Instituto Nacional de Cáncer 9 de Enero del 2007

Presentación del tema: "Instituto Nacional de Cáncer 9 de Enero del 2007"— Transcripción de la presentación:

1 Instituto Nacional de Cáncer 9 de Enero del 2007
Genes y el ambiente como causales de cáncer Joseph F. Fraumeni, Jr., M.D. Conferencia del Tercer Premio Anual Alan S. Rabson para Investigación Intramuros Traducción al Español, Dr. en C. Nicolás Padilla Raygoza, Facultad de Enfermería y Obstetricia de Celaya, universidad de Guanajuato, México o Instituto Nacional de Cáncer 9 de Enero del 2007

2 Es un gran privilegio para mi ser seleccionado este año como el Conferencista Alan Rabson. Realmente, no encuentro a alguien más que haya contribuido a nuestro programa de investigación intramuros en INC que Al Rabson. Yo pienso que la mayoría de nosotros en esta sala, nos hemos beneficiado de la amplitud de su conocimiento y experiencia, su juicio, su visión, su sentido del optimismo y su amabilidad y disposición de espíritu que han enriquecido las vidas de una legión de científicos que han trabajado en el INC. Se que somos afortunados en nuestra división, por el apoyo de Al y su entusiasmo que ha ido más allá de las ciencia s básica y clínica, ciencias de la población y la epidemiología – un interés que inició, yo pienso, cuando Al sirvió como Oficial Comisionado en CDC antes de venir al INC. Y en este día, Al me recuerda en cada ocasión que el aprendió en CDC que la pronunciación actual no es “epidemiología” sino “epidémiologia” . Seleccioné esta fotografía en particular de Al, debido que él está con su maravillosa esposa Ruth Kirschstein quien, como Al, fue una científica intramuros quien surgió a través de los rankings para convertirse en una fuerza estabilizadora e innovadora en INS. En efecto, mi primer proyecto epidemiológico en INC, prácticamente cuando atravesé las puertas, fue inducido por los estudios de laboratorios de Al y Ruth demostrando los efectos carcinogenéticos del SV40, virus del simio 40, el cual contaminó muchos lotes de vacuna de polio cuando inicialmente se dio en el país a preescolares y escolares durante sus primeros años escolares. Una pareja distinguida del INS, Alan Rabson (Director Delegado del INC) y Ruth Kirschstein (Anterior Director de INS)

3 Primero tiempos del Instituto Nacional de Cáncer
Este año ocurre el retroceso — en un logro importante para INC, su 70 aniversario. En 1937, el Presidente Roosevelt firmó el Acta del Instituto Nacional de Cáncer, la cual establecía al INC como el primero de los Institutos categóricos en INS. Ahora yo menciono este hecho ya que Al es historiador no oficial del INC. Aunque el no había ingresado cuando esta firma apareció en un lugar rústico de Rockville Pike, dando lugar al edificio 6, que aún está justo al este del edificio 31 y fue la primer casa del INC y su programa intramuros. Primero tiempos del Instituto Nacional de Cáncer

4 Categorias de causales de cáncer
Ambiente Genes Durante algún tiempo la evidencia epidemiológica ha sugerido que el volumen de cáncer en la población está relacionado al ambiente. Y es interesante ver como las prioridades de investigación dentro de esta categoría han cambiando al llegar Al al INC – de perseguir los virus oncogénicos en los 60’s, a los químicos carcinogénicos en los 70’s al estilo de vida en los 80’s – antes de la evolución molecular y genómica. Mientras que los factores genéticos y epigenéticos claramente señalan el desarrollo y progresión del cáncer, el rol de genes heredados ha sido difícil de evaluar. La carga de cáncer debido a mutaciones genéticas de alta penetrancia asociadas con los síndromes hereditarios parece ser menor. Pero la evidencia de acenso es común, genes de baja penetrancia – pueden tener un substancial impacto a través de combinaciones con otros y con factores ambientales, y parece probable que interacciones gene-ambiente sostienen la clave para un gran porcentaje de cánceres. La categoría llamada “espontánea” se refiere a tumores que surgen de eventos genéticos aleatorios en ausencia de susceptibilidad o exposición conocidas. Pero la proporción de tales casos, pienso, disminuirá al alcanzar mejor entendimiento de los mecanismos causales.

5 Variación internacional de tasas de cáncer
El impacto global del ambiente en el sentido más amplio del termino, se refleja en la variación internacional en la incidencia de cáncer, con diferencial en las tasas entre poblaciones de alta y baja incidencia tanto como 50 a 150 veces parta melanoma y cáncer de nasofaringe, próstata e hígado. Sin embargo, aún para esos tumores factores genéticos asociados con etnicidad no pueden descartarse. Ellos contribuyen a los patrones de melanoma que dependen del grado de pigmentación de la piel así como de la exposición al sol de la población, y contribuyen al exceso de cáncer nasofaríngeo en la población China y al exceso de cáncer de próstata en Afro Americanos como sugieren los estudios recientes del genoma.

6 RR de cáncer de mama en mujeres Américo Asiáticas con historia de migración
Evidencia más persuasiva para el ambiente viene de los cambios dramáticos en riesgo de cáncer entre poblaciones migrantes. En estudios de cáncer de mama en mujeres Américo Asiáticas efectuado por Regina Ziegler encontramos que los riesgos variaron hasta por 6 veces, siendo el más bajo cuando las migrantes y todos los 4 abuelos de ellos – a la izquierda nacieron en partes rurales del Este y vivieron menos de 8 años en el Oeste, y más altos cuando migrantes nacidos en el Oeste junto con al menos 3 abuelos. En el último grupo las tasas de incidencia fueron tan altas como en la población blanca de EUA. Y los factores subyacentes a este efecto migratorio no son completamente claros, pero parecen relacionados al menos parcialmente a las historias reproductivas cambiantes y hormonas endógenas, aumento corporal en peso y talla y factores dietéticos. No podemos asegurar que las grasas en la dieta, las cuales mencionó Alice Whittemore esta mañana, pero hemos visto un efecto, aparentemente protector de la soya, especialmente cuando se consume durante la infancia. Ziegler, R. et al. JNCI 1993; 85:

7 Estimado anual de aumento de porcentaje de incidencia de cáncer SEER 1992-2001
HB MB HN MN Hígado Melanoma Tiroides Riñón Testis LNH Esófago Evidencia adicional para el ambiente viene de las tendencias de incidencia en el tiempo. Y hemos enfocado nuestro trabajo en varios canceres que han continuado en recientes años, mostrando un incremento en la población de EUA, como cáncer de hígado, melanoma, cáncer de tiroides, linfoma no Hodgkin, adenocarcinoma renal, cáncer testicular (con los incrementos de tumores no relacionados a SIDA mientras que los tumores relacionados a SIDA han disminuido), y cáncer de esófago que se muestra aquí para hombres blancos.

8 Cáncer esofágico, 1973 – 1998 (Hombres)
Tasa por 100,000 Carcinoma de células escamosas Hombres negros Carcinoma de células escamosas Hombres blancos Adenocarcinoma Hombres blancos Ahora las tendencias para cáncer de esófago se han vuelto más claras cuando se divide por tipo celular. Una vez que un tumor no común, adenocarciona esofágico en hombres blancos ha aumentado más rápidamente (casi 8-9% por año) que cualquier otro cáncer, sobrepasando la tasa de cáncer de células escamosas de esófago, el cual está disminuyendo. Las disparidades raciales son también notorias, con adenocarcinoma siendo 5 a 6 veces más común en los blancos en comparación con la población negra, mientras que lo opuesto ocurre con el cáncer de células escamosas. Junto con el grupo de Yale, Columbia y al Universidad de Washington, nuestro estudio de adenocarcinoma esofágico reveló dos factores de riesgo principales que están aumentando su prevalencia en la población – reflujo gastroesofáqico y obesidad. Obesidad promueve reflujo, pero también parece actuar en una etapa tardía en la transición del esófago de Barret a cáncer. Además, encontramos una asociación inversa con la infección por Helicobacter pylori , la cual ha disminuido junto con la incidencia de cáncer gástrico en la población general. Un efecto protector de H. pylori podría ser consistente con la hipótesis de Martin Blaser de que H. pylori, al colonizar la mucosa gástrica, puede actualmente bloquear la secreción ácida y el reflujo ácido gástrico. Adenocarcinoma Hombres negros Año de diagnóstico

9 Pulmón, tráquea, bronquios y pleura: Hombres blancos, 1950-69
Tasas de mortalidad de cáncer por condado (ajustadas por edad población de EUA 1970) Pulmón, tráquea, bronquios y pleura: Hombres blancos, Cuando la variación global en la incidencia de cáncer se hizo aparente, nos preguntamos que estaba pasando cerca de nosotros. Cuando analizamos por región y estado, los patrones en EUA no fueron muy remarcados, pero cuando las tasas en el nivel condado se mostraron en mapas generados por computadoras mostraron patrones desconocidos que indicaban la acción del enemigo y nos dieron la oportunidad de aprender más acerca de cáncer ambiental. Para cáncer de pulmón , la elevación de tasas estuvieron – tendidas – que se muestran aquí en rojo que tendía a agrupar a lo largo de la costa, con las tasas más elevadas en una banda de condados a lo largo de sureste de la costa atlántica. Hay también intrigantes trazos con tasas elevadas dispersas en las áreas occidentales del país, como se ve en Montana, a las cuales veremos después.

10 Trabajando bajo una nube de asbesto
Muelle en 1943 Trabajando bajo una nube de asbesto En una serie de estudios de casos controles en áreas costeras de Georgia, Florida del norte y Virginia, encontramos aumento de riesgos asociados con trabajar en muelles, notablemente durante la Segunda Guerra Mundial cuando las exposiciones a asbestos eran elevadas. Excepto en Virginia, las mayoría de los muelles cerraron después del fin de la guerra, pero las exposiciones temporales a asbestos fueron suficientes para sostener una epidemia de cáncer de pulmón, especialmente entre aquellos trabajadores que también fumaban.

11 Fundición de cobre, Montana
Otro peligro ambiental fue encontrado para explicar las tasas altas de cáncer de pulmón en un condado en Montana donde trabajadores en esta fundición de cobre tuvieron un riesgo global 3 veces de cáncer y 8 veces superior entre aquellos expuestos intensamente a arsénico inorgánico. Además un estudio de cáncer de pulmón en varias áreas del país con fundiciones emisoras de arsénico, revelaron riesgos elevados entre hombres y mujeres con exposiciones en el vecindario a arsénico, aún después de tomar en cuenta ocupación y tabaquismo. Estos estudios dieron lugar a nuevos estándares de OSHA y EPA para impedir exposiciones aéreas al arsénico. Fundición de cobre, Montana

12 Cavidad oral y faringe: mujeres blancas, 1950-69
Tasas de mortalidad por cáncer por área de estado económico (Ajustados por edad para la población de EUA 1970) Cavidad oral y faringe: mujeres blancas, Estamos también sorprendidos por los patrones de cáncer de la cavidad oral y faringe entre mujeres que mostraron agrupamientos de elevada mortalidad en áreas rurales del sur. En un estudio de casos controles en Carolina del Norte, encontramos elevación de riesgos importantes que estuvieron asociados con la antigua práctica de inhalar el rapé, creciendo 50 veces para tumores de la encía y mucosa oral, los cuales son tejidos en contacto directo con el tabaco sin humo.

13 Como disfrutar del tabaco sin fumar
Usualmente toma años de estudios epidemiológicos repetidos para que inferencias causales sean extraídas y luego más tiempo para tomar acciones preventivas, pero el Congreso actuó rápidamente y efectuó audiencias basados en este estudio, quizá debido a que era del Instituto Nacional del Cáncer. Y restringieron los anuncios del tabaco sin humo y fomentaron campañas educativas, dirigidas particularmente a jóvenes.

14 Pulmón (Femeninos) Mortalidad por cáncer, por condado Relación con la tasa nacional Después de que nuestros mapas fueron publicados, casi cada país con un sistema de estadísticas nacionales produjeron mapas de la mortalidad por cáncer en pequeña escala. Los modelos más remarcables fueron de China. En 1980’s iniciamos estudios con científicos Chinos en áreas con tasas extremadamente altas para varios cánceres. En este ejemplo, los mapas para cáncer de pulmón entre mujeres revelaron tasas elevadas agrupadas en el noreste, también en algunas áreas periféricas ... Que no podían ser explicadas por tabaquismo.

15 Contaminación ambiental dentro
de vivienda en China En una serie de estudios de casos y controles fuimos capaces de identificar algunos contaminantes ambientales dentro de viviendas como carcinogénicos respiratorios entre mujeres no fumadoras, especialmente aquellas viviendo en casas pobremente ventiladas. Estos incluyeron productos de combustión de carbón generados por cocinar y dar calor, vapores liberados de ciertos aceites de cocina usados en cocidos de alta temperatura. Y Curt Harris vino en nuestra ayuda y analizó los químicos volátiles que estaban en los vapores y encontró un “festival” de cancerígenos y mutágenos, incluyendo el 1,3-butadiene y Benceno. Y también estudiamos personas que residían en lo que llamamos casas subterráneas o cavernas y los riesgos estuvieron asociados con altos niveles de radón en esas casas en particular. Así estos estudios dieron lugar a que la reciente evaluación del IARC clasificara a productos de combustión en casa en el Grupo 1 de carcinogénicos humanos. Los hallazgos son especialmente importantes ya que la mitad de la población mundial usa combustibles sólidos (como carbón y biomasa) para cocinar y dar calor. Los estudios también ilustran las oportunidades únicas en países en desarrollo para descubrir riesgos asociados con exposiciones que son mucho más bajas y más difíciles de evaluar en este país.

16 Las causas del cáncer Tabaco +++++ Alcohol ++?
Nutrición, incluyendo balance de energía +++? Infección e inflamación ? Peligros ocupacionales +? Contaminación ambiental ? Medicamentos, incluyendo hormonas ? Radiación ionizante y ultravioleta +? Susceptibilidad genética ++??? Nota: Casi el 50% de todos los cáncer parecen relacionados a factores de riesgo modificables. En esta diapositiva he hecho un ranking de los factores de riesgo de cáncer sobre las bases relativas del conocimiento actual , pero la agenda de investigación, está lejos de que se haya concluido. Tabaquismo es el principal carcinogénico responsable por un tercio de todos los cáncer. Alcohol interactúa con tabaquismo en el desarrollo de ciertos cáncer y tiene un efecto independiente sobre el riesgo de cáncer pulmonar, de hígado y probablemente sobre cáncer colorectal y de páncreas. Factores relacionados a la nutrición, especialmente obesidad e inactividad física, son importantes junto con la dieta, pero quedan preguntas acerca de componentes dietéticos específicos que són carcinogénicos o protectores. Agentes microbianos, incluyendo virus y bacterias, junto con el estado inflamatorio, parece probable que tengan una mayor rol del que se ha estimado hasta la actualidad. Hay también necesidad de clarificar los efectos de químicos de exposiciones ocupacionales, contaminación del agua y ambiental y medicamentos juntos. Y medicamentos, incluyen hormonas que no hemos oído esta mañana de Alice acerca del impacto que estrógenos exógenos , estrógenos menopaúsicos han tenido en la etiología del cáncer de mama. Y necesitamos conocer más acerca de la radiación ionizante, especialmente de la radiación dentro de la lugares cerrados y de materiales radioactivos en la edad atómica, sin mencionar la radiación ultravioleta para cáncer de piel, incluido el melanoma. Es difícil estimar la cantidad de cáncer relacionada a susceptibilidad genética. Tengo muchas preguntas ya que sólo tenemos las herramientas para identificar la susceptibilidad o genes modificadores y su interacción con factores ambientales , los cuales pueden, ser más fáciles de detectar en subgrupos susceptibles de la población. Mientras que la herencia genética puede eventualmente ser encontrada como contribuyente a un fracción de los casos de cáncer , es claro que al menos la mitad de los cáncer en EUA podrían ser prevenidos implementando cambios en factores de riesgo modificables, algunos de los cuales (como tabaquismo y obesidad) contribuyen a varias formas de cáncer.

17 Alfred G. Knudson y el modelo de dos hits para retinoblastoma
Por muchos años el efecto de la susceptibilidad genética fue recogido a través de estudios clínicos y epidemiológicos de síndromes hereditarios. Un adelanto principal en el entendimiento del apuntalamiento genético del cáncer llegó en 1971 cuando Al Knudson describió un modelo de una mutación de dos hits de un modelo estadístico de las diferentes curvas de edad comos e muestra aquí para formas hereditarias y no hereditarias de retinoblastoma. Este estudio realmente llevó al concepto de genes supresores de tumores y disparó la carrera para identificar y clonar el primero de los genes heredado, RB1. Proc Natl Acad Sci USA 1971; 68: 820-3

18 Niño con aniridia congénita
El siguiente en ser descrito fue el gen del tumor de Wilms, WT1. La búsqueda de este gen supresor de tumor fue facilitada por una encuesta que Bob Miller y yo, efectuamos sobre el tumor de Wilms, la cual descubrió un patrón de malformaciones, destacando aniridia congénita o ausencia de iris. Este síndrome de malformación-tumor fue subsecuentemente ligado a la delección de cromosoma que ayudó a otros a localizar e identificar el gen del tumor de Wilms. Niño con aniridia congénita

19 Pronto después, Fred Li y yo, describimos una serie de familias, algunas de las cuales fueron vistas en el Centro Clínico, quienes eran pronos a una amplia gama de cáncer, incluyendo sarcomas y cáncer de mama ocurriendo en la infancia y durante la juventud. El dogma prevalente en ese tiempo era que el cáncer familiar era específico para sitio, así que los hallazgos dieron lugar a muchos levantamientos de cejas. Como resultado, Fred y yo usamos algún tiempo en debatir el título que llevaría el texto. Pero eventualmente, Fred, siendo más conservador, colocó una interrogante después de “síndrome familiar”.

20 Síndrome Li-Fraumeni _________________________________
Cerebro (12%) Sarcoma de tejido blando (12%) Mama (25%) Síndrome Li-Fraumeni _________________________________ Herencia dominante Variedad notable de tumores de ataque temprano Predisposición a tumores secundarios Mutaciones en línea germinal p53 Carcinoma adrenocortical (1%) Leucemia (en médula ósea)(6%) Las oportunidades ofrecidas por el programa intramuros del INC nos permitieron efectuar un estudio prospectivo a largo plazo que caracterizó el riesgo subsecuente de cáncer en 24 familias que fueron reunidas con su herencia dominante, del síndrome devastador. Presentaba sarcomas de tejidos blandos y de hueso, cáncer de mama, tumores cerebrales, leucemia y tumores adrenocorticales, con algunos otros tipos de cánceres pareciendo surgir a niveles más bajos de riesgo relativo. Los miembros de la familia también eran propensos a múltiples tumores primarios, incluyendo la predisposición a sarcomas posteriores a radioterapia. Bioespecímenes fueron reunidos en una búsqueda para un mecanismo subyacente que pudiera explicar el amplio rango de tumores. Pero estábamos con las manos vacías hasta que 20 años después del reporte original, cuando Stephen Friend en Harvard y Esther Chang en los Servicios Uniformados Universitarios independientemente detectaron mutaciones en la línea germinal del gene, p53, en nuestras familias. El gene fue un candidato para estudiar ya que las mutaciones somáticas habían sido recientemente identificadas en casi el 50% de todos los cáncer incluyendo los tumores que nosotros vimos en el síndrome.

21 Genes supresores de tumores familiares clonados
Retinoblastoma RB1 13q Tumor de Wilms WT1 11p Síndrome Li-Fraumeni p53 17p Neurofibromatosis NF1 17q Neurofibromatosis NF2 22q Síndrome von Hippel-Lindau VHL 3p Melanoma familiar p16 9p Cáncer de mama familiar 1 BRCA1 17q Cáncewr de mama familiar 2 BRCA2 13q Síndrome de nevo basocelular PTC 9q Muchos de los síndromes que fueron inicialmente ligados al cáncer fueron debidos a los genes supresores de tumores y están con frecuencia involucrados en el programa intramuros del INC. Después de la identificación de las mutaciones de la línea germinal para retinoblastoma, tumor de Wilms y síndrome de Li-Fraumeni, el INC y el NINDS contribuyeron familias con neurofibromatosis 1 y 2 a grupos que eventualmente clonaron los genes. Los estudios clínicos y de laboratorio de Marston Linehan y Burt Zbar culminaron en el descubrimiento de varios genes responsables de formas hereditarias de cáncer renal, iniciando con el síndrome de von Hippel-Lindau. El trabajo de Peggy Tucker y Alisa Goldstein en melanoma hereditario dio lugar a su descubrimiento de mutaciones en la línea germinal del gen supresor del tumor CDKN2A, y después al proto-oncogen CDK4. Nuestros estudios de cáncer de mama familiar se enfocaron en la población Judía Ashkenazi aclarando el rol de mutaciones encontradas de BRCA1 y BRCA2. Además, nuestras familias con el síndrome de carcinoma basocelular múltiple fueron estudiadas por Mike Dean, quien descubrió mutaciones de la línea germinal del gene parche. Desde 1996 cuando hice esta diapositiva más de 50 mutaciones de gene heredado han sido identificados involucrando a genes supresores de tumores, proto-oncogenes y genes reparados no pareados, través de estudios de estos síndromes hereditarios. Y esta información grandemente ha fomentado nuestro entendimiento de los mecanismos genéticos y moleculares que están involucrados en la etiología y progresión del cáncer.

22 Incidencia acumulada de cáncer secundario después de retinoblastoma hereditario
La mayoría de los síndromes predisponen a múltiples formas de cáncer, sugiriendo que algunas de las rutas pueden ser compartidas por diferentes tumores. Este ha sido un concepto que ha sido propuesto también por Vogelstein y Kinsella. Por ejemplo, nuestro seguimiento a largo plazo de pacientes con retinoblastoma efectuado por Ruth Kleinerman ha revelado una predisposición importante a cáncer secundario entre los casos hereditarios, con la mitad desarrollando sarcomas fuera de la línea inferior y especialmente dentro de la línea superior en los campos de radiación, así como el melanoma y otros tumores. En un estudio que apareció en el número más reciente de JNCI, reportamos que un elevado porcentaje de tumores de tejidos blandos son leiomiosarcomas, con muchos surgiendo a edad mayores y fuera del campo de radiación.

23 La susceptibilidad genética también puede acontecer en cáncer múltiple fuera de las familias de alto riesgo. Reciente publicación es esta monografía, un estudio que efectuó Rochelle Curtis sobre los riesgos de cáncer secundario desarrollándose en la población de EUA cubierta por el programa SEER del INC. Algunas constelaciones de cáncer repiten los patrones vistos en los síndromes genéticos tales como el cáncer de colon no pólipos hereditario (o síndrome de Lynch). Sin embargo, otras combinaciones no conforman los síndromes conocidos aun el ataque temprano de tumores y su asociación recíproca con otros, sugieren que compartición de mecanismos de susceptibilidad puede estar involucrada.

24 Genes de susceptibilidad (modificadores)*
Función Ejemplos Conducta OPRMI, LEP Metabolismo ALDH2, NAT2, MTHFR Hormonas COMT, SRD5A2 Factores de crecimiento IGF1, GMCSF Ciclo celular CHEK2 Reparación de DNA XRCC1, XRCC3 Apoptosis FAS, CASP8 Telomerasa TERT, DKC1 Angiogénesis VEGF, CD14 Regulación inmune CCR5, TNF, IL8 Mientras que estudios de enlace de síndromes hereditarios han identificado mutaciones genéticas raras pero de alta penetrancia, hay un cambio reciente a estudios de población o asociación diseñados para detectar variantes genéticas comunes pero de alta penetrancia. Esto dio inicio muchos estudios para identificar los riesgos asociados con genes candidatos , seleccionados debido a su función conocida y su relevancia funcional para el cáncer. Aquí se muestran algunas variantes de los genes, incluyendo aquellos que afectan conductas de alto riesgo tales como adicción al tabaco y rutas de obesidad. El metabolismo de carcinogénicos endógenos o exógenos y los mecanismos moleculares que afectan el riesgo de cáncer son el estroma adyacente de células en el microambiente. Mientras los estudios están diseñados para evaluar a genes candidatos y datos de exposición en la búsqueda de interacciones, simplemente conociendo el sustrato de la variantes, puede ofrecer inferencias en los factores del huésped o ambientales que incrementan o disminuyen el riesgo de cáncer. *Rol de carcinogénicos o anticarcinogénicos pueden inferirse conociendo el sustrato o ruta del gen variante.

25 Moviéndonos hacia estudios en gran escala: Consorcio internacional
Compañeros multicéntricos que estratégicamente y costo-eficiente utiliza estudios epidemiológicos financiados separadamente con colecciones de bioespecímenes. Consorcio de cohorte, case-control y basados en la familia, que maximiza el poder de la tecnología genómica y otras emergentes. Estrategias de replicación: ofrece confirmación rápida de hallazgos positivos y negativos de grupos de datos independientes. Estrategias de agrupamiento: Combina bases de datos para poder estadístico para identificar riesgos de exposición, variantes de genes e interacciones. Al reunirnos para identificar los riesgos asociados con genes candidatos, se volvió evidente que los estudios individuales no están encabezando tanto como nos gustaría. Muchos estudios fueron de bajo poder y desconcertantes numerosas publicaciones de asociaciones fueron falsos positivos. Fue obvio que necesitábamos estudios a gran escala, multi-céntricos en la forma de consorcio que involucró caso existente controlando estudios cohorte. Tomó desarrollar el consorcio pero ellos ahora ofrecen una plataforma para estrategias de replicación con el poder estadístico para rápidamente confirmar asociaciones positivas en grupos de datos independientes , y para agrupar estrategias con el poder estadístico para identificar los riesgos de bajos a moderados para variantes de genes, exposiciones y sus interacciones. Estas iniciativas fueron posibles debido al espíritu colaborador y a un plan coordinado involucrando a los epidemiólogos internos y externos, así como estrechas relaciones de trabajo con genomistas y con el equipos del programa extramuros en INC especialmente en la división de control de cáncer y ciencias de la población.

26 Centros participantes
InterLymph (18,000 Casos) Consorcio internacional de epidemiología del linfoma Una serie de consorcios casos-controles han sido formados iniciando con NHL llamado InterLymph. Cada estrella en el mapa representa un sitio de estudio en EUA, Canadá, Europa occidental, Egipto y Jordán, y Australia. Consorcio también para tumores cerebrales, adenocarcinoma de vejiga, cerebral, esofágico. Norte América – SEER (Detroit, Iowa, LA, Seattle) Berkley USC Mayo Nebraska Connecticut UCSF Columbia británica Caribe Europa – EpiLymph (República Checa, Finlandia, Francia, Alemania, Italia, España, Irlanda) Reino Unido Italia Dinamarca Suiza Otros – Australia (Nuevo Gales del Sur) Egipto/Jordania Jamaica (Estudio Hisada) Centros participantes

27 Rothman, et al. Lancet Oncol 2006; 7: 27-38
El primer consorcio de caso-control, llamado Interlymph, fue encabezado por Trisha Hartge y otros en INC. Actualmente involucra 22 centros y más de 18,000 casos de linfoma no Hodgkin principalmente en EUA, Europa, Canadá, India occidental, Egipto y Australia. Variante IL1B-511 Variante TNF G-308A Rothman, et al. Lancet Oncol 2006; 7: 27-38

28 Consorcio de cohortes del INC
Explotando la revolución molecular para descubrimiento y prevención del cáncer El consoricio cohorte del INC puede tener el mayor potencial de investigación, con 23 cohortes poblacionales ahora involucrando millón y medio de sujetos hasta la actualidad. Desarrollando esta iniciativa no fue tarea fácil, y crédito especial tiene Bob Hoover por su visión y tenacidad como el arquitecto primario del consorcio el cual voluntariamente juntó investigaciones apoyadas separadamente en poblaciones de estudio diversas en una escala internacional. Cada cohorte tiene datos extensos de factores de riesgo, bioespecímenes incluyendo DNA dfe la línea germinal reunidos como basales y miles de casos de cáncer. Las cohortes incluyen a aquellos mencionados aquí, la Sociedad Americana de Cáncer, EPIC en Europa, Cohorte Multi-étnica en Hawaii y Los Ángeles, el Estudio de Salud de las Enfermeras y, de por supuesto, PLCO, el estudio que está efectuándose en colaboración con nuestra división y la división de prevención del cáncer. Dentro de los casos de la cohorte, estudios alojados de casos controles de cánceres específicos están efectuándose para identificar los factores etiológicos y rutas etiológicas, incluyendo marcadores moleculares y bioquímicos de susceptibilidad, exposiciones ambientales y resultados incluyendo estados precursor y tumores de fase temprana. Así, esto podría ser una mina de oro para estudios de proteómicos. Ya que múltiples fenotipos pueden ser evaluados en estudios cohorte, es posible detectar algunos de las bien conocidas rutas convergentes que pueden subyacer en algunas formas de cáncer y posiblemente otras enfermedades crónicas. Este esquema muestra algunos de las cohortes bien conocidas, participantes en el consorcio. Cuestionarios ofrecen datos de factores de riesgos, mientras que los bioespecímenes datos de biomarcadores sobre susceptibilidad genética en toda la búsqueda del gen candidato y escán del todo el genoma, y sobre metabolómicos y proteómicos.

29 Estudio de seguimiento #1 Estudio de seguimiento #2
Estrategia general para cáncer de próstata y mama Estudios de asociación de genoma Estudio inicial 1150 casos/1150 controles 540,000 Tag SNP Estudio de seguimiento #1 3500 casos/3500 controles ~28,000 SNP Estudio de seguimiento #2 3500 casos/3500 controles Al menos 1,500 SNP En el año pasado, la excitación acerca de la susceptibilidad genética ha alcanzado su punto culminante con la oportunidad no sólo de observar genes candidatos bajo la lupa, sino a todo el genoma para estudios de asociación del genoma utilizando el haplotipo clasificador de SNP, infraestructura de epidemiología molecular que fue desarrollada en INC, y los arreglos de asociación que se han hecho con la comunidad extramuros. Una estrategia llamada CGEMS, la cual es para marcadores genéticos de susceptibilidad al cáncer, han sido desarrollados con un enfoque inicial sobre cáncer de próstata y mama. Y estamos planeando ir sobre cáncer de páncreas y de pulmón, linfoma, cáncer de vejiga y otros, para lo cual tenemos especimenes así como datos epidemiológicos. Estos estudios están siendo efectuados por Stephen Chanock y Giles Thomas y un maravilloso equipo en el lugar de genotipificación esencial con un equipo que involucra a muchos otros en INC, incluyendo aquellos en DCCPS y DCP y también a la comunidad de investigación extramuros. Usando tecnología ilumina, el scan inicial de 540 etiquetas de SNP ha involucrado a miles de casos, de cáncer de próstata o de mama y un número igual de controles. En lo que es llamado “columna de la verdad”, un paso prudente de progresión de estudios de seguimiento y replicación estrechando el número de SNP que pueden estar relacionados significativamente al riesgo de cáncer. Los retos analíticos han sido grandes y tenemos suerte por tener un grupo de estadísticos bien dispuestos para guiar nuestros esfuerzos. Al fin del proceso un relativamente pequeño números de locus permanecen para re-secuenciar y para estudios funcionales y de otro tipo que identificarán las variantes y rutas causales, incluyendo aquellas que puedan estar relacionadas a alteraciones genómicas que son encontradas en el tejido tumoral que es colectado en algunos de nuestros estudios. Sin embargo, el trabajo va más allá de lo que nuestra división y el Laboratorio de Genotipificación pueden lograr, y esperamos que los científicos clínicos y básicos en el programa intramuros podremos ver algunas oportunidades para avanzar en nuestro entendimiento de la etiología y biología del cáncer, y por lo tanto de nuevas intervenciones preventivas, diagnósticas y terapéuticas. 30 ±20 loci Mapeo fino

30 Epidemiología durante la revolución molecular
Mover con mayor velocidad y fuerza para identificar determinantes genéticos/ambientales en la inducción/progresión del cáncer. Probar en rutas causales y mecanismos como posibles objetivos para intervenciones. Favorecer plataformas y estrategias de estudios en gran escala, incluyendo iniciativas asociadas. Fomentar la investigación multidisciplinaria para galvanizar descubrimientos y llevarlos a la práctica clínica y de salud pública. En resumen, la epidemiología ha sido descrita como una disciplina que se mueve muy lentamente y con gran fuerza. Sin embargo, incorporando las tecnologías genómica y otras emergentes en estudios epidemiológicos bien diseñados , deberá ser posible avanzar con mayor velocidad y fuerza para disecar los determinantes genéticos y ambientales de la inducción y progresión del cáncer, y probar más allá de los factores de riesgo tradicionales en las rutas y mecanismos que pueden ser objetivo para la intervención. Progreso se logrará favoreciendo las plataformas y estrategias de la epidemiología molecular, incluyendo las redes de colaboración que hemos desarrollado con científicos extramuros, y promoviendo una expansión de la investigación multidisciplinaria a través del INC en formas que esperamos galvanicen el proceso de descubrimiento y su traslado a la práctica clínica y la salud pública.

31 Retiro DCEG del Grupo Asesor 2006
Al finalizar una conferencia, generalmente damos reconocimiento a colegas que han contribuido al trabajo presentado, pero hay demasiados a quienes debo reconocer. Aparecen entre el equipo que han participado en el reciente retiro de nuestro grupo asesor, incluyendo a mi invaluable asistente de programa, Mindy Kauffman. Retiro DCEG del Grupo Asesor 2006

32 Robert Warwick Miller, M.D.
Ahora Alice Whittemore dedicó su conferencia a su hermana, una sobreviviente del cáncer de mama, así que me gustaría dedicar mi conferencia a Bob Miller, mi mentor por largo tiempo y colega que impulsó mi carrera en epidemiología en INC pero que desafortunadamente sucumbió al cáncer el año pasado. Muchas gracias. Ha sido un gran honor. Robert Warwick Miller, M.D. 1921 – 2006