Colesterol Aterosclerosis EAC

Componentes de nuestros alimentos Carbohidratos Glucosa Proteínas Amino ácidos Grasas Colesterol Triglicéridos Fosfolípidos

Grasas

Lípidos y lipoproteínas Lípidos son un grupo de substancias heterogéneas que, incluyen, triglicéridos, fosfolípidos y colesterol

Colesterol Colesterol es una sustancia grasa que se encuentra en todas las células del cuerpo Forma las membranas de las células Componente importante de las hormonas sexuales Se produce genéticamente

Tipos de lipoproteínas y su contenido de colesterol 200 (mg/dL) <5% Quilomicrones 13% VLDL 160 QUILOMICRON VLDL LDL HDL (mg/dL) 65% LDL 100 (mg/dL) 17% HDL

Composición de las lipoproteínas Tipo de lipo- proteínas % colesterol % Triglicéridos VLDL LDL HDL Chylomicron 13% 43% 18% 5% 65% 10% 2% 90%

Proceso de los depósitos de LDL en el interior de la arteria LDL-C entra la superficie permeable, se oxida El LDL-C oxidado atrae los monocitos Los monocitos que pasan la superficie se vuelven macrófagos que ingieren LDL-C Los macrófagos crecen alimentándose de LDL-C y se vuelven Células espumosas (macrófagos cargado de lípidos)

Dislipidemia Niveles de colesterol elevados Lleva a ECC Ya sea genética o adquirida

Categorías de Dislipidemia Dislipidemia primaria Dislipidemia secundaria

DISLIPIDEMIA PRIMARIA Desórdenes Genéticos de Lipoproteínas Hipercolesterolemia poligénica Hipercolesterolemia familiar Hiperlipidemia combinada familiar Hipertrigliceridemina familiar Disbetalipoproteinasemia familiar

Dislipidemia Secundaria Causados por: Dieta Alcohol Ciertas condiciones médicas Ciertos medicamentos

Dislipidemia Secundaria y Dieta/Alcohol El cuerpo produce naturalmente colesterol Dieta alta en grasa es la mayor causa Alcohol Causa común de hipertrigliceridemia

Dislipidemia Secundaria y Ciertas Condiciones Médicas Ciertas enfermedades metabólicas: Diabetes Síndrome X Gota Obesidad

Dislipidemia Secundaria y Diabetes Desorden metabólico muy común asociado con dislipidemia Diabetes mellitus insulino-dependiente no tratada que resulta en hipertrigliceridemia severa Características HDL bajo C-LDL moderadamente elevado ( pequeñas y densas, son más aterogénicas ) TG elevados

Dislipidemia Secundaria y Síndrome X Los desordenes incluyen: Resistencia a la insulina. Hipertrigliceridemia Hiperinsulinemia [relacionada muy de cerca de diabetes tipo II]

Enfermedad Cardiovascular, La causa más importante de muerte Enfermedad Cardíaca 375 Enfermedad Cerebrovascular 96.4 Cancer Pulmón 60.6 EPOC* 48.9 Pneumonia/Influenza 45.1 Cancer pecho 43.8 Accidentes 31.9 Diabetes 33.1 Cancer Ovario 9.9 50 100 150 200 250 300 350 400 Muertes (1,000) *EPOC=chronic obstructive pulmonary disease. Adapted from Anderson RN et al. Monthly Vital Statistics Report. Vol 45(suppl 2):June 12, 1997.

Enfermedad Cardíaca Coronaria en los Estados Unidos (ECC) ECC es la mayor causa de mortalidad en hombres y mujeres 13.5 millones tienen historia de ECC 1.5 millones de personas tienen IM (basados en información de 1993) 500,000 mueren de IM 250,000 mueren dentro de la primera hora AHA. Realidad del Corazón y los Ataques: Suplemento Estadístico 1996 (Datos 1993). Castelli WP, Anderson K. Am J Med. 1986;8 (supl 2A):23-32.

Enfermedad Cardíaca Coronaria en los Estados Unidos (ECC) A la edad de 60 años,1 de cada 5 hombres y 1 de cada 17 mujeres desarrollan ECC (información de Framingham 1986) En 1996 los costos estimados de enfermedad cardíaca fueron de US $ 66.4 billones. AHA. Realidad del Corazón y los Ataques: Suplemento Estadístico 1996 (Datos 1993). Castelli WP, Anderson K. Am J Med. 1986;8 (supl 2A):23-32.

Factores de Riesgo para ECC Edad Género Historia Familiar HDL-C Bajo Fumar Diabetes Mellitus Hipertensión

IDENTIFICANDO PACIENTES CON FACTORES DE RIESGO DE ECC Historia Familiar de ECC: M<65 años, H<55 años. Dislipidemia Hipertensión Fumadores Diabetes Mellitus Edad Obesidad Sexo ( H y M Post Menopausicas ) Niveles bajos de C-HDL (<35mg/dL)

Perspectiva de las Guías NCEP Tx NO farmacológico Terapia de dieta Pérdida de peso Actividad física Tx Farmacológico Objetivo primario es reducir los niveles de Colesterol LDL

Guías NCEP Colesterol Total (ml/dL) <200 deseable 200-239 límite alto >240 elevado Colesterol LDL (mg/dL) <130 deseable 130-159 límite alto >160 elevado Colesterol HDL (mg/dL) >60 factor de riesgo “negativo” <35 Hombres < 45 Mujeres alto riesgo Triglicéridos (mg/dL) <200 normal 200-400 límite 400-1000 elevado >1000 muy elevado

Perspectiva de las Guías NCEP - Conclusiones Considerar todos los factores de riesgo Para los pacientes con ECC y los diabéticos un nivel de LDL-C deseable es menor o igual a 100 mg/dL Para pacientes con ECC con niveles elevados de LDL-C, utilizar terapia más agresiva para bajar el colesterol

Elevaciones en colesterol total y LDL Hipótesis de Lípidos Elevaciones en colesterol total y LDL están asociadas con aumento en el riesgo para ECC, y reducciones en colesterol total y LDL reducen el riesgo de ECC.

Metas de Tratamiento de Hipercolesterolemia Según Estratificación de Riesgo Nivel de Riesgo Nivel de C-LDL Prevención Primaria No factores de riesgo < 160 mg/dl 2 o más factores de riesgo < 130 mg/dl Prevención Secundaria < 100 mg/dl JAMA. 1993;269:3015-3023. 8

Estatinas Bloquean la síntesis de HMG-CoA reductasa y de colesterol hepático, Aumentan la actividad de los receptores LDL hepáticos y aumenta la depuración de LDL. Reducen la síntesis y secreción de VLDL y TG. Reducen la producción de LDL y sus partículas. Tienen una vida media de 14 horas, pero la vida media de la actividad inhibitoria es de 20-30 horas por los metabolitos activos.

Estatinas Estabiliza la placa ateromatosa Reducen CT,LDL y TG Aumentan HDL

Estudio Curvas

Dosis Diaria total (mg) 80 mg * Estudio Curvas Porcentaje de reducción en LDL-C después de 8 semanas de tratamiento con atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, y fluvastatina. *† *‡ *†‡ -10 -20 -30 -40 Cambio principal % C-LDL i - -50 -60 10 mg 20 mg 40 mg Dosis Diaria total (mg) 80 mg * Atorvastatina Simvastatina Pravastatina Lovastatina Fluvastatina Am J Cardiol 1998; 81: 582–587 N=534; 8 semanas; LDL-C basal = 192-244 mg/dl ; TG<200 mg/dl *p<0.01 vs. atorvastatina a dosis equivalente en mg †p<0.02 vs. atorvastatin 10 mg ‡p<0.01 vs. atorvastatin 20 mg

Estudio Curvas : Porcentaje de pacientes que llegan a las metas del NCEP con las dosis máximas de estatinas Atorvastatin 80 mg 100% Simvastatin 40 mg 67% Lovastatin 80 mg 73% Pravastatin 40 mg 64% Fluvastatin 40 mg 58 Am J Cardiol 1998; 81: 582-587

Resumen de resultados de estudios comparando atorvastatina con otras estatinas Mayor reducción en los niveles de lípidos Mayor porcentaje de pacientes que alcanzan el objetivo de C-LDL Menos pacientes requieren de aumento de dosis Menos tiempo requerido para alcanzar los niveles C-LDL

Atorvastatina: Mecanismo de Acción Inhibición de HMG-CoA reductasa Síntesis de colesterol reducida Regulación y aumento de receptores LDL Producción disminuida de VLDL y TG Aumento en remoción y catabolismo de LDL Menor conversión de VLDL a LDL Disminución de CT, C-LDL y TG

Meditor 20

DESCRIPCION Meditor 20 es un agente sintético regulador de lípidos. Es un inhibidor de la enzima 3 hidroxi-3- metil-glutaril-coenzima A (HMG-CoA reductasa) reductasa. Esta enzima cataliza la conversión de HMG-CoA a mevalonato, un paso temprano y limitado por la velocidad en la síntesis de colesterol.

DESCRIPCION Meditor 20 reduce el colesterol total, colesterol LDL y apo B en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota y heterocigota, formas no familiares de hipercolesterolemia y dislipidemias mixtas. Meditor 20 también reduce el colesterol VLDL y triglicéridos y produce incrementos variables de colesterol HDL y apolipoproteina A1

INDICACIONES Como un adjunto a la dieta para reducir los niveles del colesterol total elevado, el colesterol LDL, Apo B y triglicéridos en pacientes con hipercolesterolemia primaria, (heterocigota familiar y no familiar) y dislipidemia mixta (Tipos Fredrickson II a y II b ). Como una terapia adjunta a la dieta en el tratamiento de pacientes con niveles de triglicéridos elevados (Tipo Fredrickson IV).

INDICACIONES Para el tratamiento de pacientes con disbetalipoproteinemia primaria (Tipo Fredrickson III ) que no respondan adecuadamente a la dieta. Para reducir el colesterol elevado, el colesterol LDL en Ptes. Con hiper-coloesterolemia familiar homocigota, como un adjunto a otro tratamientos reductores de lipidos. Dislipidemias Mixtas Hipercolesterolemia primaria (homocigota familiar y no familiar).

MECANISMO DE ACCION Bloquea la síntesis de HMG-CoA reductasa y de colesterol hepático, Aumenta la actividad de los receptores LDL hepáticos y aumenta la depuración de LDL. Reduce la producción de LDL y sus partículas. Reduce la síntesis y secreción de VLDL y TG. Tiene una vida media de 14 horas, pero la vida media de la actividad inhibitoria es de 20-30 horas por los metabolitos activos.

MECANISMO DE ACCION Reduce CT, LDL y TG Aumenta HDL

Beneficios adicionales Transforma la placa inestable en placa estable

ADMINISTRACION Dosis inicial de 10 mg una vez al día. Cómoda dosificación, una vez al día con o sin alimentos y a cualquier hora del día.

EFICACIA Más eficaz en reducir C-T, C-LDL y Tr. Con la dosis inicial de 10 mg que Zocor, Pravacol, y Mevinacor y Lescol. Reducciones del C-LDL del 39% - 60% y de TG del 19% - 37% sobre el rango de dosis de 10 a 80 mg en pacientes con hipercolesterolemia. La mayoría de los pacientes alcanzó los niveles meta de C-LDL con Atorvastina a la dosis inicial, sin necesidad de ajustar la dosis. Monoterapia eficaz en amplio rango de pacientes eliminando la necesidad y riesgo del tatamiento combinado

OTRAS ESTATINAS SIMVASTATINA --------- ZOCOR . MSD 10, 20, 40 Y 80 mg PRAVASTATINA ---------- PRAVACOL. BMS 10 mg LOVASTATINA ---------- MEVINACOR. MSD 20, 40 y 80 mg ROSUVASTATINA ------- CRESTOR. ASTRAZENECA 10, 20 mg

Seguridad

PERFIL DE SEGURIDAD Perfil de seguridad similar al de las otras estatinas. Menos del 2% de los pacientes suspendieron el tratamiento debido a efectos adversos relacionados con Meditor 20.

CONTRAINDICACIONES Hipersensibilidad a cualquiera de sus componentes. Enfermedad hepática activa o elevación persistente inexplicable de las transaminasas séricas excediendo tres veces el límite normal superior.

Precauciones

MIOPATIA/ RABDOMIOLISIS/ ELEVACIÓN DE LA CPK El tratamiento con atorvastatina debe ser temporalmente suspendido o descontinuado si cualquier paciente con una condición aguda seria, sugestiva de miopatía o que tenga el riesgo predisponente al desarrollo de fallo renal secundario a rabdomiolisis.

ANORMALIDADES DE LA FUNCIÓN HEPÁTICA Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, como otras terapias reductoras de lípidos, han estado asociadas con anormalidades bioquímicas de la función hepática. Deben hacerse pruebas de función hepática antes de que el tratamiento se inicie, a las 6 y 12 semanas después de iniciado el tratamiento, o elevación de la dosis y periódicamente de aquí en adelante. Los cambios en las enzimas hepáticas generalmente ocurren en los primeros 3 meses del tratamiento con atorvastatina.

Dosis [mg] % de pacientes ALTs Dosis [mg] % de pacientes 10 0.2% 20 0.2% 40 0.6% 80 2.3%

Tolerabilidad Solo 2% presentan el problema Efectos secundarios: Desórdenes gastrointestinales Cefalea Miopatía

Efectos secundarios más comunes Constipación Flatulencia Dispepsia Dolor abdominal

Miositis ocurrió en [0.09% de población]

Puntos Clave de Meditor 20 Colesterol LDL reducido en 39% - 60% Reducciones de Colesterol LDL con dosis inicial de 10 mg fueron mayores que los competidores Reducción de niveles de triglicéridos de 19% - 37% 72% de los participantes alcanzaron las metas de colesterol LDL NCEP con dosis inicial de 10 mg.

Eficacia de Atorvastatina (Meditor 20TM) en el Rango de Dosis (10-80 mg): Resumen Disminuye C-LDL Disminuye C-Total Disminuye TG 39% a 60% 19% a 37% 29% a 45% Resultados de dos estudios de 6 semanas, multicentro, placebo-controlado, dosis-respuesta de 10 a 80 mg de atorvastatina en pacientes con hipercolesterolemia.