Utilización de los antibióticos la Meningitis infecciosa aguda Uso seguro de los medicamentos: actualización de antibióticos en urgencias. Javier Muñoz Gutiérrez Médico de Familia. CS Buenos Aires Grupo de enfermedades infecciosas semFYC, SoMaMFYC 1 1

Meningitis. Epidemiología 2-5 casos por 100.000 personas/año en países desarrollados ( 10 veces más en países en vías de desarrollo Mortalidad alrededor del 10-15% Secuelas hasta en un 40%. 80% de los pacientes pertenecen al grupo de edad pediátrica (más de la mitad son menores de dos años)

Meningitis. Pronóstico Emergencia médica , la precocidad del diagnóstico e inicio lel tratamiento adecuado, guarda una relación directa con el pronóstico Meningitis. Pronóstico Neumocócica: 15-30% de mortalidad en adultos (5%-15% en niños) 30% secuelas Meningocócica: Meningococemia fulminante (con o sin meningitis) 6-10% de mortalidad 20-80% si se desarrolla sepsis 11-19% tienen algún tipo de complicación y/o secuela Desarrollo fulminantemente (< 24 horas) Peor pronóstico en casos de bacteriemia, coma, crisis epilépticas y condiciones concomitantes (alcoholismo, DM, inmunosupresión, TCE)

Meningitis. Factores de riesgo ≥ 60 años ≤ 5 años ( DM, insuficiencia renal o suprarrenal, hipoparatiroidismo o FQ) Inmunodeprimidos Infección por el VIH Hacinamiento (cuarteles y residencias universitaria) Esplenectomía y la enfermedad de células falciformes Alcoholismo y la cirrosis Diabetes Exposición reciente a otros enfermos con meningitis, con o sin profilaxis Infección contigua (pe, sinusitis) Defecto dural ( trauma, cirugía, congénito) Talasemia mayor Uso de drogas por vía intravenosa Endocarditis bacteriana Hidrocefalia, shunt ventrículo-peritoneal Tumores malignos (aumento del riesgo de infección por especies de Listeria) Algunas deformidades craneales congénitas

Meningitis Bacteriana. Etiología según edad Más frecuente Menos frecuente <1 mes Streptococcus agalactiae, Escherichia coli L. monocytogenes, Klebsiella, Salmonella, Enterobacter, Citrobacter, Enterococcus, VHS2 1 mes – 2 años Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis Enterovirus y otros virus (parotiditis, VHS, VIH, adenovirus, virus influenza, arbovirus) H. influenzae, E. coli 2-50 años N. meningitidis, S. pneumoniae, H. influenzae, enterovirus y otros virus, Brucella, T. pallidum, Leptospira, Borrelia, Listeria, Rickettsia, Coxiella, S. pyogenes >50 años inmunodeprimidos, malnutrición,DM, cáncer, insuficiencia renal, conectivopatías S. pneumoniae, L. monocytogenes, bacilos entéricos gramnegativos, Enterococcus spp, N. meningitidis, S. aureus, S.agalactiae, H.influenzae, Nocardia García Vázquez E, et al. Medicine. 2014;11(58):3448-51 Tabla 1. Etiologías más frecuentes según la edad. EFNS guideline on the management of community-acquired bacterial Meningitis. European Journal of Neurology 2008 Advances in treatment of bacterial meningitis. Lancet 2012

Etiología de la meningitis bacteriana en situaciones especiales Situación de riesgo Principales patógenos Válvulas de derivación ventrículo-peritoneal Staphylococcus, S. pneumoniae, N. meningitidis, H. influenzae tipo b, Pseudomonas aeruginosa Mielomeningocele, sinus dérmicos sacros S.aureus, S.pneumoniae, Heridas penetrantes en cráneo o neurocirugía S.aureus, P. aeruginosa, Bacilos gramnegativos Fístulas de LCR, implantes cocleares S.pneumoniae, H. influenzae Inmunodeficiencias Déficit de linfocitos T, corticoides, transplante de órgano sólido S. pneumoniae, L. monocytogenes, Bacilos gramnegativos, N. meningitidis, H. influenzae, Déficit de inmunoglobulinas, VIH S. pneumoniae, N. meningitidis, H. influenzae Déficit de complemento S. pneumoniae, N. meningitidis Asplenia (anatómica, funcional) S. pneumoniae, N. meningitidis, Salmonella sp

Síntomas y signos en pacientes con meningitis La clínica varía según la edad Síntomas o signos Frecuencia (%) Cefalea > 90 Fiebre Meningismo > 85 Sensorio alterado > 80 Signo de Kernig > 50 Signo de Brudzinski Nausea y Vómito < 35 Convulsiones <30 Hallazgos focales 10 -20 Papiledema < 1

Síntomas y signos en pacientes con meningitis Recién nacido Lactantes Preescolares y escolares Síntomas habitualmente inespecíficos: Alteración de la regulación térmica Trastornos de la alimentación Síntomas digestivos Convulsiones Polipnea en un neonato o lactante que no tiene bronconeumonia Recién nacido o lactante febril sin foco clínico evidente Irritabilidad y en forma característica la irritabilidad paradójica (tranquilo cuando está acostado y llanto cuando lo mueven) Somnolencia Nauseas, vómitos Fiebre Otros hallazgos clínicos: exantema petequial, púrpura e inestabilidad hemodinámica Cefalea Vómitos Dolor o rigidez de cuello Signos meníngeos Fotofobia

Meningitis. Diagnóstico Punción lumbar: examen más importante y precoz Presión, aspecto Estudio bacteriológico ( Gram y cultivo) Estudio citoquímico Búsqueda de antígenos bacterianos solubles por técnica del látex Otros exámenes: Hemocultivos (x2) Hemograma completo Bioquímica general Examen de orina con sedimento, urocultivo Pruebas de coagulación ( TTPA, tiempo de protrombina, fibrinógeno y PDF) PH y gases Rx de tórax

Diagnóstico de meningitis. Indicaciones de TAC previo a punción lumbar Enfermedad de evolución subaguda Sospecha de meningitis 2aria a un absceso cerebral Inmunodepresión severa Antecedentes de enfermedad neurológica (ictus, masa cerebral o infección) Episodio comicial la semana previa Papiledema, Alteración del nivel de consciencia (escala Glasgow <11/15) Déficit focal neurológico (principalmente afectación del tronco del encéfalo)

Diagnóstico de meningitis Diagnóstico de certeza: Cultivo de LCR positivo y/o hemocultivo positivo. Diagnóstico sugerente Tinción de Gram que muestra presencia de microorganismos Látex de LCR positivo Estudio citoquímico de LCR: elevación de proteínas (sobre 1-2 gr/L)

Meningitis bacteriana. Tratamiento antibiótico Empírico De inicio precoz, prehospitalario por vía parenteral ante niño con sospecha de enfermedad meningocócica Excepto en el caso de sepsis grave (meningocócica) la administración nunca suele ser tan urgente que impida: Correcta valoración clínica del paciente Obtención de hemocultivos (uno en sepsis meningocócica grave) Cultivos de posibles focos de origen Realización de una tinción de GRAM del LCR Administración previa de terapia adyuvante con manitol y/o dexametasona Usar antibióticos con rápida actividad bactericida Administración por vía sistémica ó instilación directa por vía intraventricular o intratecal Quimioprofilaxis a los contactos (N. meningitidis o H. influenzae)

EFNS guideline on the management of community-acquired bacterial Meningitis. European Journal of Neurology 2008

Meningitis Aguda. Tratamiento empírico según edad Más frecuente Menos frecuente <1 mes Streptococo agalactiae, E. coli L. monocytogenes, Klebsiella, Salmonella, Enterobacter, Citrobacter, Enterococcus, VHS2 Ampicilina+ Ceftriaxona/cefotaxima o Ampicilina + aminoglucósido 1 mes – 2 años S. pneumoniae, N. meningitidis, S. agalactiae, enterovirus y otros virus (parotiditis, VHS, VIH, adenovirus, virus influenza, arbovirus) H. influenza, E. coli + Vancomicina +/- Rifampicina 2-50 años N. Meningitidis, S. pneumoniae, H. influenzae, enterovirus y otros virus 3 meses-18 años: Meningococo, H. influenzae, Neumococo Brucella, T. pallidum, Leptospira, Borrelia, Listeria, Rickettsia, Coxiella, S. pyogenes Vancomicina/linezolid Alergia a PNC: vancomicina/linezolid + levo/moxifloxacino +/- rifampicina. >50 años inmunodeprimidos, malnutrición, DM, cáncer, insuficiencia renal, conectivopatías S. pneumoniae, L. monocytogenes, bacilos entéricos gramnegativos, Enterococcus spp, N. meningitidis, S. aureus, S.agalactiae, H.influenza, Nocardia Ampicilina Alergia a PNC: vancomicina/linezolid + aztreonam +/- cotrimoxazol +/- rifampicina García Vázquez E, et al. Medicine. 2014;11(58):3448-51 Tabla 1. Etiologías más frecuentes según la edad.

Meningitis bacteriana. Pautas de antibioterapia empírica Situación Patógenos Pauta empirica Fractura base del cráneo S. pneumoniae, H. influenzae, Estreptococo beta-hemolítico grupo A Vancomicina + cefotaxima o ceftriaxona Neurocirugía, fístula LCR BGN (icluida Pseudomona aeruginosa), Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis Vancomicina + cefepime o ceftazidima o meropenem

Meningitis bacteriana. Resistencia de patógenos N. meningitidis Penicilina: 30% de sensibilidad disminuida a PNC (PBP) Pueden curarse con dosis altas de PNC (IV) Posibilidad de fracaso bacteriológico Cepas resistentes a la penicilina por producción de beta-lactamasas Cefalosporinas 3ª G activas sobre N. meníngitidis, incluidas las cepas resistentes a la penicilina S. pneumoniae Resistencia a PNC (PBP): 25-35% de senibilidad disminuida o intermedia a Penicilina. Pueden causar fracasos terapéuticos Resistencia a Cefotaxima y Ceftriaxona: Actividad disminuida sobre las cepas resistentes. Doble que la de penicilina (usar cefotaxima a dosis máximas ) Fracasos si S. presenta resistencia intermedia o alta a Cefotaxima y Ceftriaxona (cefotaxima a las máximas dosis con vancomicina +/- Rifampicina)

Tratamiento de la meningitis bacteriana según la etiología Duración Alternativas en alergia a Penicilina Neisseria meningitidis Ceftriaxona (*) 50 mg/kg cada 24h. ó Cefotaxima 50 mg/kg cada 6 h. 4-7 días Cloranfenicol 25 mg/kg/ 6 h (Máx g/6 h) Aztreonam 30 mg/kg/6 h. FQ Haemophilus influenzae Ampicilina (B-Lactamasa negativa) Cefalosporinas 3ª G (B-Lactamasa +) Cefalosporinas 3ª G ó Cloranfenicol Cloranfenicol, FQ, meropenem Listeria monocytogenes Ampicilina 40-50 mg/kg cada 4 h. + Gentamicina 5 mg/kg cada 24h (sinergia) 14-28 días TMP/SMX 320/1600 mg/ 6-8 h. Meropenem Streptococcus agalactiae Penicilina G 40.000-50.000 U/kg ó Ampicilina 40-50 mg/kg) cada 4 h. ± Gentamicina 5 mg/kg/día, ó Cefotaxima 50 mg/kg/6h. ó Ceftriaxona 50 mg/kg /día 10-14 días Vancomicina 15 mg/kg/12 h (adultos) y 60 mg/kg/día (niños) Staphylococcus aureus Cloxacilina 40-50 mg/kg cada 4h. ± Rifampicina 15 mg/kg cada 24h. 14 días Vancomicina +/- Rifampicina Enterobacterias Ceftriaxona 50 mg/kg 24h. ó Cefotaxima 50 mg/kg/ 6h. ó Meropenem 30 mg/kg/ 8h. (2g/8h.) 14-21 días Aztreonam 30 mg/kg/6h. Pseudomonas aeruginosa Ceftazidima 50mg/kg / 8h + Tobramicina sistémica 5 mg/kg/d ± Tobramicina intratecal 5-10 mg/ 24h. Meropenem 30 mg/kg/8h. (2g/8h.) ± Tobramicina 21-28 días Aztreonam 30 mg/kg /6 h. + Tobramicina sistémica +/- tobramicina intratecal o intraventricular, ó Ciprofioxacino 1500 mg/8-12h u Ofloxacino 400 mg/ 8-12h. (*) Elimina estado de portador nasofaríngeo

Tratamiento de la meningitis neumocócica Situación Tratamiento Alternativas en alergia a PNC Observaciones Tratamiento empírico Cefotaxima 75-100 mg/kg/ 6h. +/- Vancomicina 15 mg/kg/ 12h Cloranfenicol (máx 4g/día),ó Linezolid ó Fluoroquinolona ó Cloranfenicol ó Vancomicina + Rifampicina Niños: Vancomicina 60 mg/kg/d. + Cefotaxima 50 mg/kg/6h ó Ceftriaxona 50 mg/kg/24h. Sensible a penicilina (CIM <0.1 mg/l) Penicilina G ó Ceftriaxona Cloranfenicol si la cepa causal es sensible. Resistente a PNC y CMI de cefotaxima, ceftriaxona <0.5 µg/ml (SENSIBLE) Ceftriaxona 50 mg/kg cada 24h. ó Cefotaxima 50 mg/kg cada 6h Vancomicina + Rifampicina Resistente a PNC y CMI de cefotaxima, ceftriaxona entre 0.5-1 µg/ml (INTERMEDIA) Cefotaxima +/- Vancomicina Repetir la punción lumbar PL a las 36 o 48 horas Resistente a PNC y CMI cefotaxima, ceftriaxona > 1 µg/ml (RESISTENTE) Cefotaxima. En los niños puede usarse vancomicina sola. Repetir PL a las 36 o 48 h. La duración de tratamiento antibiótico será, en general, de 10 días, independientemente de la sensibilidad de la cepa causal.

Tratamiento antibiótico Alternativa: alergia a betalactámicos Duración Microorganismos Tratamiento antibiótico Alternativa: alergia a betalactámicos Duración N. meningitidis  CIM penicilina   < 0,1 μg/ml   0,1–1 μg/ml Penicilina G/ampicilina Ceftriaxona/cefotaxima Cefotaxima/Ceftriaxona/Cloranfenicol Cloranfenicol/aztreonam 4–7 días L. monocytogenes Ampicilina/penicilina G +/- Aminoglucósido Cotrimoxazol 3–4 semanas S. agalactiae Vancomicina/linezolid 14–21 días E. coli Ceftriaxona/cefotaxima +/– Aminoglucósido (según antibiograma) Aztreonam +/- Aminoglucósido +/- Fluoroquinolona P. aeruginosa Ceftazidima/cefepime +/- Aminoglucósido (según antibiograma) Aztreonam, meropenem, ciprofloxacino +/- Aminoglucósido H. influenzae   No Productor de BL    Productor de BL Ampicilina/Amoxicilina Ceftriaxona/cefotaxima Cefotaxima/ceftriaxona, cloranfenicol, aztreonam, fluorquinolona Cefepime, cloranfenicol, aztreonam, fluorquinolona 7–10 días S. aureus   Sensible a meticilina   Resistente a meticilina Cloxacilina Vancomicina/linezolid +/- Rifampicina Vancomicina/linezolid +/- Rifampicina Cotrimoxazol/Lizenolid S. epidermidis Vancomicina/linezolid +/- Rifampicina A. baumannii Meropenem/colistina Colistina/¿tigeciclina? Enterococcus Sensible a ampicilina Ampicilina + Gentamicina Vancomicina/linezolid + Gentamicina 14–28 días Resistente a ampicilina Resistente a vancomicina Linezolid ó Ampicilina + imipenem/ceftriaxona Fosfomicina+imipenem/ceftriaxona

Meningitis bacteriana. Recomendaciones para el tratamiento IV Antibiótico Adultos Niños Penicillina G 2-4 Mill Unidades/4 h 300.000 UI/kg/día (en 4 dosis) Ampicilina 2 gr/4-6 h 200-300 mg/kg/día ( en 4 dosis) Ceftriaxona 2 gr/12 h 100 mg/kg/día (en 1-2 dosis) Cefotaxima 200-300 mg/kg/día (en 3-4 dosis) Cefepime 2 gr/8h 150 mg/kg/día (en 3 dosis) Ceftazidima 2 gr/6-8h Meropenem 1-2 gr/8h 120 mg/kg/día (en 3 dosis) Cloranfenicol 1–1.5 gr/6 h 75-100 mg/kg/día (en 4 dosis) Moxifloxacino 400 mg/día - Cloxacilina 1 gr/4 h 50-100 mg/kg/día (en 4 dosis) TMP-SMX 5 mg/kg / 6-12 h 10-20 mg/kg/día (en 2 dosis) Aztreonam 2 g / 6-8 h Ciprofloxacino 400 mg/ 8-12 h Rifampicina 600 mg/12-24 h 20 mg/kg/día (en 2 dosis) Levofloxacino 500 mg/12 h 400 mg/12 h Linezolid 600 mg/8-12 h -- 70 Gentamicina 1.7 mg/kg /8 h 7,5 mg/kg/día (en 1 a 3 dosis) Tobramicina 5 mg/kg/dia Vancomicina 15 mg/kg carga+60 mg/kg/día 60 mg/kg/día (en 4 dosis) Teicoplanina 200 mg/12 h Tigeciclina 3 mg/kg/dia

Meningitis bacteriana. Duración del tratamiento Patógeno Duración estimada Neisseria meningitidis 5-7 días H. influenzae 7-10 días Neumococo 10-14 días S. agalactiae 14-21 días Bacilos entéricos gramnegativos 21 días Listeria monocytogenes

Quimioprofilaxis Enfermedad menigocócica La única fuente de infección es el ser humano Portador sano (5-10% global; 30% en familias de un caso), también un enfermo Transmisión por contacto directo e íntimo con secreciones respiratorias (muy lábil) Riesgo de enfermedad tras la exposición a un caso índice es mayor en los 10 días siguientes Un caso secundario: 3/1000 contactos y de 3/100 en epidemias Riesgo contactos familiares: 1 % (500 a 1.200 veces superior a la incidencia de enfermedad en la población general) y en guarderías 1/1000 60% de los casos secundarios aparecen en la semana siguiente al caso índice, y el 87% dentro de los 15 días Personas con algunas comorbilidades tienen mayor riesgo

Quimioprofilaxis de la enfermedad menigocócica. Indicaciones 1. Todas las personas que convivan con el caso índice 2. Todas las personas que hayan pernoctado en la misma habitación del caso los 10 días anteriores a la hospitalización 3. Personal sanitario y personas que hayan tenido contacto directo y sin protección (mascarilla) con las secreciones nasofaríngeas del enfermo (maniobras de reanimación, intubación traqueal, etc.) 4. En guarderías y centros de preescolar (hasta 5 años de edad):   Todos los niños y personal del aula Si varias aulas del mismo centro tuviesen actividades en común, se valorará considerar contactos a todos, especialmente en las guarderías. En principio, no se considerarán contactos los compañeros de autobús, recreos o actividades limitadas en el tiempo Si aparece otro caso en otra aula se considerará como contactos a todos los niños y personal de la guardería o preescolar 5. En centros de estudio (primaria, secundaria, bachillerato, etc.): Solo si aparece más de un caso en la misma aula se considerará como contactos a todos los alumnos de la misma Si aparecen 2 casos en el mismo centro, todos los alumnos de las aulas de donde proceden los casos Si aparecen 3 o más casos en el plazo de un mes en, al menos, 2 aulas, se considerará como contactos a todos los alumnos y personal del centro En los internados se considerará como contactos a los vecinos de cama del caso 6. Se valorarán además contactos derivados de actividades sociales, recreativas y deportivas http://vacunasaep.org/documentos/manual/cap-30

Quimioprofilaxis de la enfermedad menigocócica. Indicaciones Lo antes posible, preferiblemente en las primeras 24 horas, a todos aquellos que hayan tenido contacto estrecho y prolongado con un caso en el entorno familiar (viven o duermen en la misma vivienda) o en un contexto equiparable (residencia de estudiantes que comparten cocina, piso compartido, etc.) durante los 7 días previos al comienzo de los síntomas en el caso. En guarderías y centros de educación infantil (hasta 6 años) a todos los alumnos que asisten a la misma aula que un caso esporádico y al personal del aula. No está indicada la quimioprofilaxis para los alumnos y el personal de otras aulas del mismo centro distintas a la del caso. No está indicado administrar quimioprofilaxis a los alumnos que asisten a la misma clase o centro de educación primaria, secundaria y universitaria que un caso esporádico, a no ser que se trate de contactos estrechos. A todo trabajador sanitario cuya boca o nariz haya podido estar expuesta a las secreciones respiratorias del caso antes de que el paciente haya completado las primeras 24 horas de tratamiento antibiótico. Guía de Práctica Clínica sobre el Manejo de la Enfermedad Meningocócica Invasiva Guías de Práctica Clínica en el SNS: IACS Nº 2011/01.2013

Pautas de quimioprofilaxis de la enfermedad meningocócica Rifampicina Elección: disminuye la tasa de portadores en 72-90 % Adultos: 600 mg (VO)/12, durante 2 días Niños (1mes-13 años): 10 mg/Kg (VO)/12 h, 2 días Niños < 1 mes: 5 mg/Kg (VO)/12 h, 2 días Ceftriaxona Mayores 12 años: 250 mg (IM) dosis única Menores 12 años: 125 mg (IM) dosis única Ciprofloxacino Sólo en > 18 años: 500 mg (VO) dosis única Azitromicina 500 mg(VO) dosis única EMBARAZADAS y alérgicos a la Rifampicina CEFTRIAXONA (IM) 250 mg, dosis única. ESPIRAMICINA (VO) 500 mg/ 6 horas ,durante 5 días

Prevención de la meningitis Haemophilus influenzae El único reservorio es el ser humano Se transmite por contacto directo o por vía respiratoria La prevalencia de portadores oscila 1 a 5 % de la población, siendo mayor entre los niños de 5 a 10 años El 95 % de las infecciones se produce en <5 años y el 80 % < 2 años En < 4 años la tasa de enfermedad es de 200 a 400 veces mayor que en población general 50% de los casos secundarios aparecen en la primera semana tras la hospitalización del paciente índice

Quimioprofilaxis de meningitis por H.influenzae Indicación: Convivientes con el caso índice (≥ 4 horas) en los 7 días previos al diagnóstico, siempre que estén en contacto con 1 ó más niños menores de 4 años que no hayan recibido la vacunación completa frente a Hib, o con inmunodeprimidos independientemente de su estado de vacunación Contactos en guarderías cuando haya 2 casos de enfermedad invasora en menos de 60 días En el caso índice, cuando haya sido tratado con un antibiótico diferente a cefotaxima/ceftriaxona (ya que no erradican el Hib de la nasofaringe)

Quimioprofilaxis de meningitis por H.influenzae Tratamiento de elección: Rifampicina vía oral durante 4 días: Adultos (> 12 años): 600 mg/ dosis cada 24 h Niños > 1 mes-12 años: 20 mg/kg/dosis cada 24 h Niños < 1 mes: 10 mg/kg/dosis cada 24 h. Alternativa: Ceftriaxona intramuscular dosis única ( adultos 250 mg y niños 125 mg)

Neumococo No se ha observado un aumento del riesgo de infección secundaria en contactos, previamente sanos, con pacientes afectos de meningitis neumocócica No es necesaria la quimioprofilaxis