INMUNOSUPRESIÓN A LARGO PLAZO Ponente: F. Oppenheimer

INMUNOSUPRESIÓN DE MANTENIMIENTO Objetivo Disminuir de forma prolongada la respuesta inmunológica del huésped contra el órgano trasplantado, con el fin de prevenir la aparición de rechazo agudo o crónico. Se trata de conseguir un estado de equilibrio estacionario en la respuesta inmune: disminuir la respuesta inmunológica sin llegar a abolirla completamente, permitiendo un tratamiento a largo plazo.

VALORACIÓN DE LA EFICACIA DE UN PROTOCOLO INMUNOSUPRESOR Fase de inducción: - Mortalidad - Rechazo agudo - Insulto isquémico - Infecciones: CMV, EBV, HCV Fase de mantenimiento: - Nefrotoxicidad - Rechazo crónico - Riesgo cardiovascular

INMUNOSUPRESIÓN DE MANTENIMIENTO Características Siguiendo a P. Halloran1, la inmunosupresión de mantenimiento tiene tres efectos: - El efecto inmunosupresor como acción terapéutica: por ejemplo, la reducción en la tasa de rechazo agudo. - Las complicaciones asociadas al estado de inmunodepresión: infecciones, neoplasias, etc. - La toxicidad no relacionada con el efecto inmunosupresor: nefrotoxicidad, HTA, etc.

FÁRMACOS UTILIZADOS EN INMUNOSUPRESIÓN DE MANTENIMIENTO Corticoides Ciclosporina Tacrolimus Azatioprina MMF Combinación de corticoides con anticalcineurínico y antimetabolito

DIFERENTES ESTRATEGIAS EN LA INMUNOSUPRESIÓN DE MANTENIMIENTO Retirada de corticoides: prevención de efectos adversos Retirada de anticalcineurínicos: evitar o tratar nefrotoxicidad Cambio de anticalcineurínico: mejorar eficacia y/o tratar efecto adverso Adición de antimetabolito: inmunosupresión sinérgica rechazo crónico - toxicidad

RETIRADA DE CORTICOIDES HÍGADO: Muy usual: 70-90% pacientes No selección clínica Precoz: a partir de 3 meses Beneficio específico: evitar recidiva VHC Monoterapia CsA o Tacro RIÑÓN: Poco frecuente: 20-40% pacientes Pacientes seleccionados Tardía: 6-12 meses Asociada a Aza o MMF CORAZÓN: Anecdótico Pacientes muy seleccionados

ESTUDIOS DE RETIRADA DE ESTEROIDES Autor n Libre de Tipo estudio Comentarios Revista esteroides Sinclair, Can Mult Stud Gr Multic. Prosp. 523 Superv. Injerto a 5 años: CMAJ, 1992 Controlado (260 - 263) 55% 73% Vs. 85% Ratcliffe et al Prosp. 100 86% Insidioso Lancet, 1996 Controlado (49 - 51) Incremento de Cr seriada Hollander et al Prosp. 84 67% ­ Proteinuria J Am Soc Nephrol, 1997 Controlado (42 - 42) ¯ CrCl Opelz G. Retrosp. 733 CsA+Aza Superv. Injerto a 5 años: Transplantation, 1994 Multicent. 537 CsA 2829 CsA+Ste Mejores resultados con CsA 8024 CsA+Ste+Aza sin esteroides

A META-ANALYSIS OF THE EFFECTS OF PDN WITHDRAWAL Kasiske et al. J Am Soc Nephrol, 2000.

A META-ANALYSIS OF THE EFFECTS OF PDN WITHDRAWAL Kasiske et al. J Am Soc Nephrol, 2000.

Figura. 1 Muestra el análisis de la supervivencia del injerto a tres años de los trasplantes de riñón de cadáver comenzando el día en que se empiezan a disminuir los esteroides. El porcentaje de supervivencia del injerto 3 años más tarde fue aproximadamente del 95%. Un año después de comenzar la reducción de esteroides, el 75% de los pacientes tenían una inmunosupresión de mantenimiento libre de esteroides. El porcentaje de supervivencia del injerto a 3 años, después de la retirada de esteroides, en 96 receptores de injertos de un donante paciente de haplotipo coincidente, fue del 96%. http://cts.med.uni-heidelberg.de/pages/literature/newsletters/1999/gif/1999-1.html

DOUBLE-BLIND COMPARISON OF TWO CORTICOSTEROID REGIMENS PLUS MYCOPHENOLATE MOFETIL AND CYCLOSPORINE FOR PREVENTION OF ACUTE RENAL RENAL ALLOGRAFT REJETION Y. Vanrenterghem et al., Transplantation, 2000.

FACTORES DE RIESGO POTENCIALES PARA LA RETIRADA DE ESTEROIDES: SEGUIMIENTO A 12 MESES 137% 134% 96% 96% p=0,008 Esteroides Sin esteroides 25% 15% Rechazo Creatinina Supervivencia agudo ( mol /L) del injerto Y. Vanrenterghem et al., Transplantation, 2000.

FACTORES DE RIESGO POTENCIALES PARA LA RETIRADA DE ESTEROIDES: SEGUIMIENTO A 12 MESES 141 134 * 88 79 Esteroides 70% 6,27 5,60 * Sin esteroides * 2,16 1,88 * 0% * p<0,05 TA Sistólica TA Diastólica Colesterol Triglicerido Sin esteroides Y. Vanrenterghem et al., Transplantation, 2000.

MMF vs. AZA HÍGADO: Los antimetabolitos casi no se emplean a largo plazo. Se introduce MMF para reducir o retirar anticalcineurínico en caso de nefrotoxicidad. RIÑÓN: MMF ha desplazado a Aza. Sinergia inmunológica en combinación con CsA o Tacrolimus. Tto. de nefropatía crónica del injerto. Retirada de corticoides. CORAZÓN: Aza continúa siendo muy utilizada aunque empieza a demostrarse un posible beneficio de MMF a largo plazo.

REGISTRE DE MALALTS RENALS DE CATALUNYA Inmunosupresión de mantenimiento. Trasplantes funcionantes el 31 de diciembre de 1999 (n=2.519). Informe Estadísitico de 1999.

REGISTRE DE MALALTS RENALS DE CATALUNYA Inmunosupresión inicial. Trasplantes realizados durante 1999 (n=322). Informe Estadísitico de 1999. 40,7% 1,1% 76,6% 46,9% Corticoides Ciclosporina Azatioprina MMF Tacrolimus 89,5% 10 20 30 40 50 60 70 80 90

MMF VS. AZATIOPRINA EN TRASPLANTE RENAL A.O. Ojo et al., Transplantation, 2000.

EN TRASPLANTE CARDIACO MMF VS. AZATIOPRINA EN TRASPLANTE CARDIACO Multicéntrico (28 centros), doble ciego, 3 años CsA + corticoides + Azatioprina (1,5 mg/kg/d) vs. MMF (3 g/d) n: 650 TC (Feb 94-Julio/95). Objetivo: - RA en BEM con compromiso hemodinámico - Muerte o re-TC en 1 año Kobashigawa, Transplantation 1998; 66: 507-505.

EN TRASPLANTE CARDIACO MMF VS. AZATIOPRINA EN TRASPLANTE CARDIACO N: 650 En pacientes tratados (MMF n: 289; AZA n: 289) MMF comparado con AZA - < mortalidad 1 año (6,2% vs. 11,4%) p= 0,031 - < rechazos tratados (65,5% vs. 73,7%) p= 0,026 - Tendencia a menor RA >3A - Tendencia a RA tratados con OKT3 / ATG Kobashigawa, Transplantation 1998; 66: 507-505.

MMF VS. AZATIOPRINA EN TRASPLANTE CARDIACO SUPERVIVENCIA LIBRE DE RECHAZO O PÉRDIDA DEL INJERTO p=0.039 MESES POSTRASPLANTE Kobashigawa, Transplantation 1998.

MMF VS. AZATIOPRINA EN TRASPLANTE CARDIACO. SUPERVIVENCIA 1 AÑO Meses post-TC Kobashigawa, Transplantation 1998.

* MMF VS. AZATIOPRINA EN TRASPLANTE CARDIACO * p=0,007 ALTERACIÓN MEDIA (IVUS) EN ÁREA LUMINAL EN PACIENTES TRATADOS * Alteración media en el área luminal * p=0,007

CsA vs TACROLIMUS HÍGADO: A largo plazo, resultados muy similares con ambos fármacos. Tacrolimus mejor perfil cardiovascular. RIÑÓN: Resultados similares en ambos grupos a corto plazo. Escasos estudios a largo plazo, con posible ventaja de tacrolimus. Cambios en monitorización de CsA (C2) pueden tener impacto a largo plazo (no demostrado). CORAZÓN: Escasas diferencias a corto plazo, series muy cortas. Sin datos a largo plazo, Tacrolimus mejor perfil cardiovascular.

XVIII CONGRESO DE LA SOCIEDAD DE TRASPLANTES, ROMA 2000 TACROLIMUS VERSUS CICLOSPORINA EN EL TRASPLANTE RENAL: RESULTADOS A 5 AÑOS DEL ESTUDIO COMPARATIVO, MULTICÉNTRICO, ALEATORIZADO DE LOS EE.UU. TAC CsA p n 205 207 Cruzamiento 9.8% 28% <0.01 Supervivencia del injerto a los 5 años 64.1% 54.3% =0.014 TAC vs. CsA, significativamente menor: Dosis de esteroides Colesterol y Trigliceridos Medicación antihipertensiva

CsA vs. TACROLIMUS TRASPLANTE HEPÁTICO

CsA vs. TACROLIMUS TRASPLANTE RENAL

CsA vs. TACROLIMUS TRASPLANTE CARDÍACO

TACROLIMUS vs. CsA EN TC N: 85 TC tacrolimus (n: 39) / CsA (n: 46) Taylor DO, J Heart Lung Transplant 1999; 18: 336-345 Multicéntrico (n: 12) y aleatorizado N: 85 TC tacrolimus (n: 39) / CsA (n: 46) + Aza + Prednisona + OKT3 (18%) Objetivo primario: % de estar libre de rechazo mayor o igual 3A, ISHLT. Objetivo secundario: % cualquier grado de rechazo FE, superv. del paciente e injerto.

TACROLIMUS VS. CsA EN TC Variables de seguridad Resultados Taylor DO, J Heart Lung Transplant 1999; 18: 336-345. Variables de seguridad HTA, hiperlipidemia,hiperglucemia, hiperk+, hipoMg, insuficiencia renal, disfunción hepática, infección y efectos adversos. Resultados No diferencias en rechazos (nº/grado) ni en supervivencia (90% vs. 91%, ns). Tacrolimus SUPERIOR a CsA en menor incidencia de HTA y dislipemia

RETIRADA DE ANTICALCINEURÍNICOS HÍGADO: Pacientes con nefrotoxicidad crónica. RIÑÓN: Controversia: Órgano diana del rechazo y de la toxicidad. Diversas alternativas:  dosis - retirar - optimizar monitorización CORAZÓN: Nefrotoxicidad crónica. Escasa experiencia clínica.

A META-ANALYSIS OF THE EFFECTS OF CSA WITHDRAWAL Kasiske et al. J Am Soc Nephrol, 2000.

A META-ANALYSIS OF THE EFFECTS OF CSA WITHDRAWAL Kasiske et al. J Am Soc Nephrol, 2000.

Retirada de Esteroides CONCLUSIONES (I) Retirada de Esteroides Es una práctica habitual en trasplante hepático, con escaso riesgo para el injerto. Está especialmente indicada para prevenir la gravedad de la recidiva de hepatitis viral. Resultados controvertidos en trasplante renal. Probablemente más eficaz asociando nuevos fármacos inmunosupresores. Escasamente probada en trasplante cardíaco

CONCLUSIONES (II) Aza y MMF La azatioprina está desapareciendo como inmunosupresor de mantenimiento, especialmente en trasplante renal y hepático. MMF facilita la reducción / retirada de corticoides y la minimización del uso de anticalcineurínicos en pacientes con nefrotoxicidad crónica. El beneficio de MMF en la supervivencia a largo plazo no está claramente demostrado.

Inhibidores de la calcineurina CONCLUSIONES (III) Inhibidores de la calcineurina Son imprescindibles en inmunosupresión de mantenimiento para la gran mayoría de pacientes. La eficacia a largo plazo de los dos inhibidores de calcineurina es similar en los tres tipos de trasplante analizados. Tacrolimus presenta como ventaja adicional un mejor perfil de riesgo cardiovascular.

SUPRESIÓN DE ESTEROIDES EN PACIENTES CON TRASPLANTE HEPÁTICO Autor/año n T.postrasplante Rechazo de supresión Padburgh/1993 197 3 meses 7,8 % Fraser/1996 114 3 meses 8,3 % Belli/1998 52 3 meses 4,0 % Punch/1995 51 1 año 12,0% McDiarmid/1995 31 1 año 6,0% Diversos trabajos que estudian el efecto de la retirada de esteroides een pacientes con trasplante hepático. Dos de ellos son comparativos con controles (prospectivos y aleatorizados) y demuestran que la retirada de esteroides es posible en la mayoría de los pacientes, con bajo riesgo de rechazo

SUPRESIÓN DE ESTEROIDES EN PACIENTES CON TRASPLANTE HEPÁTICO Posible en el 70-93% de los casos Segura: Rechazo agudo 0-12% Beneficiosa - Disminuye incidencia y gravedad de hipertensión arterial, diabetes mellitus, hiperlipidemia. - Disminuye gravedad histológica de la hepatitis C en el injerto.

CICLOSPORINA VERSUS TACROLIMUS EN TRASPLANTE HEPÁTICO A los 5 años del trasplante* CsA Tac Supervivencia paciente (%) 73 79 Supervivencia injerto (%) 66 72 Retrasplante (%) 14,7 11,4 Neoplasias de novo 9,6 8,8 PTLD 2,0 2,4 Creatinina (mg/dl) 1,7 1,6 * Todos los datos NS (Wiesner RH et al, Transplantation 1998)