Pubertad Precoz Dr. J. M. Falen Boggio Servicio de Endocrinología Instituto Nacional de Salud del Niño

Pubertad Es el proceso de maduración en el cual el eje hipotálamo-hipófiso-gonadal produce el crecimiento y maduración de las gónadas y genitales, así como cambios físicos y psicológicos que conducen hacia la adultez y la capacidad reproductiva

Desarrollo puberal La edad de inicio de la pubertad es de naturaleza estadística Inicio del desarrollo mamario en la niña (M-2): 11.15 ± 1.10 años (rango: 8.95 – 13.25 años)1 Inicio del desarrollo testicular en el varón (4 mL): 11.64 ± 1.07 años (rango: 9.50 – 13.78 años)2 1. Marshall WA, Tanner JM. Arch Dis Child 1969; 44: 291 2. Marshall WA, Tanner JM. Arch Dis Child 1970; 45: 13

No obstante, Kaplowitz * señala en 1999 que la edad de inicio de la pubertad en las niñas afro-americanas sería a los 6 años y a los 7 años en las niñas americanas Rosenfeld** sugirió seguir utilizando los conceptos de Marshall y Tanner * Kaplowitz PP et al. Pediatrics 1999; 104: 936 – 41 ** Rosenfeld RL et al. Pediatrics 2000; 106: 622 – 3

La madre más joven del mundo* La plus jeune mère du monde* Nacida el 27-09-1933 Galactorrea postnatal y sangrado vaginal desde los 8 meses de edad Reglas regulares y desarrollo mamario desde los 3 años Embarazo a los 5 años Cesareada a los 5a 9m (14-05-1939) Producto: sexo masculino, de 2 800 g de peso * Escomel E. Presse Médical 1939; 47: 744 y 875 Castro L. Rev Per Obstet 1952; 1: 31

Definición de pubertad precoz Aparición de caracteres sexuales secundarios antes de los 8 años en la niña y de los 9 años en el varón Puede ser*: Pubertad Precoz Verdadera, dependiente de Gn-RH Pubertad Precoz Periférica independiente de Gn-RH * Kaplan SL et al. J Clin Endocrinol Metab 1990; 71: 785 – 9

A. Central (dependiente de GnRH) 1. Idiopatica 2. Anomalías del SNC adquirida: TEC, radiación, granuloma, abcesos congénitas: hamartomas, quistes aracnoideos, hidrocefalia tumores: gliomas, astrocitomas, craneofaringioma

B. Periférica (no dependiente de GnRH) alteraciones genéticas: HSC, síndrome McCune-Albright tumores suprarrenales: carcinoma tumores productores de gonadotrofinas (hepatoma, teratomas) ováricos: tumores de teca testiculares: tumores células Leydig, testotoxicosis formas limitadas o reversibles: HSC, hipotiroidismo

C. Formas frustras de pubertad precoz Se suele agregar un tercer grupo de formas incompletas o formas frustras de pubertad precoz C. Formas frustras de pubertad precoz Telarquia prematura Pubarquia prematura Menarquia prematura

Pubertad GnRH dependiente o central Suele encontrarse: activación del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal antes de la edad habitual, mecanismos desconocidos incremento de gonadotrofinas pituitarias puede haber lesión neurológica o no (idiopática) * Frasier SD. Pediatric Endocrinology . Grune & Stratton Inc. NY, 1980 **Job JC, Pierson M. Endocrinologie Pédiatrique et Croissance. Flamarion Medicine et Sience Eds., Paris, 1976

Cuadro clínico En la niña : 80% de ellas presentan la forma idiopática, en el niño es más frecuente tumores SNC (30%) El desarrollo puberal es armónico En la niña: aparición senos, modificaciones de la vulva (aparición labios menores, coloración), menstruación En el varón: incremento del tamaño de los testículos (>4mL), del pene, desarrollo musculatura, acné, seborrea, vello pubiano

Los síntomas no necesariamente siguen desarrollo de la pubertad normal Pueden regresionar en forma espontánea (pubertad precoz transitoria)* La menarquia puede ser el signo inicial o, bien, la aceleración de la velocidad de crecimiento puede ser la primera manifestación, que no siempre es percibido por el entorno *Falen J et al. Rev per pediat 2003; 61: 202 – 6

En ambos sexos existe importante avance estatural La edad de presentación por lo general es entre 4 y 8 años de edad, pero a menudo se puede ver antes de los 4 años de edad Las causas varían de acuerdo al sexo Debe realizarse examen neurológico completo (FO, campo visual, EEG)

En el varón es más frecuente tumores cerebrales, en las niñas las formas idiopáticas En el varón existe la forma familiar, autosómica dominante limitada al sexo (ligada al cromosoma X) con penetrancia incompleta Hiperplasia suprarrenal de hallazgo y tratamiento tardíos: edad ósea >12 años y maduración hipotálamo-gonadal

Realizar RNM: detectar tumor del SNC Debe evaluarse desarrollo psicomotor Rx de huesos largos y cráneo: McCune-Albright

Pubertad Precoz en una serie de 164 casos* --------------------------------------------------------------------------------- Tipos etiológicos mujeres varones n = 128 n = 36 A. Tumores intracraneales 17 14 . glioma del quiasma 7 7 . hamartoma hipotalámico 7 3 . astrocitoma hipotalámico 2 2 . craneofaringioma 1 1 . pinealoma 1 B. P.P. postirradiación craneana 5 1 C. Quistes aracnoideos 3 2 D. Hidrocefalia congénita o adquirida 13 E. Síndrome de McCune-Albright 5 1 F. Lipoatrofia congénita 1 G. Idiopática 84 18 -------------------------------------------------------------------------------- * Brauner R et al. Méd Inf 1984; 91: 423

Pubertad precoz en una serie de 132 casos -------------------------------------------------------------------------------------- Tipos etiológicos varones* mujeres** n = 34 n = 98 A. Tumores intracraneales 23 16 . tumores gliales 5 4 . hamartomas 6 7 . pinealomas 1 . quistes cerebrales 1 . quistes aracnoideos 2 1 . neurofibromatosis 4 . esclerosis tuberosa 1 . hidrocefalia 4 3 B. Síndrome de McCune-Albright 9 C. Hematomas post-traumáticos 2 D. Secuelas de meningoencefalitis 2 E. Teratoma mediastinal 3 F. Iatrogénicas (andrógenos) 1 G. Hiperplasia suprarrenal 2 H. Idiopática 3 71 ------------------------------------------------------------ ------------------------ * Blanco García M et al. Arch Fr Pédiatr 1983; 40: 637 ** Garagorri JM et al. Arch Fr Pédiatr 1982; 39: 605

Experiencia en el Instituto Nacional de Salud del Niño* ----------------------------------------------------------------------------------- Diagnóstico N° Casos % Pubertad precoz central 77 56.20 Pubertad precoz periférica 3 2.19 Pubertad temprana 8 5.84 Telarquia prematura 45 32.84 Menarquia prematura 1 0.73 Pubarquia prematura 3 2.19 Total 137 100.00 * Falen J et al. Diagnóstico 2004; 43: 9 – 15

Etiología de la pubertad precoz central* Diagnóstico Masculino Femenino Total Idiopática 9 57 66 Tumoral Craneofaringioma 2 1 3 Hamartoma 1 3 4 Infecciones: TBC 1 0 1 Periférica Gonadal 1 2 3 Total 14 63 77 * Falen J et al. Diagnóstico 2004; 43: 9 -15

Sintomatología de los pacientes con Pubertad Precoz * Síntomas N° Casos % Mujeres (n = 57) Desarrollo mamario 51 89.50 Pigmentación de genitales 1 1.80 Sangrado vaginal 15 26.30 Masculino (n = 10) Aumento volumen testicular 9 90.00 Aumento del tamaño del pene 10 100.00 Crecimiento vello púbico (n = 67) 33 49.00 Aumento velocidad crecimiento (n = 67) 11 16.60 Crecimiento vello axilar (n = 67) 4 6.00 Cefalea (n = 67) 1 1.50 * Falen J et al. Diagnóstico 2004; 43: 9 – 15

LH (µUI/mL) FSH (µUI/mL) Prueba de GnRH en 37 pacientes con pubertad precoz * LH (µUI/mL) FSH (µUI/mL) Basal 3.76 ± 2.78** 4.63 ± 2.41 Post GnRH 19.89 ± 17.22 18.71 ± 13.18 * Falen J et al. Diagnóstico ** Los valores corresponden a M ± D.S.

Criterios de evaluación del desarrollo puberal de la niña, Marshall y Tanner

Criterios de evaluación del desarrollo puberal del niño, Marshall y Tanner Carel JC et al. N Egl J Med 2008; 358; 2366 – 76

Exámenes auxiliares Dosar gonadotrofinas pituitaria: FSH y LH, basal y post-GnRH Frotís vaginal o el urocitograma: muestra acción estrogénica, estradiol > 20 pg/mL Repetir dosajes hormonales: ciclicidad aún sin menstruación Dosar progesterona: puede estar elevada en algunos casos

los valores hormonales correlacionan mejor con EO y a estadio de Tanner que a la EC en el niño la testosterona está elevada en relación a la edad, también correlaciona con EO y estadio de Tanner la DHA-S es normal para la edad (EO<7 años) la prueba de GnRH corresponde al estadio de Tanner y EO existen picos nocturnos de LH

Hamartoma: Causa de pubertad precoz en un niño

Tratamiento de la pubertad precoz El tratamiento de la pubertad precoz ha pasado por varias etapas Uso de antigonadoptropos Uso de inhibidores de la acción hormonal Antiandrógenos Inhibidores de la aromatasa Uso de los análogos de la GnRH

Tratamiento Clásico de la Pubertad Precoz ------------------------------------------------------------- * Acetato de medroxiprogesterona (AMP) . por vía oral: 100 mg/m2/día . por vía intra muscular (forma retard): - 200 a 300 mg cada 15 días - 100 a 200 mg cada 7 días   * Acetato de ciproterona . por vía oral: 70 a 150 mg/m2/día . por vía intra muscular: - 100 a 200 mg/m2/día cada 14 a 28 días * Danazol . por via oral: 5 a 10 mg/kg/día   ------------------------------------------------------------

Tratamiento actual ---------------------------------------------------------------------- * Análogos de la GnRH: . Triptorelina: 3,75 mg cada 28 días 1,85 mg cada 28 días (<20 kg) 11,25 mg cada tres meses . Acetato leuprolide: 7,50 mg cada 28 días . Goserilina: 3,60 mg cada 28 día 10,80 mg cada 3 meses . Histerelina (implantes) 50 mg cada 12 meses . GnRH-a (nasales): 1 a 3 veces al día ---------------------------------------------------------------------

Tratamiento de PPV con aGnRH El tratamiento de la pubertad precoz verdadera o central se hace a base de los aanálogos de la GnRH Su mecanismo de acción esta basado en una acción continua que produce desensibilización y abolición de la liberación de gonadotrofinas (taquifilaxia) Producen involución de los caracteres sexuales secundarios y detienen el avance de la edad ósea

Estructura de los principales agonistas de la Gn-RH --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Secuencia de aminoácidos Potencia Nombre relativa agonista pGlu -- Hist -- Trp -- Ser -- Tyr -- Gly -- Leu -- Arg -- Pro -- Gly-NH2 1 Gn-RH 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10   ------------------------------------------------------------------------ N-EtNH2 4 ------------------------------------------D-Ala---------------------- 4 ------------------------------------------D-Ala---------------------- N-EtNH2 14 ------------------------------------------D-Trp---------------------- 15 Triptorelina ------------------------------------------D-Leu---------------------- N-EtNH2 15 Leuprolide --------------------------------------D-Ser(tBu)-------------------- N-EtNH2 20 Buserelina -----------------------------------------D-NaI2--------------------- N-EtNH2 20 Nafarelina --------------------------------------imBzID-His------------------ N-EtNH2 140 Histrelina -------------------------------------------Trp------------------------ N-EtNH2 144 Salk

en el tratamiento de la pubertad precoz. Nombre genérico, via de administración y dosis de los agonistas de la Gn-RH en el tratamiento de la pubertad precoz. ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Agonista Vía administración Dosis Productor ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Triptorelina Subcutánea 20 - 40 µg/kg DeBiopharm Depósito, i.m. 50 - 100 µg/kg/28 d Lederle   Leuprolide Subcutánea 20 - 50 µg/kg TAP, Abbot Depósito, i.m. 140 - 300 µg/kg/28 d Buserlina Subcutánea 20 - 40 µg/kg Hoechst Intranasal 1200 -1800 µg Nafarelina Subcutánea 4 µg/kg Syntex Intranasal 800 -1600 µg D-Trp6-Pro9Net-GnRH Subcutánea 4 - 8 µg/Kg Salk

Evolución de las tasas séricas de pacientes después de haber recibido la forma de liberación lenta de triptorelina

Efectos del tratamiento con aGnRH1,2 Disminución de la secreción de las gonadotrofinas. FSH a la 3a semana en niñas y varones, la LH a la 25a semana en niñas y la 7a semana en varones Disminución de los niveles de testosterona en los varones a los 21 días y los estrógenos en las niñas a la 11a semana Disminución del tamaño uterino hacia los 6 meses: de 43 ± 2,1 a 34 ± 1,9 mm y los ovarios de 25 ± 1,9 a 16 ± 2,7 mm

El volumen testicular a los 6 meses pasa de 7,9 ± 1,3 a 6,7 ± 1.4 mL Disminución de la velocidad de crecimiento Disminución del avance de la edad ósea El estirón puberal post-tratamiento depende de la edad ósea al interrumpir la triptorelina (11 años en niñas) 1. Roger M et al. Rev fr Gynécol Obstét 1986; 81: 297 2. Carel JC et al. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 1973

Monitoreo del tratamiento con aGnRH Evaluación de los caracteres sexuales según Marshall y Tanner: progresión es falla del tratamiento Evaluación de la VC, score Z de la talla y edad ósea Cuantificación de LH basal y post GnRH Testosterona y estradiol deben estar en rango prepuberal Realizar evaluaciones cada 3 meses. EO cada año

Recuperación de la función gonadal después del tratamiento con aGnRH1,2,3 En las niñas el aumento del volumen de mamas se inicia 2 meses después de suspender tratamiento y sigue progresión normal Las reglas aparecen en un periodo de 2 a 24 meses, es más corto en niñas que habían tenido reglas El VP aparece rápidamente y sigue la misma evolución que las niñas normales de la misma edad En el varón hubo respuesta puberal a la Gn-RH a los 0,7 ± 0,4 años

Esperrmarquia a 1,8 ± 0,9 años después de suspender el análogo No se encontró alteración en el análisis del semen: conteo de espermatozoides 52,0 ± 18,7 x 106/ mL, de buena motilidad y escaso número de formas anormales La densidad mineral ósea se encontró dentro de límites normales: -0,1 ± 0,9 DS 1. Roger M et al. Rev fr Gynécol Obstét 1986; 81: 297 2. Boucekkine C et al. Arch Pédiatr 1994; 1: 1127 3. Bertelloni S et al. Eur J Pediatr 2000; 159: 369

Pubertad no GnRH-dependiente o periférica En algunas series menos frecuente que la PPC La producción esteroides sexuales es autónoma No se acompaña de activación del eje H-H-G Las gonadotrofinas están bajas o indetectables y no se incrementan con la GnRH, esteroides sexuales elevados Puede deberse a:

Hiperplasia suprarrenal congénita Tumores suprarrenales: PPP isosexual o heterosexual Tumores gonadales Síndrome de McCune – Albright Testotoxicosis Ingesta de esteroides sexuales Hipotiroidismo primario

Realizar anamnesis detallada de inicio del desarrollo de los caracteres sexuales Indagar sobre crecimiento, talla de los padres y de familiares cercanos Examen físico que incluya antropometría, evaluación desarrollo puberal Determinación de gonadotrofinas basales y post GnRH, edad ósea, esteroides sexuales Ecografía pélvica, testicular , esqueleto, RNM cerebral

Tratamiento de la Pubertad Precoz Periférica El tratamiento tiene por objetivo la frenación del desarrollo de los caracteres sexuales secundarios y talla final adecuada Inhibidores de la aromatasa: inhiben síntesis estrógenos y moduladores selectivos de los receptores de estrógenos. Útiles en el síndrome de McCune – Albright Inhibidores de aromatasa más usados: tamoxifeno, fadrozole y letrozole En casos de tumores gonadales: ablación de la gónada

Tratamiento Pubertad Precoz Periférica o GnRH independiente Testolactone y Fadrozol: 40mg/kg/día (4 a 6 tomas) Letrozole: 2,5 mg/día (1 sola toma) Anastrazole: 1,0 mg/día (1 sola toma) Tamoxifeno: 20,0 mg/día (1 sola toma) Ketokonazol: 20,0 mg/kg/día

Formas frustras de Pubertad Precoz Telarquia prematura Desarrollo mamario en la niña antes de los 8 años de edad Ausencia de otras alteraciones que indiquen activación del eje hipotálamo gonadal Se pueden encontrar pequeños folículos, que coincide con elevación de FSH Las mamas llegan máximo a M-3, no pigmentación de areola Requiere observación, pocos casos evolucionan a PPC (11,5%)

CARACTERÍSTICA CLINICAS DE 52 PACIENTES con TELARQUÍA PREMATURA TABLA 1 CARACTERÍSTICA CLINICAS DE 52 PACIENTES con TELARQUÍA PREMATURA CARACTERÍSTICA Nº DE PACIENTES % Edad    < 2 años    2 a 8 años Evolución en dos tiempos Desarrollo mamario    Bilateral    Unilateral Estadio de Marshall Tanner    M2    M3    M4 21 21 03 36 16 39 12 01 40.3 59. 7 5.76 69.2 30.8 75 23 2 Del Águila C et al. Diagnóstico 1999, 38: 216

Pubarquia prematura Descrita por Wilkins en 1948. Desarrollo del vello púbico antes de los 8 años en las niñas y delos 9 años en los varones (10:1) Más frecuente en el sexo femenino que en el masculino Puede acompañarse de vello axilar y olor exocrino No se acompaña de crecimiento de gónadas, ni adelanto de EO Por lo general se debe a incremento de andrógenos suprarrenales (adrenarquia): incremento DHA-S Puede haber incremento de la talla y de la VC

Puede ser primera manifestación de forma no clásica de HSC por deficiencia de 21-hidroxilasa Buscar otros signos de virilización Realizar estimulación con ACTH: incremento explosivo de 17-OH-P La pubarquia prematura discurre sin algún otro compromiso Alguna pacientes en edad puberal pueden desarrollar hiperandrogenismo

Menarquia prematura Sangrado vaginal periodico en las niñas menores de 8 años No hay presencia de otros signos de desarrollo de caracteres sexuales secundarios Se llega a este diagnóstico por exclusión Hay que eliminar posibilidad de cuerpos extraños en vagina, McCune-Albright, inflamaciones pélvicas en la niña o consumo de estrógenos

¡Muchas gracias!