Marihuana Terapéutica Historia, Farmacología, usos clínicos y legislación Dr. Sergio Sánchez-Bustos Asesor en Regulación de fármacos canábicos Instituto de Salud Pública Chile. Profesor agregado Escuela de Salud Pública Universidad de Chile. Presidente de Fundación Latinoamérica Reforma.

Antecedentes históricos de su uso terapéutico en China (3000 a Antecedentes históricos de su uso terapéutico en China (3000 a.c) por el emperador y herbario Shen Nung. Contra paludismo, beri beri, constipación, dolor reumático, distracción continua y padecimientos femeninos. En India, 1600 d.c para controlar la caspa, alivio de dolor de cabeza, control de manías, insomnio, enfermedades venéreas, dolor de oído, TBC. EN Afríca, mujeres hotentotes y mfengu fuman antes del parto.

En Occidente, Galeno y Dioscórides la utilizaban En Occidente, Galeno y Dioscórides la utilizaban. “Alivio de bolas y quistes duros, tos e ictericia”. En occidente han habido bebidas preparadas en base a cáñamo. THC descubierto en 1964 por dres. Gaoni y Mechoulam. En 1971 THC aparece en lista 1

La Marihuana o Cannabis Sativa es una planta de la familia Cannabaceae con tres variedades, Indica, Ruderalis y Sativa. Origen en sudeste asiático. Farmacología Son compuestos aceitosos no nitrogenados. NO es alcaloide. Principios activos: al menos 61 cannabinoides identificados. Delta 9 TetraHidroCanabinol el más importante. Se concentra en inflorescencias pistiladas sin fertilizar de la planta. (sumidades floridas o cogollos)

Mecanismo de acción Existen receptores CNB 1 (1990) y 2(1993) Mecanismo de acción Existen receptores CNB 1 (1990) y 2(1993). Son proteínas G. que actúan inhibiendo una adenilciclasa. Así amplifican su respuesta. Existe una sustancia endógena identificada como agonista de este receptor. Es llamada anandamida. Estos se encuentran en cerebro (CNB 1) y otras regiones del organismo (CNB 2). Mismo caso ácido araquidónico Particularmente en corteza cerebral, Hipocampo, ganglios basales y cerebelo. En Hipotálamo y medulas espinal existen menores cantidades. Estos operan bajo la lógica de down regulation. Lo que explicaría la tolerancia farmacológica. Alta biodisponibilidad. Excreción via heces fecales

El sistema endocanabinoide El cuerpo humano presenta una red de receptores y agonistas similares a las que produce la especie vegetal cannabis sativa, producidas endógenamente llamado sistema endocannabinoide. La primera sustancia cannabinoide endógena descubierta ha sido llamada anandamida, un derivado del ácido araquidónico y ha sido descubierta en 1992.  Otros agonistas endógenos de estos receptores son 2-araquidonoilglicerol y 2-araquidonilglyceril éter (éter de noladina).

Los receptores para estos agonistas cannábicos son de dos tipos CB 1 y CB 2. Estos se diferencian fundamentalmente en su localización en el cuerpo humano. Mientras los del tipo CB 1 se ubican preferentemente en el SNC, los CB 2 se encuentran fundamentalmente en el sistema inmune. Estos receptores son proteínas G de 7 dominios transmembrana que funcionan con AMP cíclico mediante una compleja forma de amplificación de la respuesta. Son receptores que se encuentran fundamentalmente en la membrana pre sináptica y que actúan de manera de mantener la homeostasis del medio neuronal.

Los endocanabinoides actúan en las sinapsis de manera retrógrada, y además los cannabinoides no se encuentran almacenados en ningún sitio, sino que se sintetizan a demanda. Cuando el organismo sufre un daño, está en una situación estresante o está en una situación en la que su condición fisiológica puede verse modificada, da la orden de sintetizar cannabinoides que van de la neurona postsinaptica a presinaptica, y regulan la acción.

Todos los cannabinoides actúan como agonistas de los receptores CB 1 y CB 2 y por esta vía tienen un rol en el funcionamiento del Sistema Nervioso Central. Por esta vía es posible que modulen la sensación del dolor. Algunos agonistas de estos receptores han sido sintetizados en laboratorios, como la nabilona, demostrando similares capacidades farmacocinéticas y farmacodinámicas que los cannabinoides naturales. Ella también ha demostrado eficacia para tratar el dolor en pacientes con dolor crónico asociado a espasticidad.

Hoy en el mundo existen preparados farmacéuticos en base a cannabinoides en fase IV: sativex ®, bedrocan ® y marinol ® entre otros. Todos ellos tienen concentraciones variables de tetrahidrocanabinol (THC) y/o canabidiol (CBD). Ambos principios activos han sido reconocidos mundialmente como agentes terapéuticos eficaces para algunas patologías.

Las principales vías de administración de los fármacos cannabinoides son:  1. Por inhalación de humo pirolítica (cigarrillos, pipas de agua) y no pirolítica (vaporizadores), la absorción es rápida y la cantidad absorbida depende de la manera como se inhale); los efectos se inician en pocos minutos y son completos antes de media hora.   2. Por vía oral, la biodisponibilidad del THC es de un 10-25%, destruido parcialmente por el jugo gástrico; los efectos se inician entre 30 min y 2 h después de su ingestión y duran de 2 a 6 h.   3. Vía sublingual, en forma de aerosol o comprimidos. Absorción completa y rápida.  4. Vía rectal.   5. Vía Transdérmica.

Usos clínicos

Canabinoles o cannabinoides presentes en cannabis sativa sp De acuerdo a la Oficina de las Naciones Unidas para las Drogas y el Crimen (UNODC, 2009), los principales características farmacológicas de los cannabinoides son: 1. (-)-∆9-trans-Tetrahydrocannabinol, Tetrahydrocannabinol, THC: - Euphoriant - Anti-inflammatory - Analgesic - Anti-emetic 2. (-)-∆9-trans-Tetrahydrocannabinolic Acid THCA - Antibacterial - Antibiotic 3. Cannabinol CBN - Sedative - Anticonvulsant - Antibiotic - Anti-inflammatory

Canabinoles o cannabinoides presentes en cannabis sativa sp 4 Canabinoles o cannabinoides presentes en cannabis sativa sp 4. Cannabidiol, CBD - Anxiolytic - Anti-inflammatory - Antipsychotic - Antispasmodic - Analgesic 5. Cannabigerol, CBG - Antibiotic - Anti-inflammatory - Antifungal - Analgesic 6. Cannabichromene, CBC - Anti-inflammatory - Antifungal - Antibiotic - Analgesic

1. Es un potente orexígeno, es decir, estimulante del apetito y por tanto utilizable como complemento en tratamientos contra el cáncer, que usualmente tienen como efecto secundario la anorexia, que hace perder el apetito al enfermo, y perder peso, y por ende, complicar aún más su estado de salud. 2.antiemético, que frecuentemente son efectos secundarios de los tratamientos contra el cáncer o en el SIDA

3.analgésico, es decir, terapia contra el dolor, en algunas enfermedades de difícil manejo, como la migraña o la artritis reumatoide. En estas enfermedades se recomienda su uso, especialmente cuando los tratamientos convencionales no parecen funcionar.

4.ansiolítico muy potente, y existe evidencia de su efectividad en el tratamiento de la dependencia por pasta base , esto significa que calma la angustia del consumidor de paco o pasta base trayéndole algo de calma al consumidor de aquella sustancia de tan mala calidad y dudosa factura.

5.antiespasmódico, en casos de contracturas musculares debidas a patologías tales como la esclerosis múltiple y lesiones medulares que generan espasticidad.

Estudios clínicos realizados con canabinoides aislados o con preparados a partir de la planta en forma natural han revelado los efectos terapéuticos de estos para indicaciones de: síntomas oncológicos, esclerosis múltiple, depresión, anorexia y caquexia, asma (acción broncodilatadora), dolor refractario a tratamiento convencional, trastornos músculo-esqueléticos, artritis, neuralgias y neuropatía, dismenorrea, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, etc.

Estudios muestran que tumores son destruidos in vitro por el mecanismo de autofagia, en el que las células malignas se destruyen a sí mismas, desencadenado por la presencia de marihuana.

También existen evidencias de su funcionamiento en prurito generalizado de la piel de origen alérgico (dermatitis atópica), Asma en la que actúa como dilatador de los bronquios, Epilepsia, como antiepiléptico y potenciador de otras drogas antiepilépticas legales, mal de Alzheimer, como estimulante del apetito en ancianos afectados por este trastorno, Glaucoma ocular, disminuyendo la secreción de fluido en el ojo, Depresión e Insomnio, en las que actúa regocijando, aligerando la existencia y como hipnótico respectivamente.

Clásicamente se ha considerado que THC es psicoactivo, mientras que canabidiol (CBD) es un agente que disminuye la capacidad de THC de generar psicoactividad. El THC ha sido utilizado en diversos estudios como analgésico, con probada eficacia por sobre los placebos . Se ha demostrado que el consumo por vía inhalatoria de THC alivia el dolor en pacientes con dolor neuropático. Otros estudios han mostrado evidencia de que el uso de THC por vía inhalatoria ha disminuido la intensidad del dolor en pacientes con neuropatía debida a VIH, de acuerdo a la escala del descriptor diferencial (DDS). Estudios muestran que la capacidad analgésica de THC es dosis dependiente . En el mismo estudio se trabaja con concentraciones que van desde 2 a 8% de THC. Otro estudio muestra eficacia analgésica con una dosis de THC de 3,56%

Existe una controversia entre quienes advierten que el CBD sea un fármaco al que acudir sin la presencia del THC y quienes sostienen que ambas sustancias son necesarias para establecer el efecto en nuestro organismo. Las evidencias parecen mostrarse más fuertes para apoyar esta segunda opción.   Por ejemplo, un estudio mostró que la mejoría del dolor es significativamente superior en enfermos tratados con THC y CBD que en aquellos tratados con placebo.

Como todo medicamento, tiene efectos adversos o secundarios, que varían de persona en persona y dependen de la cantidad ingerida, de la vía de ingreso al cuerpo (oral, respiratoria, rectal etc.) y de la calidad de la sustancia utilizada.

Efectos secundarios e interaciones Los efectos euforizante, ansiolítico y a veces sedante del cannabis pueden influir en el potencial terapéutico, ya que en algunas circunstancias pueden ser percibidos como indeseados, y en otros como beneficiosos. 23% de los pacientes tratados se retiraron de un estudio debido a efectos secundarios como mareo, flotación, depresión, distorsión de la realidad y disforia. Efecto inmediato: relajación, alteraciones perceptuales, euforia, distorsión del tiempo, intensificación de experiencias perceptuales. Los efectos secundarios al cannabis incluyen crisis de pánico o ansiedad , que pueden agudizarse en ancianos y en mujeres, y son menos probables en niños. Los efectos cardiovasculares secundarios incluyen aumento de la frecuencia cardiaca entre un 20 a 50% por unos minutos hasta tres horas. Aumento de presión arterial al sentarse e hipotensión ortostática .Los trastornos psiquiátricos pueden ser exacerbados si ya están presentes, pero rara vez se inducen. La posibilidad de dependencia es un tema emotivo y polémico, el consenso mayoritario es que habría solamente dependencia sicológica. No se han descrito signos de dependencia en pacientes que lo usan con finalidad terapéutica.

Otros efectos adversos tienen que ver con la vía de ingreso del THC: SI es fumada, puede aumentar , en el largo plazo, el riesgo de cáncer y EBOC. Pude haber bajo peso al nacer si la madre ha fumado durante el embarazo. Como consecuencia del uso, pueden presentarse ataques de pánico durante la influencia cannábica. Alteraciones de la memoria y atención han aparecido en algunos artículos científicos. También el plazo de reacción. Estas reacciones son comunes en consumidores cándidos y en personas psicológicamente vulnerables.

No existe asociación significativa, entre resultados escolares o sociales y consumo de cannabis. Hay estudios que muestran asociación entre consumo de canabis y resultados cognitivos, pero , como sabemos asociación no implica causalidad.

“Es sobradamente conocido que, a diferencia de otras drogas, el fallecimiento por sobredosis de cannabis es prácticamente imposible y pocas personas adquieren hábitos de cannabis que les obliguen a dedicarse a la delincuencia callejera o la prostitución. El cannabis no se asocia con comportamientos violentos en muchos países y el papel que desempeña en accidentes es nebuloso en la mente del público.” UNODC -2006

Breve estudio de la legislación internacional Consumo sin control hasta siglo XX. Estudios muestran inocuidad en la población consumidora a fines del S.XIX ( ejercito Inglés) Shangai, 1909-Opio. La Haya , 1918 Convenciones de Ginebra 1925, 1931 recomiendan a paises productores controlar las cantidades. 1937 Marihuana Tax Act. En los 40 ya está prohibida. Convención Unica de 1961 en lista 1. La Convención única sobre estupefacientes de las Naciones Unidas (1961) define al cannabis y a su resina como una sustancia prohibida y la pone en lista 1. La misma establece, sin embargo, su uso para fines medicinales y científicos como necesarios para mitigar el dolor de las personas

Interesante es notar como ha sido el proceso de reconocimiento de sus propiedades terapéuticas en el mundo. Así es como hoy día su uso médico está permitido en 32 estados de la Unión Americana, en España (iniciada paulatinamente desde 1999 en Andalucía), en Canadá (desde Julio 2001), en Argentina ( por fallos de la suprema a partir de la ley 23.737 ), Holanda (desde 2002) y Chile (2013) por la vía administrativa. En similar situación se encuentran República Checa, Israel, Portugal, Uruguay, etc.

Bibliografía 1. Las Plantas de Los dioses Bibliografía 1.Las Plantas de Los dioses. Richard Evans y Albert Hoffman.2000 2.Historia de las drogas Vol.2,3Antonio Escohotado.1998 3. International Union of Pharmacology. XXVII. Classification of Cannabinoid Receptors.A. C. HOWLETT, F. BARTH, T. I. BONNER, G. CABRAL, P. CASELLAS, W. A. DEVANE, C. C. FELDER, M. HERKENHAM,K. MACKIE, B. R. MARTIN, R. MECHOULAM, AND R. G. PERTWEE.2002 4. Current Knowledge on the Antagonists and Inverse Agonists of Cannabinoid Receptors G.G. Muccioli and D.M. Lambert* 2005 5. Controversia Científica Sobre la Marihuana. Avelino Jimenez. 2008 6. BOLETÍN DE ESTUPEFACIENTES Volumen LVIII, núms. 1 y 2, 2006 Examen de la situación mundial del cannabis NACIONES UNIDAS. 7.Precipitation and determination of the onset and course of schizophrenia by substance abuse-a retrospective and prospective study of 232 population-based first illnes episodes. Schizophrenia research 54 (2002) 243