1150 controles ~28,000 SNP Al menos 1,500 SNP 30 ±20 loci 540,000 Tag SNP Estrategia general para cáncer de próstata y mama Estudios de asociación de genoma

30 Epidemiología durante la revolución molecular Mover con mayor velocidad y fuerza para identificar determinantes genéticos/ambientales en la inducción/progresión del cáncer. Probar en rutas causales y mecanismos como posibles objetivos para intervenciones. Favorecer plataformas y estrategias de estudios en gran escala, incluyendo iniciativas asociadas. Fomentar la investigación multidisciplinaria para galvanizar descubrimientos y llevarlos a la práctica clínica y de salud pública.

31 Retiro DCEG del Grupo Asesor 2006

32 Robert Warwick Miller, M.D – 2006


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