Uso de antipsicóticos en los trastornos de conducta del anciano Centro de Salud Mairena del Aljarafe 20/4/2012

Objetivos Evidencia en el uso de antipsicóticos en el manejo de los trastornos de conducta en la población anciana. Conocer últimos estudios en relación al manejo de antipsicóticos. Debatir acerca de la práctica clínica actual.

PAI demencia Medidas no farmacológicas No diferencia de eficacia entre antipsicóticos Elección según el perfil de efectos adversos Los antipsicóticos atípicos mejor perfil en relación a efectos parkinsonizantes Como alternativas benzodiazepinas y anticonvulsivantes (carbamazepina y valproato)

NICE Valorar otros factores (salud física, depresión ,dolor, RAM fármacos, factores psicosociales, hablar con cuidadores) Probar previamente con aromaterapia, estimulación multisensorial, baile, música, terapia con animales , masajes Usar antipsicóticos si angustia/ansiedad grave o riesgo de daño par el paciente u otras personas Discutir riesgo beneficios Iniciar a dosis bajas para posteriormente subirlas Tratamiento limitado a 3 meses y reevaluacion

Introducción Committee on Safety of Medicines (2004): aumento riesgo eventos cerebrovasculares con risperidona y olanzapina. FDA (2005): aumento de mortalidad con olanzapina, aripiprazol, risperidona y quetiapina en comparación con placebo. European Pharmacovigilance Working Party (2005): riesgo de eventos cerebrovasculares incluye a antipsicóticos convencionales. European Medicine Agency (2008): aumento mortalidad no se puede excluir con los antipsicóticos convencionales.

Estudios recientes Setoguchi et al (2008): mayor riesgo de muerte de origen cardiovascular, enfermedades respiratorias y sistema nervioso al tomar antipsicóticos convencionales en comparación con atípicos. Liperoti et al (2009): incremento del riesgo fallecimiento de los convencionales en comparación con risperidona. Rossom et al (2010): incremento de mortalidad con el uso de haloperidol, risperidona y olanzapina. No incremento de mortalidad con quetiapina.

Differential risk of death in older residents in nursing homes prescribed specific antipsychotic drugs: population based cohort study BMJ 2012;344:e977

Estudio Estudio de cohortes. 75445 pacientes que iniciaron tratamiento por primera vez con haloperidol, aripiprazol, olanzapina, quetiapina , risperidona o ziprasidona. Mayores de 65 años viviendo en residencia de ancianos que tenían cobertura de Medicaid en los 6 meses anteriores. Objetivo principal: mortalidad tras 180 días de inicio de antipsicóticos excluyendo muertes por cáncer. Risperidona se tomó como fármaco de referencia

Resultados 6598 residentes fallecieron durante el estudio. Haloperidol dobló el riesgo de muerte (2.07 ). Aripiprazol, olanzapina y ziprasidona no mostraron diferencias significativas. Quetiapina mostró riesgo reducido (0.81).

Mortalidad ajustada por fármaco y dosis en comparación con risperidona BMJ 2012;344:e977

Mortalidad ajustada por dosis BMJ 2012;344:e977

Puntos fuertes Elevado número de pacientes Ámbito del estudio en sistema público Basado en datos de residencias de ancianos Pacientes iniciados en antipsicóticos durante el estudio Se excluyen aquellos que cambiaron o añadieron antipsicóticos No conflictos de intereses

Puntos débiles Grupo de pacientes con haloperidol tenían de inicio mayor prevalencia de enfermedad cardiovascular Indicación en las hojas de medicación de usar tratamiento a demanda Sobrestimación de enfermedad cardiovascular como causa de muerte

Antipsicóticos en demencia Editorial: no recomienda: Haloperidol: por escasa eficacia, no evidencia de que sea > a reserpina y aumento del riesgo. Quetiapina: no hay evidencia de eficacia en trastornos psiquiátricos en demencia. Haloperidol: menor beneficio sobre comportamiento en demencia, sin evidencia de que sea mayor que risperidona, que presenta menor riesgo. Por tanto, refuerza que no se utilice BMJ 2012;344:e1093 doi: 10.1136/bmj.e1093 (23 Feb 2012)

Antipsicóticos en demencia OJO!!! Risperidona es el único antipsicótico que tiene aprobada su indicación en “pacientes ancianos con demencia (para sólo 6 semanas)”!!! Se siguen utilizando ampliamente en los trastornos conductuales asociados a la demencia, a pesar de la falta de evidencia sobre su eficacia y no estar considerados el tratamiento de elección. Esto podría obedecer a causas como la presión ejercida para su prescripción, la falta de recursos para instaurar medidas no farmacológicas y la percepción de algunos médicos de que las guías están lejos de la práctica asistencial cotidiana. Un paciente puede necesitar un tratamiento más prolongado e intensivo, pero ello no quiere decir que debido a que no responda a dosis convencionales necesite emplear dosis superiores a las máximas recomendadas. Esta falta de respuesta puede deberse a dos factores que serian a) incumplimiento, b) la naturaleza refractaria al tratamiento de la patología del paciente o esquizofrenia de mal pronóstico, ambos problemas son frecuentes en la “Enfermedad Mental Grave”. Aun más lejos, aumentar la dosis a pacientes cumplidores que tienen una recaída tampoco parece ser la estrategia adecuada a la hora de abordar la situación, en los que un tiempo de hospitalización breve parece ser suficiente para obtener la respuesta en estos pacientes, independientemente de que se incremente o no la dosis de antipsicóticos. En ninguna de las tres situaciones mencionadas (paciente incumplidor, paciente con características de mal pronóstico o que no responde, y recaída en paciente cumplidor) parece razonable incrementar las dosis más allá del máximo recomendado, salvo que se confirmen concentraciones plasmáticas insuficientes por un problema de excesiva metabolización o de deficiente absorción de los fármacos. Además no siempre existe una clara relación entre nivel plasmático del fármaco y efecto si se fuerzan las dosis , por ejemplo debido a que se produzcan múltiples metabolitos activos. En estas condiciones ambos tipos de respuesta (la terapéutica y la adversa) deberían ser estrechamente monitorizadas y estudiadas.

Conclusiones: Los antipsicóticos en ancianos con demencia provocan serios eventos como hospitalizaciones y muerte tras un período corto de tratamiento. Deberían utilizarse con precaución incluso cuando se requieran períodos cortos de tratamiento. Background: Antipsychotic therapy is widely used to treat behavioral problems in older adults with dementia. Cohort studies evaluating the safety of antipsychotic therapy generally focus on a single adverse event. We compared the rate of developing any serious event, a composite outcome defined as an event serious enough to lead to an acute care hospital admission or death within 30 days of initiating antipsychotic therapy, to better estimate the overall burden of short-term harm associated with these agents. Methods: In this population-based, retrospective cohort study, we identified 20 682 matched older adults with dementia living in the community and 20 559 matched individuals living in a nursing home between April 1, 1997, and March 31, 2004. Propensity-based matching was used to balance differences between the drug exposure groups in each setting. To examine the effects of antipsychotic drug use on the composite outcome of any serious event we used a conditional logistic regression model.Wealso estimated adjusted odds ratios using models that included all covariates with a standard difference greater than 0.10. Results: Relative to those who received no antipsychotic therapy, community-dwelling older adults newly dispensed an atypical antipsychotic therapy were 3.2 times more likely (95% confidence interval, 2.77-3.68) and those who received conventional antipsychotic therapy were 3.8 times more likely (95% confidence interval, 3.31- 4.39) to develop any serious event during the 30 days of follow-up. The pattern of serious events was similar but less pronounced among older adults living in a nursing home. Conclusions: Serious events, as indicated by a hospital admission or death, are frequent following the shortterm use of antipsychotic drugs in older adults with dementia. Antipsychotic drugs should be used with caution even when short-term therapy is being prescribed.

Antipsicóticos en demencia Aumento de la mortalidad con antipsicóticos atípicos y típicos frente a placebo en pacientes con demencia. Plantean la necesidad de buscar alternativas más seguras para los trastornos psiquiátricos en estos pacientes. Summary Background Data from 12-week placebo-controlled trials have led to mounting concerns about increased mortality in patients with Alzheimer’s disease (AD) who are prescribed antipsychotics; however, there are no mortality data from long-term placebo-controlled trials. We aimed to assess whether continued treatment with antipsychotics in people with AD is associated with an increased risk of mortality. Methods Between October, 2001, and December, 2004, patients with AD who resided in care facilities in the UK were enrolled into a randomised, placebo-controlled, parallel, two-group treatment discontinuation trial. Participants were randomly assigned to continue with their antipsychotic treatment (thioridazine, chlorpromazine, haloperidol, trifl uoperazine, or risperidone) for 12 months or to switch their medication to an oral placebo. The primary outcome was mortality at 12 months. An additional follow-up telephone assessment was done to establish whether each participant was still alive 24 months after the enrolment of the last participant (range 24–54 months). Causes of death were obtained from death certifi cates. Analysis was by intention to treat (ITT) and modifi ed intention to treat (mITT). This trial is registered with the Cochrane Central Registry of Controlled Trials/National Research Register, number ISRCTN33368770. Findings 165 patients were randomised (83 to continue antipsychotic treatment and 82 to placebo), of whom 128 (78%) started treatment (64 continued with their treatment and 64 received placebo). There was a reduction in survival in the patients who continued to receive antipsychotics compared with those who received placebo. Cumulative probability of survival during the 12 months was 70% (95% CI 58–80%) in the continue treatment group versus 77% (64–85%) in the placebo group for the mITT population. Kaplan–Meier estimates of mortality for the whole study period showed a signifi cantly increased risk of mortality for patients who were allocated to continue antipsychotic treatment compared with those allocated to placebo (mITT log rank p=0·03; ITT p=0·02). The hazard ratio for the mITT group was 0·58 (95% CI 0·35 to 0·95) and 0·58 (0·36 to 0·92) for the ITT population. The more pronounced diff erences between groups during periods of follow up longer than 12 months were evident at specifi c timepoints (24-month survival 46% vs 71%; 36-month survival 30% vs 59%). Interpretation There is an increased long-term risk of mortality in patients with AD who are prescribed antipsychotic medication; these results further highlight the need to seek less harmful alternatives for the long-term treatment of neuropsychiatric symptoms in these patients. Lancet Neurology 2009; 8:151-7

Otros efectos adversos… Se siguen utilizando ampliamente en los trastornos conductuales asociados a la demencia, a pesar de la falta de evidencia sobre su eficacia y no estar considerados el tratamiento de elección. Esto podría obedecer a causas como la presión ejercida para su prescripción, la falta de recursos para instaurar medidas no farmacológicas y la percepción de algunos médicos de que las guías están lejos de la práctica asistencial cotidiana. Un paciente puede necesitar un tratamiento más prolongado e intensivo, pero ello no quiere decir que debido a que no responda a dosis convencionales necesite emplear dosis superiores a las máximas recomendadas. Esta falta de respuesta puede deberse a dos factores que serian a) incumplimiento, b) la naturaleza refractaria al tratamiento de la patología del paciente o esquizofrenia de mal pronóstico, ambos problemas son frecuentes en la “Enfermedad Mental Grave”. Aun más lejos, aumentar la dosis a pacientes cumplidores que tienen una recaída tampoco parece ser la estrategia adecuada a la hora de abordar la situación, en los que un tiempo de hospitalización breve parece ser suficiente para obtener la respuesta en estos pacientes, independientemente de que se incremente o no la dosis de antipsicóticos. En ninguna de las tres situaciones mencionadas (paciente incumplidor, paciente con características de mal pronóstico o que no responde, y recaída en paciente cumplidor) parece razonable incrementar las dosis más allá del máximo recomendado, salvo que se confirmen concentraciones plasmáticas insuficientes por un problema de excesiva metabolización o de deficiente absorción de los fármacos. Además no siempre existe una clara relación entre nivel plasmático del fármaco y efecto si se fuerzan las dosis , por ejemplo debido a que se produzcan múltiples metabolitos activos. En estas condiciones ambos tipos de respuesta (la terapéutica y la adversa) deberían ser estrechamente monitorizadas y estudiadas.

2004: petición a laboratorios farmacéuticos de atípicos de incluir riesgo de hiperglucemia y diabetes en Fichas Técnicas.

Neumonía en el anciano con antipsicóticos *Adjusted for age, sex, medication (antibiotics, benzodiazepines, immunosuppressants, potential extrapyramidal symptomFcausing drugs, cardiovascular drugs, acid suppressive drugs), medical conditions (delirium, diabetes mellitus, chronic obstructive pulmonary disease, lung cancer, cerebrovascular events, heart failure, Parkinson’s disease), and number of drugs and hospital admissions. OBJECTIVES: To investigate the association between antipsychotic drug use and risk of pneumonia in elderly people. DESIGN: A nested case-control analysis. SETTING: Data were used from the PHARMO database, which collates information from community pharmacies and hospital discharge records. PARTICIPANTS: A cohort of 22,944 elderly people with at least one antipsychotic prescription; 543 cases of hospital admission for pneumonia were identified. Cases were compared with four randomly selected controls matched on index date. MEASUREMENTS: Antipsychotic drug use in the year before the index date was classified as current, recent, or past use. No prescription for an antipsychotic in the year before the index date was classified as no use. The strength of the association between use of antipsychotics and the development of pneumonia was estimated using multivariate logistic regression analysis and expressed as odds ratios (ORs) with 95% confidence intervals (CIs). RESULTS: Current use of antipsychotics was associated with an almost 60% increase in the risk of pneumonia (adjusted OR51.6, 95% CI51.3–2.1). The risk was highest during the first week after initiation of an antipsychotic (adjusted OR54.5, 95% CI52.8–7.3). Similar associations were found after exclusion of elderly people with a diagnosis of delirium. Current users of atypical agents showed a higher risk of pneumonia (adjusted OR53.1, 95% CI51.9–5.1) than users of conventional agents (adjusted OR51.5, 95% CI51.2–1.9). There was no clear dose-response relationship. CONCLUSION: Use of antipsychotics in elderly people is associated with greater risk of pneumonia. This risk is highest shortly after the initiation of treatment, with the greatest increase in risk found for atypical antipsychotics. Adjusted for age, sex, medication (antibiotics, benzodiazepines, immunosuppressants, potential extrapyramidal symptomFcausing drugs, cardiovascular drugs, acid suppressive drugs), medical conditions (delirium, diabetes mellitus, chronic obstructive pulmonary disease, lung cancer, cerebrovascular events, heart failure, Parkinson’s disease), and number of drugs and hospital admissions. Use of antipsychotics in elderly people is associated with greater risk of pneumonia. This risk is highest shortly after the initiation of treatment, with the greatest increase in risk found for atypical antipsychotics. J Am Geriatr Soc 56:661–666, 2008. J Am Geriatr Soc 2008;56:661–666.

No encontraron diferencias entre los antip No encontraron diferencias entre los antip. atípicos y típicos en los efectos extrapiramidales Conclusions The expected improvement in EPS profiles for participants randomised to second-generation drugs was not found; the prognosis over 1 year of those in the first-generation arm was no worse in these terms. The place of careful prescription of first-generation drugs in contemporary practice remains to be defined, potentially improving clinical effectiveness and avoiding life-shortening metabolic disturbances in some patients currently treated with the narrow range of second-generation antipsychotics used in routine practice. This has educational implications because a generation of psychiatrists now has little or no experience with first-generation antipsychotic prescription. Br J Psych published online 22 March 2012

Conclusiones: Los antipsicóticos están asociados con un riesgo aumentado, modesto y limitado en el tiempo de IAM en pacientes mayores en tratamiento con inhibidores de la colinesterasa. Conclusion  Antipsychotic use is associated with a modest and time-limited increase in the risk of MI among community-dwelling older patients treated with cholinesterase inhibitors. Un estudio de cohorte retrospectivo titulado “Antipsychotic Use and Myocardial Infarction in Older Patients With Treated Dementia” pone de manifiesto el riesgo aumentado de IM asociado al uso de antipsicóticos en estos pacientes. El riesgo es modesto y limitado en el tiempo, asi el riesgo aumentado es significativo hasta los 60 días de prescripción y deja de serlo de los 60-90 días de prescripción. Se llevó acabo en personas mayores de 66. Los pacientes con demencia se seleccionaron a partir del tratamiento prescrito (al menos en tratamiento con inhibidores de la colinesterasa durante 2 meses). Como antipsicóticos se consideraron los atípicos y típicos. El seguimiento fue de un año. Se identificaron 37.138 pacientes mayores de 66 años que iniciaron tratamiento con inhibidores de la colintesterasa. De ellos, 10 969 (29 %) iniciaron antipsicóticos de forma conjunta. El 97,8% iniciaron tratamiento con antipsicóticos atípicos  (644, 5% risperidona, 22% quetiapina y 12% olanzapina). El resto (2,2% usaron antipsicóticos típicos). Al año de iniciar tratamiento con antipsicóticos (AP), el 1,3% tuvieron IM y un 1,2% entre los no expuesto. HR del riesgo tras inicio de AP fue 2.19 (95% CI, 1.11-4.32) para los primeros 30 dias, 1.62 (95% CI, 0.99- 2.65) para los primeros  60 días, 1.36 (95% CI, 0.89-2.08) para los primeros  90 dias , y 1.15 (95% CI, 0.89-1.47) para los primeros 365 días.

Resumiendo… Se siguen utilizando ampliamente en los trastornos conductuales asociados a la demencia, a pesar de la falta de evidencia sobre su eficacia y no estar considerados el tratamiento de elección. Esto podría obedecer a causas como la presión ejercida para su prescripción, la falta de recursos para instaurar medidas no farmacológicas y la percepción de algunos médicos de que las guías están lejos de la práctica asistencial cotidiana. Un paciente puede necesitar un tratamiento más prolongado e intensivo, pero ello no quiere decir que debido a que no responda a dosis convencionales necesite emplear dosis superiores a las máximas recomendadas. Esta falta de respuesta puede deberse a dos factores que serian a) incumplimiento, b) la naturaleza refractaria al tratamiento de la patología del paciente o esquizofrenia de mal pronóstico, ambos problemas son frecuentes en la “Enfermedad Mental Grave”. Aun más lejos, aumentar la dosis a pacientes cumplidores que tienen una recaída tampoco parece ser la estrategia adecuada a la hora de abordar la situación, en los que un tiempo de hospitalización breve parece ser suficiente para obtener la respuesta en estos pacientes, independientemente de que se incremente o no la dosis de antipsicóticos. En ninguna de las tres situaciones mencionadas (paciente incumplidor, paciente con características de mal pronóstico o que no responde, y recaída en paciente cumplidor) parece razonable incrementar las dosis más allá del máximo recomendado, salvo que se confirmen concentraciones plasmáticas insuficientes por un problema de excesiva metabolización o de deficiente absorción de los fármacos. Además no siempre existe una clara relación entre nivel plasmático del fármaco y efecto si se fuerzan las dosis , por ejemplo debido a que se produzcan múltiples metabolitos activos. En estas condiciones ambos tipos de respuesta (la terapéutica y la adversa) deberían ser estrechamente monitorizadas y estudiadas.

Ventajas: Atípicos vs. Típicos Menos ef. extrapiramidales agudos???? Menos disquinesias tardías ???? Menos prolactinemia Menor riesgo de “Síndrome neuroléptico maligno” Menor hipotensión Similar incremento de ataque cardíaco DTB oct 2011;49(10): dtb.bmj.com

Desventajas: Atípicos vs. Típicos Mayor Riesgo de tromboembolismo Mayor riesgo de neumonía fatal en ancianos Aumento de peso, dislipemia e hiperglucemia Mayor riesgo AVC (atípicos y típicos vs placebo) en demencia Mayor mortalidad (atípicos y típicos vs placebo) en demencia Mayor deterioro cognitivo en demencia con olanzapina, quetiapina o risperidona vs placebo El síndrome neuroléptico maligno se caractariza por rigidez, hipertermia e inestabilidad autoónmica, puede aparecer a las 24 horas y normalmente en el primer mes. Mayor mortalidad (atípicos y típicos vs placebo) en demencia (aumenta con risper+furosemida). Aumento de peso, dislipemia e hiperglucemia (clozapina, olanzapina y quetiapina) DTB oct 2011;49(10): dtb.bmj.com

Sobre determinados fármacos… OLANZAPINA: Elevación transaminasas QUETIAPINA: Neutropenia severa CLOZAPINA: Agranulocitosis severa, hipersalivación, obstrucción intestinal

¿Cómo abordamos a estos pacientes? Se siguen utilizando ampliamente en los trastornos conductuales asociados a la demencia, a pesar de la falta de evidencia sobre su eficacia y no estar considerados el tratamiento de elección. Esto podría obedecer a causas como la presión ejercida para su prescripción, la falta de recursos para instaurar medidas no farmacológicas y la percepción de algunos médicos de que las guías están lejos de la práctica asistencial cotidiana. Un paciente puede necesitar un tratamiento más prolongado e intensivo, pero ello no quiere decir que debido a que no responda a dosis convencionales necesite emplear dosis superiores a las máximas recomendadas. Esta falta de respuesta puede deberse a dos factores que serian a) incumplimiento, b) la naturaleza refractaria al tratamiento de la patología del paciente o esquizofrenia de mal pronóstico, ambos problemas son frecuentes en la “Enfermedad Mental Grave”. Aun más lejos, aumentar la dosis a pacientes cumplidores que tienen una recaída tampoco parece ser la estrategia adecuada a la hora de abordar la situación, en los que un tiempo de hospitalización breve parece ser suficiente para obtener la respuesta en estos pacientes, independientemente de que se incremente o no la dosis de antipsicóticos. En ninguna de las tres situaciones mencionadas (paciente incumplidor, paciente con características de mal pronóstico o que no responde, y recaída en paciente cumplidor) parece razonable incrementar las dosis más allá del máximo recomendado, salvo que se confirmen concentraciones plasmáticas insuficientes por un problema de excesiva metabolización o de deficiente absorción de los fármacos. Además no siempre existe una clara relación entre nivel plasmático del fármaco y efecto si se fuerzan las dosis , por ejemplo debido a que se produzcan múltiples metabolitos activos. En estas condiciones ambos tipos de respuesta (la terapéutica y la adversa) deberían ser estrechamente monitorizadas y estudiadas.

Conclusiones Valorar medidas no farmacológicas inicialmente Prescribir dosis más baja posible y realizar seguimiento de pacientes El uso de haloperidol no puede estar justificado Quetiapina podría ser más seguro que otros aunque requiere más investigación Individualizar el tratamiento e informar a paciente y cuidadores sobre riesgos y beneficios. Monitorizar estrechamente los efectos adversos: al inicio, a los 3 meses y al año.

PRESCRIPCION ANTIPSICÓTICOS. UGC MAIRENA Marzo 11 a Febrero 12 Se siguen utilizando ampliamente en los trastornos conductuales asociados a la demencia, a pesar de la falta de evidencia sobre su eficacia y no estar considerados el tratamiento de elección. Esto podría obedecer a causas como la presión ejercida para su prescripción, la falta de recursos para instaurar medidas no farmacológicas y la percepción de algunos médicos de que las guías están lejos de la práctica asistencial cotidiana. Un paciente puede necesitar un tratamiento más prolongado e intensivo, pero ello no quiere decir que debido a que no responda a dosis convencionales necesite emplear dosis superiores a las máximas recomendadas. Esta falta de respuesta puede deberse a dos factores que serian a) incumplimiento, b) la naturaleza refractaria al tratamiento de la patología del paciente o esquizofrenia de mal pronóstico, ambos problemas son frecuentes en la “Enfermedad Mental Grave”. Aun más lejos, aumentar la dosis a pacientes cumplidores que tienen una recaída tampoco parece ser la estrategia adecuada a la hora de abordar la situación, en los que un tiempo de hospitalización breve parece ser suficiente para obtener la respuesta en estos pacientes, independientemente de que se incremente o no la dosis de antipsicóticos. En ninguna de las tres situaciones mencionadas (paciente incumplidor, paciente con características de mal pronóstico o que no responde, y recaída en paciente cumplidor) parece razonable incrementar las dosis más allá del máximo recomendado, salvo que se confirmen concentraciones plasmáticas insuficientes por un problema de excesiva metabolización o de deficiente absorción de los fármacos. Además no siempre existe una clara relación entre nivel plasmático del fármaco y efecto si se fuerzan las dosis , por ejemplo debido a que se produzcan múltiples metabolitos activos. En estas condiciones ambos tipos de respuesta (la terapéutica y la adversa) deberían ser estrechamente monitorizadas y estudiadas.