Gabriela Romo Rodríguez Gastroenteróloga 1

Los IBP son ampliamente utilizados en la patología digestiva hipersecretora  potentes inhibidores de la secreción ácida gástrica. España ha experimentado un incremento en su consumo anual promedio del 20,4%, con niveles de prescripción mayores que otros países de su entorno*. - Utilización de IBP y Anti-H2 en distintos países en 2007*. - *Datos expresados en DDD/1000 habitantes y día. - **Datos de 2006. * García Del Pozo J. Estudio de utilización de antiulcerosos en España (2000-2008). IT del Sistema Nacional De Salud. 2009; vol. 33, n.o 2. 2

ALGUNOS DATOS PREOCUPANTES… Se estima que en el año 2008 el 10 % de la población española recibió algún IBP cada día del año. Se estima que entre el 25 y 70% no están justificados por ninguna indicación clínica. En 2009 el Omeprazol fue el principio activo más consumido en España con cerca de 50 Millones de envases facturados. El subgrupo terapéutico de los IBP fue el segundo en volumen de utilización con un importe facturado de 637 millones de euros. Barrera Linares E, et , al. Criterios de Selección de Inhibidores de la bomba de protones, Servicio madrileño de Salud , 2011, (3) Julio Bonis Sanz, Uso adecuado de IBP, AMF, 2012,8 (4), 218:220 3

Antiagregantes, anticoagulantes, ISRS, corticoides POSIBLES CAUSAS: AAS, AINE Antiagregantes, anticoagulantes, ISRS, corticoides Indicaciones imprecisas, sintomatología ambigua, etc. Polimedicación, envejecimiento y automedicación. Utilización crónica de AINE y antiagregantes. ¿Fármacos gastrolesivos? Falta de revisión de los tratamientos durante la evolución de la patología al alta hospitalaria. Marketing refinado: “protector gástrico”. Trivialización terapéutica: considerados inocuos en el subconsciente colectivo. Aumento de la oferta y bajada de precios. De forma aislada, no hay evidencia que demuestre que los corticoides deban asociarse con un protector (nivel de evidencia III), pero sí, en caso de asociación con un AINE, ya que aumentan el riesgo (RR) de 4 a 12,7, según estudios Loke, YK, Trivedi, AN, Singh, S. Meta-analysis: gastrointestinal bleeding due to interaction between selective serotonin uptake inhibitors and non-steroidal anti-inflammatory drugs. Aliment Pharmacol Ther.2008; 27:31. 4

POSIBLES CONSECUENCIAS: ¿Coste económico–sanitario? ¿Interacciones? ¿Efectos adversos a largo plazo? 5

INTERACCIONES Ciclosporina y cisaprida (inhibición CYP450 disminuyendo metabolismo) aumenta toxicidad: dismimuir ciclosporina ½ Metotrexato (disminuye su excreción urinaria) toxicidad: adm antiH2 B12 y dipiridamol (disminuye su absorción) pérdida efecto Digoxina (aumenta su absorción) toxicidad: diferir adm Parecoxib y macrólidos (aumenta AUC del IBP y del macrólido) Hipérico (inductor enz aumenta metab IBP)  pérdida efecto IBP ACO, antiepilep, diazepam, clozapina, ISRS y tacrólimus (inhibición CYP450 disminuyendo metab, fluvoxamina y escitalopram aumentan AUC del IBP) toxicidad: monitorizar y disminuir dosis de los primeros, dar lorazepam en lugar de diazepam, con tacrólimus adm rabe o panto. Azólicos, cefalosporinas y atazana (disminuyen su absorción): adm con zumos ácidos, adm con comida y antiH2 respectivamente. Raltegravir y saquinavir (aumenta su absorción) toxicidad Antiácidos (disminuyen la absorción del IBP) Voriconazol (inhib enzimático aumenta AUC del IBP): disminuir dosis ½ del IBP. Clopi (inhibición CYP450 isoenzima 2C19: se reduce su bioactivación) pérdida efecto Disulfiram y cilostazol (inihibición CYP450 isoenzima 2C19: se reduce metabolismo) toxicidad Dasatinib, ulipristal y ITINAN (disminuye su absorción) pérdida efecto Micromedex 2.0 , Stockley: Interacciones Farmacológicas 3ª ed. De Karen Baxter (2009) Y Bot Plus (actualización 2009) 6

INTERACCIONES 7

SEGURIDAD A LARGO PLAZO 8

Déficit de Hierro y vitamina B12 Ácido clorhídrico es necesario para disociación del hierro de los alimentos y su reducción a Fe ferroso. Efecto es pequeño y no se asocia a incremento de ferropenia. Vitamina B12: Estudios observacionales retrospectivos de reducido tamaño muestral con resultados dispares. En la práctica, este déficit no es significativo Ancianos en probable asociación con atrofia gástrica y/o déficit de ingesta  se ha recomendado la investigación de este déficit y la terapia sustitutiva adecuada. Rozgony Nr, Fang C, Kuczmarski Mf, Bob H. Vitamin B12 deficiency is linked with long-term use of proton pump inhibitors in institutionalized older adults: could a cyanocobalamin nasal spray be beneficial? J Nutr Elder. 2010 jan; 29(1):87-99. Medline. 9

Hipomagnesemia 10

Absorción de Calcio y Osteoporosis Disminución de la absorción de calcio ocasionada por el aumento prolongado del pH gástrico. Recomendación FDA 2010 ALERTA SANITARIA: Prescribir los IBP a la menor dosis y durante el tiempo más corto posible. En pacientes con riesgo de osteoporosis en tratamiento con IBP, se debe recomendar una ingesta adecuada de calcio y vitamina D. FDA drug safety communication: possible increased risk of fractures of the hip, wrist, and spine with the use of proton pump inhibitors. 11

Hipersecreción ácida de rebote Incremento de la secreción de ácido gástrico por encima de los niveles previos al tratamiento Tras la interrupción de la terapia antisecretora. (4 semanas) RESULTADOS DIVERSOS 2009 estudio clínico con 120 individuos sanos. omeprazol por 8 semanas vs placebo El 44 % de los sujetos del grupo que recibió terapia antisecretora presentó síntomas como acidez como pirosis, regurgitación ácida o dispepsia vs 15% del grupo placebo En el ano 2011 (FDA), emitio un reporte sobre la seguridad de los IBPs con un aumento de riesgo fracturas de la cadera, la muneca y columna vertebral.13 La base del comunicado descansa en 7 estudios publicados hasta el 2010 al respecto y que muestran: incremento de riesgo de fractura, en exposicion de 1 a 12 anos, mayor frecuencia en ancianos. Un estudio publicado en el ano 2010 no mostro dicha asociacion en personas sin otros factores de riesgo de fractura.21 Reimer C, Sondergaard B, Hilsted L, Bytzer P. Proton-pump inhibitor therapy induces acid-related symptoms in healthy volunteers after withdrawal of therapy. Gastroenterology. 2009;137:80-7. 12

Hipergastrinemia y Cáncer gástrico La hipergastrinemia se produce fisiologicamente en respuesta a la inhibición de secreción ácida leve / moderada En modelos experimentales produce hiperplasia de células enterocromafin Like y desarrollo posterior de tumores carcinoides En humanos no se produce ésta respuesta por ser hipergastrinemia leve Thomson Alan, et. al. Safety of the long term use of proton pump inhibitors, World Journal of Gastroenteology, 2010;16(19):2323-2330 13

Nefritis Intersticial Aguda Varios estudios han implicado a los IBP como causa de nefritis intersticial aguda. Revisión sistemática 2007 64 casos documentados Reacción idiosincrática relacionada al uso de IBP , sin evidencia suficiente para apoyar una relación causal Se cree que el que el fármaco activa el sistema inmune que produce el daño renal. El tiempo necesario para desarrollar la NIA es variable La recuperación ocurre con la retirada del fármaco, aunque la misma puede ser incompleta Se desconoce si es posible la reintroducción del fármaco causante. Varios estudios han implicado a los IBP como causa de nefritis intersticial aguda Síntomas nausea malestar y fiebre. Madanick Ryan D, Proton pump inhibitor side effects and drug interactions: much ado about nothing. Cleveland Clinic Journal of medicine, vol 7 (1), 2011 14

Infecciones entéricas Aumenta riesgo de infección por C. Difficile incrementando la habilidad de la espora de sobrevivir en medio intraluminal. Un estudio sistemático publicado en el año 2007 Aumento del riesgo de 2 a 3 veces (Leonard 2007) Recurrencia de hasta el 42% Sobrecrecimiento bacteriano – significancia incierta PBE en pacientes cirróticos hospitalizados Varios estudios han implicado a los IBP como causa de nefritis intersticial aguda Síntomas nausea malestar y fiebre. Leonard J, Marchall JK, Moayyedi P. Systematic review of the risk of enteric infection in patients taking acid suppression. Am J Gastroenterol . 2007;102:2047-56. 15

Neumonía Los datos que apoyan la asociación no son muy fuertes Sin embargo la relación es biologicamente plausible Proliferación de microorganismos digeridos Ascienden a la hipofaringe - Microaspiraciones Neumonía comunitaria 4.5 veces más en individuos que toman IBP Neumonía hospitalaria Mayor incidencia en personas con terapia supresora ácida OR 1.3 (95% 1.1 -1.4) Falencias: no se identifican otros factores de riesgo asociados como comorbilidad mayor Leonard J, Marchall JK, Moayyedi P. Systematic review of the risk of enteric infection in patients taking acid suppression. Am J Gastroenterol . 2007;102:2047-56. 16

Pólipos de Glándulas Fúndicas Hiperplasia de células parietales Desaparecen con la supresión de la terapia antisecretora Thomson Alan, et. al. Safety of the long term use of proton pump inhibitors, World Journal of Gastroenteology, 2010;16(19):2323-2330 17

INDICACIONES 18

Barrera Linares E, et , al. Criterios de Selección de Inhibidores de la bomba de protones, Servicio madrileño de Salud , 2011, (3) 19

ERGE No se ha demostrado diferencia clínica entre los distintos IBP en Alivio de síntomas Cicatrización y prevención de recaídas a largo plazo. Tasa cicatrización entre 71 y 98% Pauta de elección ERGE no investigada, no erosiva y erosiva leve o moderada: OMEPRAZOL 20 mg /DÍA X 4-8 SEMANAS Mantenimiento a Demanda ERGE erosiva grave: OMEPRAZOL 20 mg/12 H 8 SEMANAS Mantenimiento dosis mínima eficaz de manera continuada Si síntomas extra-esofágicos no se recomienda IBP Barrera Linares E, et , al. Criterios de Selección de Inhibidores de la bomba de protones, Servicio madrileño de Salud , 2011, (3) 20

Dispepsia Funcional y Dispepsia no investigada 60% mejoría sintomática Estrategia coste-efectiva OMEPRAZOL 20 mg/día x 4- 8 semanas Dispepsia Funcional (síndrome de dolor epigástrico) Respuesta completa en 38% y alivio sintomático en 61% Barrera Linares E, et , al. Criterios de Selección de Inhibidores de la bomba de protones, Servicio madrileño de Salud , 2011, (3) 21

Úlcera Péptica confirmada Úlcera péptica (H.Pylori +) Tratamiento erradicación de H. Pylori OCA 7: Omeprazol 20 mg/12h, claritromicina 500mg/12h, amoxicilina 1 g/12h x 7 días (eficacia 80%) Si alergia a penicilina sustituir amoxicilina por metronidazol 500 mg /12 horas Cuádruple terapia: Omeprazol 20 mg /12 h,subsalicilato de bismuto120 mg /6h, tetraciclina 500 mg /6h (doxiciclina 100mg/12h), metronidazol 500mg /8h. OLA 10: omeprazol 20mg/12h, levofloxacino 500 mg/12h, amoxicilina 1g/12h Barrera Linares E, et , al. Criterios de Selección de Inhibidores de la bomba de protones, Servicio madrileño de Salud , 2011, (3) 22

Úlcera Péptica confirmada Úlcera péptica (H. pylori -) Los AINEs son la causa más común una vez excluida la presencia de H. pylori. Ulcus Duodenal omeprazol 20 mg día por 4 semanas Úlcera Gástrica omeprazol 20 mg día por 8 semanas Barrera Linares E, et , al. Criterios de Selección de Inhibidores de la bomba de protones, Servicio madrileño de Salud , 2011, (3) 23

Síndrome de Zollinger Ellison IBP según determinación de secreción ácida OMEPRAZOL 20-120 mg Inhibidores de la bomba de protones, Se puede vivir sin ellos? http://www.osanet.euskadi.net/cevime/es, vol 18 N3 24

Hemorragia Digestiva Alta Barkun AN, et, al. International Consensus Upper GI Bleeding Conference group. International consensus recomendations on the managment of patients with upper Gi bleeding, Ann Intern Med 2010; 152:101-103 25

Profilaxis de Ulcera gástrica o duodenal inducida por AINE Gastroprotección representa el 46 a 60 % del total de prescripciones de IBP. No hay diferencia entre IBP con respecto a esta indicación. 26

Profilaxis de Ulcera gástrica o duodenal inducida por AINE FACTORES DE RIESGO DE GASTROLESIÓN: Historia previa de una úlcera o hemorragia gastrointestinal (aumenta el riesgo de 4-5 veces). Edad mayor de 60-65 años (aumenta el riesgo de 5-6 veces). Dosis alta de un AINE (aumenta el riesgo 10 veces) Uso concomitante de corticoides (aumenta el riesgo de 4-5 veces). Uso concomitante de anticoagulantes (aumenta el riesgo hasta 15 veces). Terapia dual con AAS (incluyendo dosis bajas) y clopidogrel. Guía de práctica clínica “Empleo de los IBP en la prevención de gastropatías secundarias a fármacos” (enero 2012, Grupo de Trabajo Sector Zaragoza I SALUD) y publicado en 2009 por el Colegio Americano de Gastroenterología  Este modelo proporciona unas directrices destinadas a estratificar el riesgo de los pacientes de desarrollar complicaciones gastrointestinales en función del número de factores de riesgo positivos que presenten. Definen pacientes de alto riesgo a aquellos con una historia de una úlcera no complicada previa o la presencia de más de 2 factores de riesgo, pacientes de riesgo moderado los que presentan 1 o 2 factores y pacientes de bajo riesgo aquellos que carecen de algún tipo de factor. Lanza, Fl, Chan, Fk, Quigley, Em. Guidelines for prevention of nsaid-related ulcer complications. Am J Gastroenterol. 2009; 104:728. 27

Profilaxis de Ulcera gástrica o duodenal inducida por AINE Este modelo proporciona unas directrices destinadas a estratificar el riesgo de los pacientes de desarrollar complicaciones gastrointestinales en función del número de factores de riesgo positivos que presenten. Definen pacientes de alto riesgo a aquellos con una historia de una úlcera no complicada previa o la presencia de más de 2 factores de riesgo, pacientes de riesgo moderado los que presentan 1 o 2 factores y pacientes de bajo riesgo aquellos que carecen de algún tipo de factor. Valorar indicación del AINE NO asociar IBP Omeprazol 20 mg/dia Lanza, Fl, Chan, Fk, Quigley, Em. Guidelines for prevention of nsaid-related ulcer complications. Am J Gastroenterol. 2009; 104:728. 28

Prevención de úlceras de estrés en pacientes hospitalizados No se recomienda el empleo sistemático de IBP en pacientes hospitalizados, la evidencia disponible sólo ha estudiado este uso en pacientes críticos. Factores de riesgo de úlceras de estrés: Ventilación mecánica durante 48 horas. Coagulopatías. Quemaduras extensas (> 35% superficie corporal). Politraumatismos y lesión cerebral traumática. Sepsis y shock. Fallo hepático o renal. Nivel de evidencia insuficiente (serie de casos): altas dosis corticoides >250 mg hidrocortisona al día. OMEPRAZOL 40 MG/DIA Este modelo proporciona unas directrices destinadas a estratificar el riesgo de los pacientes de desarrollar complicaciones gastrointestinales en función del número de factores de riesgo positivos que presenten. Definen pacientes de alto riesgo a aquellos con una historia de una úlcera no complicada previa o la presencia de más de 2 factores de riesgo, pacientes de riesgo moderado los que presentan 1 o 2 factores y pacientes de bajo riesgo aquellos que carecen de algún tipo de factor. Hatch Jb, Schulz L, Fish Jt. Stress ulcer prophylaxis: reducing non-indicated prescribing after hospital discharge. Ann Pharmacother. 2010; 44:1565-71 29

Para finalizar… Se hace necesaria la evaluación cuidadosa de las condiciones clínicas del paciente hospitalizado . Una más estricta adherencia a guías basadas en evidencia para conseguir un uso adecuado y coste- efectivo de los IBP. Necesario un seguimiento a pacientes que reciben el alta hospitalaria con un IBP para detectar posibles interacciones y efectos adversos derivados de su uso a largo plazo. Potenciando la calidad de la prescripción al utilizar los medicamentos de una forma racional, estaremos favoreciendo la eficiencia, mejorando la calidad de vida de los pacientes y el control de las enfermedades crónicas, disminuyendo las complicaciones de muchas patologías y los ingresos hospitalarios 30

Para finalizar… Son considerados equivalentes terapéuticos en su uso, seguridad y eficacia para las indicaciones autorizadas. Omeprazol es el fármaco de elección dentro del grupo. Recomendación de utilizar los IBP a las mínimas dosis eficaces, durante el tiempo estrictamente necesario. Potenciando la calidad de la prescripción al utilizar los medicamentos de una forma racional, estaremos favoreciendo la eficiencia, mejorando la calidad de vida de los pacientes y el control de las enfermedades crónicas, disminuyendo las complicaciones de muchas patologías y los ingresos hospitalarios 31

GABRIELA ROMO RODRÍGUEZ 32