Fisiología e impacto clínico de las diferentes formas de FSH Dr. Manuel Muñoz IVI Alicante

FSH, LH HCG

CÉLS. TECA FSH LH CÉLS. GRANULOSA colesterol P450scc 3b-HSD pregnenolona progesterona andrógenos estrógenos P450scc 3b-HSD P45017a P450arom LH circulación CÉLS. GRANULOSA X FSH BM circulación

HCG de la placenta.

a Subunidad aminoácidos Grupos carbohidrato 92 2 LH b 121 1 FSH b 117 (enlaces ASN) LH b 121 1 (enlace ASN) FSH b 117 HCG b 145 6 (2 enlaces ASN, 4 enlaces SER) ASN=Asparagina SER=Serina

ISOFORMA Enlace ASN Enlace ASN Subunidad β Subunidad α Enlace ASN

ISOFORMAS DE LA FSH Isoforma sializada Isoforma sulfonada Asn Isoforma sializada Asn Isoforma sulfonada N-Acetyl-Glucosamina (GlcNAc) Manosa Galactosa Ácido Siálico N-Acetil-Galactosamina (GalNAc)

Menor contenido en ácido siálico Isoformas menos acídicas Alto contenido en ácido siálico Isoformas acídicas El ácido siálico protege a las isoformas de FSH de su eliminación plasmática Si los residuos sulfonados son menores, el aclaramiento hepático se reduce

Varones y mujeres postmenopáusicas Mujeres normales (fases folicular y lútea) Varones y mujeres postmenopáusicas Mujer normal (mitad de ciclo) PCO

Desarrollo y purificación de FSH FE 999049 FSH_GEX Bravelle Menopur Fostipur Pergonal Neo-Fertinorm HMG Lepori 1970 1980 1990 2000 2010 Gonal F Puregon Pergoveris Elonva

Diferencias biológicas entre la FSHu y FSHr Las isoformas presentes en la FSHu son más acídicas que las de la FSHr Las isoformas más acídicas son más estables y tienen más vida media Las isoformas sulfonadas son más potentes en su unión al receptor pero tienen una vida media más corta

FSHu FSHr

Composición en oligosacárdos (%) Fostimon (IBSA) IBSA data on file Bravelle (Ferring) Wolfenson 05 Gonal F (Serono) Driebergen 03 Puregon (Organon) De Leeuw 96 0-siálico 1-siálico 2-siálicos 3-siálicos 4-siálicos 13 5 36 41 16 57 43 33 9 2 <5 8 30 47 12 3 Composición en oligosacárdos (%) Glicosilación de FSH

Estudios clínicos comparando diferentes formas de fsh

RETIRADO EN 2006 Revisión Cochrane 2000 18 RCT >3000 pacientes Tasa gestación FSHr>FSHu 14% de aumento relativo de posibilidad de embarazo RETIRADO EN 2006

Smitz et al, 2011

Van Wely, revisión Cochrane 2011 42 RCT >9600 parejas Más alto grado de evidencia Criterios GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation)

Van Wely, revisión Cochrane 2011 Análisis de RNV 13 RCT 2712 pacientes Datos comparables entre FSHr y FSHu Tasa de gestación clínica 23 RCT 4712 pacientes Datos comparables

Van Wely, revisión Cochrane 2011 Incidencia de SHO 16 RCT 3053 pacientes Resultados similares. Asimismo, para la incidencia de síndrome de hiperestimulación ovárica evaluaron 16 trabajos involucrando a 3053 pacientes, obteniendo resultados similares.

Revisión Cochrane. Van Wely, 2011

protocolos secuenciales Ensayos con protocolos secuenciales

modificación del perfil esteroideo (E2) La estimulación es clave: Compromiso de competencia nuclear y citoplasmática modificación del perfil esteroideo (E2) alteración del microambiente de folículos y ovocitos 2. Umbral de dosis para el reclutamiento: variable FSHr vs FSHu: efectos in vitro 3. Papel del balance de la distribución de isoformas Patrón de secreción in vivo La estimulación ovárica es necesaria para la obtención de ovocitos para las TRA, y por conseguiente la selección embrionaria dependiente de la calidad de los ovocitos obtenidos es clave para el pronóstico de las TRA, pero la estimulación ovárica puede comprometer la competencia nuclear y citoplasmática de esos ovocitos, mediante una modificación del perfil esteroideo (sabemos que el estradiol juega un papel fundamental en la maduración del ovocito), y una alteración del microambiente de los folículos, y por tanto de los ovocitos. El umbral de dosis para que se produzca el reclutamiento folicular y la dosis máxima tolerada es muy variable con las diferentes fuentes de FSH, y parece estar relacionado con la combinación de isoformas. Se ha visto en estudios in vitro que con la FSHr se produce el desarrollo de los folículos antrales con menos dosis con con la FSH (recogiendo el concepto que comentábamos antes de mayor brillantez en la respuesta, respuesta “gasolina”. Todo esto sugiere que el papel que juega el balance de la distribución de isoformas FSH es fundamental, y procede tratar de remedar con la estimulación ovárica lo que ocurre con el patrón de secreción in vivo.

día, en la segunda. En las otras dos ramas continúan respectivamente con recombinante y urinaria para no romper el ciego.

Selman et al. 2013

Selman et al. 2013

Conclusiones Las diferencias en el patrón de la glicosilación de la FSH produce isoformas distintas con funciones diferentes Las concentraciones relativas de esas isoformas varían durante el ciclo menstrual y la vida de la mujer. Estas diferencias pueden tener relevancia desde el punto de vista fisiológico

Conclusiones Aunque la FSHu y la FSHr contienen FSH humana, son diferentes y muestran diferencias en su actividad biológica Ambas han mostrado su pureza y consistencia y su uso es seguro independientemente de su origen

Conclusiones El uso de protocolos secuenciales con FSHu y FSHr pueden ofrecer una mejora en los protocolos de estimulación ovárica comparando con protocolos con FSH sola Corresponde al clínico la búsqueda de su protocolo ideal para cada paciente tratada

GRACIAS POR SU ATENCIÓN manuel.munoz@ivi.es @ginecologo_alc