ELECCIÓN Y USO RACIONAL DE AINEs EN EL MANEJO DEL DOLOR Basado en Evidencias (pruebas) Dr Francisco Miretti. Medico Oncologo Clinico Secretario Post Grado Dolor-UNLP Director Pos Grado Dolor UAI Rosario

UN POCO DE HISTORIA Siglo Va.c. Hipócrates recomienda el uso de la corteza de sauce para el tratamiento de la fiebre y el dolor en niños. Siglo XVIII el reverendo Edward Stone reporta ante la Real Sociedad de Londres los efectos antitérmicos de la corteza de Sauce. 1869 Félix Hoffman sintetiza el ácido acetilsalicílico. 1899 Dr. Heinrich Dreser de Bayer introduce la aspirina en el mercado. 1963 Se describen las propiedades antiinflamatorias de la indometacina. 1971 Vane describe el mecanismo de acción sobre las PGs. 1990 Masferrer describe la forma inducible de COX (COX-2).

¿Qué son los AINEs? La Aspirina tiene más de 100 años de uso

¿Es Racional el Mercado de AINEs en la Argentina? A.A.S Aceclofenac Acemetacina Ac.meclofenámico Ac. mefenamico Ac. flufenamico Ac. niflumico Ac. tioprofenico Azapropazona Butibufeno Celecoxib Clonixinato Diclofenac Diflunisal Dipirona Etodolac Etoricoxib Fenbufen Fenoprofen Flurbiprofen Glafenina Glucametacina Ibuprofeno Isoxicam Indometacina Ketoprofeno Ketorolac Meloxicam Nabumetona Naproxeno Nimesulida Oxaprozin Paracetamol Parecoxib Piroxicam Pirprofen Proglumetacina Propifenazona Rofecoxib Sulindac Suprofen Talniflumato Tenoxicam Tolmetin Valdecoxib

ISOFORMAS DE CICLOOXIGENASA (COX) EXPRESION Y REGULACIÓN Gastrointestinal Constitutiva. Citoprotección de la mucosa gastroduodenal normal. Inducida. Incrementada en adenoma y adenocarcinoma colónico. Cardiovascular Constitutiva. Plaquetas: producción de tromboxano (proagregante) Endotelio: producción de prostaciclina (antiagregante). Producción de prostaciclina (antiagregante). Inducida en aterosclerosis, vasculitis.

PRINCIPALES EFECTOS FARMACOLOGICOS DE LOS EICOSANOIDES SISTEMA PGE2 PGF2 a PGI2 TXA2 Sangre Agregación plaquetaria Reclutamiento de neutrófilos Agregación plaquetaria Agregación plaquetaria Renal Flujo sanguíneo Flujo sanguíneo Flujo sanguíneo Flujo sanguíneo - - Diuresis y Diuresis Diuresis y natriuresis natriuresis Secreción renina Secreción renina Digestivo Producción Acelera el Acelera el Lesión ácida tránsito tránsito mucosa Aumenta Secreción de Secreción de producción de líquidos líquidos moco Secreción de líquidos Aumenta el flujo de la mucosa

PRINCIPALES EFECTOS FARMACOLOGICOS DE LOS EICOSANOIDES PGE2 PGF2 a PGI2 TXA2 Nervioso Fiebre Umbral del - - Umbral del - - dolor dolor Modulador transináptico

FORMAS DE INHIBICIÓN DE LA COX POR LOS AINEs INHIBICIÓN REVERSIBLE DE CORTA DURACIÓN. INHIBICIÓN REVERSIBLE PROLONGADA. INHIBICIÓN IRREVERSIBLE.

Antiinflamatoria (no paracetamol) Antipirética ACCIONES FARMACOLOGICAS COMUNES Analgésica Antiinflamatoria (no paracetamol) Antipirética ACCIONES FARMACOLÓGICAS SELECTIVAS Antiagregante (Ac. Acetilsalicílico) Prevención de recurrencia pólipos colónicos (Celecoxib)

OTROS MECANISMOS DE ACCION PROPUESTOS PARA LOS AINEs SINTESIS DE OXIDO NITRICO (Ac. Acetilsalicílico) DESPLAZAMIENTO DE PEPTIDOS ANTIINFLAMATORIOS ENDOGENOS DE SU UNION PROTEICA INHIBICION DE LA LIBERACION DE ENZIMAS LISOSOMALES INHIBICION DE LA ACTIVACION DEL COMPLEMENTO ANTAGONIZAR LA LIBERACION O LA ACTIVIDAD DE CININAS INHIBICION DE LIPOOXIGENASAS INHIBICION DE LA PRODUCCION DE RADICALES LIBRES INHIBICION DE LA AGREGACION Y ADHESION DE NEUTROFILOS INHIBICION DE LA FUNCION LEUCOCITARIA DESACOPLE DE LA FOSFORILACIÓN OXIDATIVA

TEORIAS PROPUESTAS SOBRE EL MECANISMO DE ACCION DEL PARACETAMOL INHIBICIÓN DE LA ISOENZIMA DE CILOOXIGENASA 3 A NIVEL CENTRAL. ESTIMULACION DE VIAS SEROTONINÉRGICAS DESCENDENTES CENTRALES. INHIBICIÓN SELECTIVA DE LA COX-2 EN PRESENCIA DE BAJAS CONCENTRACIONES DE ACIDO ARAQUIDÓNICO. INACTIVACIÓN DE LA PGE2 SINTETASA POR DEPLESION DEL GLUTATION. INHIBICION COMPETITIVA DE LA COX

PARACETAMOL EN DOLOR DE ORIGEN INFLAMATORIO MUY DEBIL ACCION ANTIINFLAMATORIA. MENOR EFECTIVIDAD PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR CUANDO PREDOMINA EL COMPONENTE INFLAMATORIO. SE INHIBE SU ACCION EN PRESENCIA DE ALTAS CONCENTRACIONES DE PERÓXIDOS O DE ACIDO ARAQUIDÓNICO.

El mercado de los AINEs en EEUU 70 millones prescripción = 2.000 millones U$A N Engl J Med 1999;340:1888-99 100 millones de prescripciones de coxib JAMA 2001;286:954 7000 millones U$A en Coxibs en el 2004 Lancet 2004;364:639-40

¿Ha habido verdaderas innovaciones en el campo de los AINEs en los últimos 100 años ? ¿ O son sólo fármacos “me too” (yo también) ?

AINEs Efectos beneficiosos Analgésico Antiinflamatorio Antipirético Antiagregante Efectos potenciales: Cáncer colorectal NEJM 2003;348:879 Enf. de Alzehimer JAMA 2003;289:2865 HTA del embarazo

Comparación de Eficacia de Analgésicos contra placebo Pain Research Churchill Hospital, Oxford PARACETAMOL 1.000 + CODEINA 60 ROFECOXIB 50 DICLOFENAC 50 NAPROXENO 440 IBUPROFENO 400 IBUPROFENO 200 PETIDINA 100 IM MORFINA 10 IM KETOROLAC 30 IM PARACETAMOL 1.000 TRAMADOL 100 NNT 1 2 3 4 5 6 7 WWW.ebandolier.com

AINEs y efecto analgésico Mecanismo de acción: periférico y central Menor eficacia analgésica que los opioides Similar eficacia analgésica entre ellos Eficacia en dolores leves a moderados “Efecto techo” Efecto ahorrador de opioides-analg.balanceada

North of England evidence based guideline development project: summary guideline for non-steroidal anti-inflammatory drugs versus basic analgesia in treating the pain of degenerative arthritis Recomendaciones: El tratamiento inicial en el dolor articular atribuible a osteoartritis debería ser paracetamol en dosis hasta 4 grs./d . (A) La profilaxis con misoprostol u omeprazol no debería usarse de rutina ya que no fueron costo-efectivos en reducir los efectos GI serios. (D) BMJ 1998;317:526-30

Practice Guidelines for Acute Pain Management in the Perioperative Setting Anestesiology 2004;100:1573-81 Recomendación: Siempre que sea posible se deberá emplear tratamieto multimodal A menos que esté contraindicado los pacientes deberían recibir AINEs, Coxibs o paracetamol a intervalos fijos

Bandolier Extra Evidence-based health care 2005 AINEs Tópicos Bandolier Extra Evidence-based health care 2005 Son más eficaces que placebo (NNT: 3.8) Similar eficacia que por vía oral Similar incidencia de efectos adversos

AINEs Farmacocinética: Son ácidos débiles c/alta unión a proteínas Lento inicio de acción: 20'- 1h Deben administrarse varías veces por día

GI AINEs Efectos adversos fallo renal hipersensibilidad coagulopatía cierre del ductus hepatopatías

Riesgo de hemorragias perioperatorias ¿Alteraciones de la coagulación? AINEs Efectos adversos sobre la coagulación Riesgo de hemorragias perioperatorias ¿Alteraciones de la coagulación? G.R.P. Cát. Farmacología FCM-UNLP Cap. de Farmacología-FAAAAR

Efectos sobre la coagulación AINEs Efectos adversos Efectos sobre la coagulación Debido a que ningún test de laboratorio es considerado adecuado para guiar la terapia antiagregante, debe evaluarse clínicamente a los Ptes. para identificar posibles alteraciones de la coagulación Consensus. Americam Society of Reginal Anesthesia Reginal Anesthesia and Pain Medicine 2003;28:172-197

Hemorragia perioperatoria AINEs Efectos adversos Hemorragia perioperatoria En la mayor parte de las cirugías no tiene trascendencia clínica Am J Med 1999;106:25S-36S Su discontinuación debería considerarse en cirugías donde una hemostasia óptima es crítica En pacientes con hemostasia alterada el uso de AINEs puede tener repercusión clínica

GI AINEs Efectos adversos fallo renal hipersensibilidad coagulopatía cierre del ductus hepatopatías

AINEs y embarazo Riesgo Selección de AINEs Cierre del ductus 1. Feto Hemorragias Riesgo 2. Madre Prolongación del trabajo de parto Mayor hemorragia ¿Aborto? BMJ 2001;322:266-70 Selección de AINEs Paracetamol - AAS

GI AINEs Efectos adversos fallo renal hipersensibilidad coagulopatía cierre del ductus hepatopatías

 Intolerancia a la aspirina Incidencia: baja en niños 0,2-20% en adultos 40% (asma, rinitis, pólipos, sinusitis) Pte. con sensibilidad al AAS NO DEBERIA RECIBIR AINEs  El paracetamol podría ser una alternativa

Asma inducida por aspirina BMJ 2004;328:434-7 Prevalencia: 20% adulto (P.oral) 3% HC verbal 5% ninos 2% Hipersensibilidad cruzada 100% naproxeno 98% ibuprofeno 93% diclofenac 7 % paracetamol

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Efectos renales de los AINEs En riñón existen: COX-1 y COX-2 Las PG juegan un rol fisiológico:  FSR en estados de hipoperfusión Manejo del Na+ y H2O AINEs: riesgo: Fallo renal Edema HTA ICC

ACCIONES RENALES DE LAS PROSTAGLANDINAS MANTIENEN EL FLUJO RENAL Y EL FILTRADO GLOMERULAR AL DISMINUIR LA VASOCONSTRICCIÓN GENERADA POR AT II Y NORADRENALINA. ANTAGONIZAN LA VASOCONSTRICCION SISTEMICA. INCREMENTAN LA SECRECION DE RENINA. ANTAGONIZAN LA ACCION DE LA HORMONA ANTIDIURÉTICA. PUEDEN AUMENTAR LA EXCRECIÓN DE SODIO EN SITUACIONES DE DISMINUCION EFECTIVA DEL VOLUMEN PLASMATICO.

Falla Renal por AINE en pacientes cirróticos* Clearance de Creatinina mL/min Basal Indometacina o Ibuprofeno * Zipser, RD, Hoefs JC, Speckhart PF, et al, J Clin Endocrinol Metab 1979; 48:895.

* Am J Gastroenterol 2002;97:2033-2039. Cambio en la función Renal de pacientes cirróticos tratados con Ibuprofeno* El volumen urinario disminuyó de 4.2 a 2.0 ml/min. • Clearance de Inulina disminuyó de 86 a 56 ml/min. La excreción de sodio disminuyó 0.012 a 0.003 Eq/min. • El clearance de agua libre disminuyó de 2.3 a 0.7 ml/min. • La PGE2 urinaria disminuyó de 995 a 364 pg/min. * Am J Gastroenterol 2002;97:2033-2039.

NEFROPATIA POR ANALGESICOS: CRITERIOS TOMOGRÁFICOS* * De Broe, ME, Elseviers, MM; N Engl J Med 1998; 338:447

TOMOGRAFIA: 1) RIÑON NORMAL

TOMOGRAFIA: 2) NEFROPATIA INICIAL En: Clinical nephrotoxins-renal injury from drugs and chemicals, 2nd edition, De Broe, ME, Porter, GA, Bennett.

TOMOGRAFIA: 3) NEFROPATIA AVANZADA En: Clinical nephrotoxins-renal injury from drugs and chemicals, 2nd edition, De Broe, ME, Porter, GA, Bennett.

GI AINEs Efectos adversos fallo renal hipersensibilidad coagulopatía cierre del ductus hepatopatías

AINEs y Hepatotoxicidad Incidencia: 1.1 casos por 100.000 prescripciones Nimesulida (flogovital NF, metaflex,etc.) Finlandia y España suspendieron ANMAT lo pone bajo vigilancia Dosis máxima 100 mg c/ 12 hs. mayores de 16 años 2004 EMEA permite su utilización Paracetamol: en adultos máximo 4 gramos día

METABOLISMO HEPATICO DE FARMACOS Fase 2 glucuronidación o sulfatación Drogas lipofílicas Metabolitos estables Fase 1 Fase 2 Metabolitos hidroxilados Excreción Fase 3 Glutation Detoxificación Metabolitos reactivos Unión covalente de macromoléculas Droga-proteína adducts Stress oxidativo Necrosis celular Apoptosis Injuria inmune (Idiosincrasia metabólica) (Idiosincrasia metabólica) (Idiosincrasia inmune)

MECANISMOS DE DAÑO HEPATICO POR AINES INTRINSECO: Ac. Paracetamol, Acetilsalicílico. IDIOSINCRATICO (Inmunológico): Diclofenac, Ibuprofeno, Piroxicam. IDIOSINCRATICO (Metabólico): Diclofenac, Indometacina, Naproxeno.

TIPOS HISTOLÓGICOS DE DAÑO HEPATICO HEPATOCELULAR: Acido acetilsalicílico, Diclofenac, Etodolac, Indometacina, Ibuprofeno, Nabumetona. COLESTASICO: Ibuprofeno, Etodolac, nabumetona, naproxeno, piroxicam. ESTEATOSIS: Acido acetilsalicílico, Ibuprofeno, Indometacina. AUTOINMUNE: Diclofenac. Am J Med. 1998;105(1B):13S–19S.

FACTORES DE RIESGO PARA HEPATOTOXICIDAD POR AINE EDAD / SEXO FORMA FARMACEUTICA DOSIS / DURACIÓN DE LA TERAPIA HEPATOTOXICIDAD POR AINE ALCOHOL OTRAS DROGAS NUTRICION: OBESIDAD; DESNUTRICIÓN GENETICOS: CYP P450; OTROS

DISPOSICIÓN DE LOS METABOLITOS DEL DICLOFENAC EN EL HÍGADO U.A. Boelsterli / Toxicology and Applied Pharmacology 192 (2003) 307–322

INJURIA MITOCONDRIAL Y STRESS OXIDATIVO INDUCIDO POR DICLOFENAC U.A. Boelsterli / Toxicology and Applied Pharmacology 192 (2003) 307–322

MECANISMOS DE DAÑO MITOCONDRIAL POR DICLOFENAC APOPTOSIS NECROSIS U.A. Boelsterli / Toxicology and Applied Pharmacology 192 (2003) 307–322

MECANISMO INMUMOMEDIADO DE DAÑO HEPATICO POR DICLOFENAC U.A. Boelsterli / Toxicology and Applied Pharmacology 192 (2003) 307–322

RIESGO INDIVIDUAL DE HEPATOTOXICIDAD CON REQUERIMIENTO DE INTERNACION* DROGA FRECUENCIA (CADA 100 MIL HAB.) RIESGO CELECOXIB 15,1 1 DICLOFENAC 22,4 1,5 IBUPROFENO 44,6 3 NAPROXENO 12,8 0,9 NIMESULIDA 33,1 2,2 PIROXICAM 13,6 1,2 * Traversa G. BMJ 2003; 327: 18–22.

RIESGO INDIVIDUAL DE HEPATOTOXICIDAD CON REQUERIMIENTO DE INTERNACION* DROGA Odds ratio INDOMETACINA 2,6 DICLOFENAC 2 IBUPROFENO 1,2 NAPROXENO 1,7 PIROXICAM * Perez Gutthann S, Garcia Rodriguez LA. Epidemiology 1993; 4: 496–501.

¿Los Aines, inhiben la reparación ósea? Bandolier’s little book of pain 2003 Oxford University Press Conclusión: Con la evidencia disponible no podemos afirmar que el efecto óseo de los AINEs tenga importancia clínica

GI AINEs Efectos adversos fallo renal hipersensibilidad coagulopatía cierre del ductus hepatopatías

AINEs Toxicidad Gastrointestinal Úlcera sintomática Úlcera complicada Epigastralgias Gastritis Pirosis Dispepsias Úlceras endoscópicas Úlcera sintomática Úlcera complicada Hemorragia GI Perforación

Morbimortalidad por complicaciones GI debido a AINEs en EEUU 16.500 muertes 107.000 hospitalizaciones 2.000 millones de dólares Woife MM. N Engl J Med 1999;340:1888-99

Complicaciones Digestivas Graves Provocadas por AINES Meta-análisis de 12 estudios de Casos y Controles Ranking de Riesgo DICLOFENAC DIFLUNISAL FENOPROFENO ASPIRINA SULINDAC NAPROXENO INDOMETACINA PIROXICAM KETOPROFENO TOLMETIN AZAPROPAZONA IBUPROFENO (*) (*) El Ibuprofeno fue tomado como valor de referencia : 1 BMJ 1996; 312: 1563-1566

Dosis de AINEs y riesgo GI Diclofenac Ibuprofeno Nimesulida AAS Ketorolac Naproxeno Piroxicam Ketoprofeno Diclofenac Paracetamol Ibuprofeno Nimesulida Ketoprofeno Naproxeno AAS Piroxicam Ketorolac Drug Saf 2004;27:411-20

Tiempo de uso y riesgo de sangrado GI Moore A. Bandolier’s Little Book of Pain. Oxford University Press.2003 1 mes 2-3 meses 4-6 meses 6-12 meses 1 10 Riesgo Relativo

Riesgo GI y Edad Moore A. Bandolier’s Little Book of Pain. Oxford University Press.2003 25 - 49 50 - 59 60 - 69 70 - 80 > 80 años 0.5 1 10 20 Riesgo Relativo

Riesgo de bajas dosis de AAS Hemorragia GI Riesgo de bajas dosis de AAS (75 a 300 mg) AINEs con cubierta entérica

Ulcera GI y complicaciones AINEs: Riesgo 4 veces (2-20 veces)

Factores de Riesgo Edad > 60 - 65 años Dosis altas de AINEs Antecedentes: úlcera, hemorragia, Corticoides, ACO, bisfosfonatos Enfermedad sistémica H. Pylori

Ketorolac Guía de dosificación Argentina EEUU Dosis Tiempo IV 120 mg/d Oral 40 mg/d IV 5 días Oral 5 días IV 90 mg Oral 90 mg/d IV 2 días Ptes. 65 años 50 kg IR leve IV 60 mg/d Contraindicaciones < 16 años > 65 años Creatinina >5 mg

y profilaxis de complicaciones GI Uso crónico de AINEs y profilaxis de complicaciones GI Misoprostol Inhibidores de la bomba de protones Anti H2 (en doble dosis) ¿ Inhibidores selectivos COX-2 ? Prevención de úlceras gastroduodenales inducidas por AINEs Cochrane Data Syst Rev 2002:4

y profilaxis de complicaciones GI Uso crónico de AINEs y profilaxis de complicaciones GI > 65 + un factor de riesgo < 65 + dos NSAIDs: Primary prevention of gastroduodenal toxicity Feldman M 2005 UpToDate® • www.uptodate.com   Management of dyspepsia New Zealand Guidelines Group june 2004 www.nzgg.org.na

Uso crónico de AINEs y profilaxis de complicaciones GI NO es apropiado usar de rutina en los tratamientos crónicos, fármacos protectores GI. Grupo de desarrollo de guías prácticas para el uso de AINEs BMJ 1998;317:526-30

¿Antecedentes de eventos GI? Uso crónico de AINEs y H. Pylori ¿Antecedentes de eventos GI? NSAIDs: Primary prevention of gastroduodenal toxicity Feldman M 2005 UpToDate® • www.uptodate.com Management of dyspepsia New Zealand Guidelines Group june 2004 www.nzgg.org.na

AINEs esenciales para la OMS 2005 AAS IBUPROFENO (o similares ej. naproxeno) PARACETAMOL

ANALGESICOS CON DEBIL EFECTO ANTIINFLAMATORIO CLONIXINATO DIPIRONA PARACETAMOL ANALGESICOS ANTIPIRETICOS

Inhibidores Selectivos COX-2 “ la super aspirina” ahorradores de COX-1 Los Coxibs

Hipótesis GI de los Coxibs AINEs tradicionales EFECTOS COLATERALES ANALGESICO INTIINFLAMATORIO ANTIPIRETICO AA COX-2 Inducible COX-1 Constitutiva X COXIBs ANALGESICO INTIINFLAMATORIO ANTIPIRETICO AA COX-2 Inducible COX-1 Constitutiva X Agregación plaquetaria Protección gástrica TXA2 PGE2 Agregación plaquetaria Protección gástrica AA COX-2 Inducible COX-1 Constitutiva TXA2 PGE2 Fiebre Inflamación Dolor

Introducción de los Coxibs 1996 Meloxicam 1999 Celecoxib Rofecoxib Valdecoxib Parecoxib Etoricoxib 2002 2003 Lumiracoxib

Una droga muy eficaz para el dolor reumático 48 · INFORMACION GENERAL · CLARIN · Domingo 11 de abril de 1999 ES RECORD DE VENTAS EN LOS ESTADOS UNIDOS Una droga muy eficaz para el dolor reumático Lo padecen casi tres millones de argentinos  Dicen que alivia y no tiene efectos gástricos Una nueva droga para suprimir los dolorosos síntomas de enfermedades reumáticas como la artritis y la artrosis comenzará a venderse desde mañana en las farmacias argentinas. Este medicamento se aprobó en los Estados Unidos a fines del año pasado y allí es récord de ventas: según datos del Servicio Nacional de Salud, en una sola semana se prescribieron 322 mil recetas, superando a la píldora contra la impotencia. La denominación genérica de esta droga es celecoxib y se comercializa con el nombre de Celebrex.¿Por qué es una novedad? Según José Maldonado Cocco, profesor de Reumatología en la Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires, y Juan Scali, jefe de Reumatología del Hospital Durand, “no produce los trastornos gastrointestinales típicos, por lo que puede beneficiar también a pacientes que ya tengan episodios de úlcera o gastritis” .

Los Coxib: un éxito comercial 7.000 millones US$ en 2004 Lancet 2004;364:639-40 2500 millones US$ en rofecoxib N Engl J Med 2004;351:1707-09

Riesgo de toxicidad GI por COXIBs ¿CUÁL ES LA MEJOR EVIDENCIA?

Toxicidad GI con Celecoxib vs AINEs para OA y AR Estudio CLASS Silverstein FE et al JAMA 2000;284:1247-55 Diseño: doble ciego , aleatorizado, controlado, 386 centros Tiempo: 6 meses + 8000 Pte N°: 3987: celecoxib 1985: ibuprofeno 1996: diclofenac 400 mg 2/d= 800 mg 800 mg 3/d= 2400 mg 75 mg 2/d= 150 mg Resultados: Variable ppal del estudio: las complicaciones de úlcera GI Celecoxib: 0.76% AINEs: 1.45% Celecoxib: 2.08% AINEs: 3.54% Complicaciones diferencia NS Variable combinada diferencia significativa

Conclusiones del Estudio CLASS: Comparando con los AINEs tradicionales el celecoxib “...se asocia a una menor incidencia de la combinación de úlcera sintomática y complicaciones de la úlcera”. Silverstein FE et al JAMA 2000;284:1247-55

“ Un artículo del Washington Post de agosto del 2001 titulado los datos perdidos del celebrex y dos cartas publicadas en JAMA en noviembre de 2001 enfocan la atención sobre el hecho que la información disponible por la FDA contradice las conclusiones del estudio CLASS”. BMJ 2002;324:1287-8

Reanálisis de datos del Estudio CLASS BMJ 2002;324:1287-8 P o r c e n t a j 1.5 1.0 0.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 Celecoxib AINEs P=0.02 P=0.09 P o r c e n t a j 1.5 1.0 0.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 Celecoxib Diclofenac Ibuprofeno P=0.640 P=0.414 NS UC UC + US Def trad Def alter

Otros efectos CV y renales De los Coxibs Insuficiencia renal Am J Epidemiol 2001;151:488-96 Lancet 2000;355:753. Edemas HTA J Rheumatol 2004;31:1143-51 ICC Iguales precauciones que con los NO selectivos

ampliamente distribuidos y creídos CONFLICTO DE INTERESES ¿Qué nos preocupa?  Los resultados distorsionados publicados fueron ampliamente distribuidos y creídos * 30.000 “reprint” vendidos * Citado 169 veces * Las venta de celecoxib aumentaron de 2623 U$ en el 2000 a 3114 U$ en el 2001

EL CLASS: un ensayo fantasma Butlletí groc Vol. 15, n°4 julio-septiembre 2002 Fundacio Institut Català de Farmacología Universitat Autónoma de Barcelona Las supuestas ventajas de celecoxib y rofecoxib: fraude científico EL CLASS: un ensayo fantasma

estudios independientes y bien diseñados a largo plazo que evalúen la efectividad de estos fármacos. Por otro lado los intereses comerciales obvios que conducen a manipular los resultados científicos y desatender la salud de los pacientes, mina la confianza en el rigor y la calidad científica de los datos publicados. Las graves transgresiones éticas en el diseño, el análisis y la publicación de estos resultados obligan a replantear los medios de vigilancia en el seguimiento y la difusión de los resultados de la investigación clínica. Intereses comerciales a expensas de la salud de los pacientes El ejemplo de celecoxib y rofecoxib pone de manifiesto la situación de dominio absoluto de las compañías farmacéuticas en la evaluación de medicamentos, y destaca la desproporción entre sus medios y los de las fuentes independientes para difundir sus mensajes....... Conclusión La publicación de los nuevos datos de los estudios de toxicidad de celecoxib y rofecoxib cuestiona el supuesto beneficio de los AINE inhibidores selectivos de la COX-2 y sugiere la necesidad de hacer

BMJ Time to untangle doctors from drug companies 31 may 2003 (volume 326; Issue 7400) Time to untangle doctors from drug companies

Es un evidencia de mayor seguridad que el naproxeno en dosis altas Estudio VIGOR Bombardier C, et al. N Engl J Med 2000;343:1520-28 Riesgo de eventos CV asociados a los Coxibs Mukherjee DM, et al JAMA 2001;286:954-9 2.38 veces mayor con rofecoxib - ECCR, 9 meses, 8.076 ptes - Rofecoxib vs naproxeno - Resultados: rofecoxib naproxeno compl. GI 2.1 % 4.5% IAM 0.4% 0.1% Aparecen evidencias de riesgo CV con rofecoxib Es un evidencia de mayor seguridad que el naproxeno en dosis altas

Aumenta al doble el riesgo Retiro del rofecoxib 30 de septiembre de 2004 APPROVe (Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx Study) N Engl J Med 2005;352:1092-102 Incidencia IAM y ACV rofecoxib 15 x 1.000 pte/año placebo 7.5 x 1.000 pte/año 5 años de uso 80 millones de pacientes 80 países Aumenta al doble el riesgo de eventos CV

Retiro del rofecoxib 30 de septiembre de 2004 EEUU se calculan BMJ 2004;329:1293 EEUU se calculan 88.000 y 139.000 eventos CV La mayor tragedia farmacológica

Retiro del rofecoxib 30 de septiembre de 2004 La ANMAT suspende su comercialización: Disposición n° 5997/2004 4.200 demandas judiciales en EEUU 253,4 millones US$ en el primer juicio Enfrenta demandas calculadas en 10 y 50.000 millones US$ BMJ 2005;331:471

Parecoxib y valdecoxib Triplica riesgo cardiovascular ¿Es un efecto de grupo? SI Parecoxib y valdecoxib Triplica riesgo cardiovascular N Engl J Med 2005;352:1081-91 Lumiracoxib > incidencia de IAM (0.38%) vs naproxeno (0.21%) TARGET (Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Even Tria)l Lancet 2004;364:675-84 Celecoxib  Riesgo CV: 2.3 400 mg/d 3.4 800 mg/d Se suspende APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) N Engl J Med 2005;352:1071-80

¿Qué mecanismo explica el efecto protrombótico? COX-2 PGI2 COX-1 TXA2 X Endotelio Plaqueta Antitrombótico Vasoconstricción Agregación plaquetaria Vasodilatación Antiagregación Endotelio Plaqueta COX-1 TXA2 COX-2 PGI2 Protrombótico X Efecto Protrombótico

Retiro del valdecoxib y parecoxib 7 de abril de 2005 FDA EMEA (European Medicines Agency) ANMAT disposición N°2.060/05 Aumento del riesgo CV y reacciones severas en piel

La historia de los Coxibs: Algunas reflexiones Es el resultado predecible de: Inadecuada evaluación de fármacos por las agencias reguladoras Inadecuada calidad e independencia de la información médica

Coxibs disponibles en Argentina celecoxib y etoricoxib ¿Tienen alguna ventaja terapéutica?

Coxibs: conclusiones Sólo el rofecoxib ha mostrado disminuir el riesgo de complicaciones GI contra el naproxeno Aumentan el riesgo de eventos CV No se puede establecer un orden entre ellos Excepto para el AAS está planteada la duda de la seguridad CV de los AINEs tradicionales especialmente en tratamientos prolongados

AINEs clásicos: ¿aumentan el riesgo CV? No hay evidencias suficientes para evaluar adecuadamente el riesgo Deberían realizarse ECC de corto y largo plazo para evaluar la seguridad CV de los AINEs clásicos N Engl J Med 2005;352;1283-7

“...se debe interpretar como un efecto de clase tanto para AINEs clásicos: ¿aumentan el riesgo CV? FDA: 6 de abril de 2005 “...se debe interpretar como un efecto de clase tanto para los Coxib como para los AINEs clásicos.. Www.fda.gov/cder/drug/infopage/cox2/nsaiddecisionMemo.pdf.

ni para los pacientes y prescriptores AINEs clásicos: ¿aumentan el riesgo CV? EMEA: 2 de agosto de 2005 No hay cambios en las recomendaciones ni para los pacientes y prescriptores con el uso de los AINEs http://www.emea.eu.int/pdfs/human/press/pr24732305en.pdf.

VARIABLES A ANALIZAR PARA ELEGIR EL FARMACO TOLERABILIDAD EFICACIA COSTOS FAMILIARIDAD EN EL USO

NAPROXENO: Eficacia a diferentes dosis Beneficio Relativo NNT N 550 mg 4.18 (2.93 a 5.97) 2.6 (2.2 a 3.2) 500 400 / 440 mg 4.8 (2.75 a 8.4) 2.7 (2.2 a 3.5) 334 200 / 220 mg 2.9 (1.6 a 5.2) 3.4 (2.4 a 5.8) 220

ACIDO ACETILSALICILICO (AAS): Eficacia a diferentes dosis ácido acetilsalicílico dosis (mg) Número de Estudios Pacientes con 50% de mejoría del dolor CON AAS Pacientes con 50% de mejoría del dolor CON PLACEBO Beneficio Relativo (95%CI) NNT (95%CI) 600/650 68 960/2499 404/2562 2.0 (1.8 a 2.2) 4.4 (4.0 a 4.9) 1000 7 153/357 64/359 2.2 (1.4 a 3.4) 4.0 (3.2 a 5.4) 1200 5 85/140 27/139 3.3 (1.8 a 6.3) 2.4 (1.9 a 3.2)

DICLOFENAC: Eficacia a diferentes dosis Al menos 50% de mejoría del dolor númbero/total (%) Diclofenac dosis (mg) Nº estudios Diclofenac Placebo Beneficio relativo (95% CI) NNT (95% CI) 25 2 55/102 (54) 19/102 (19) 5.7 (2.1 a 15.4) 2.8 (2.1 a 4.3) 50 7 237/374 (63) 72/364 (20) 3.4 (2.7 a 4.4) 2.3 (2.0 a 2.7) 100 4 137/205 (67) 28/206 (14) 7.7 (4.5 a 13.1) 1.9 (1.6 a 2.2)

IBUPROFENO: Eficacia a diferentes dosis Beneficio Relativo NNT N 200 mg 4.7 (3.2 a 6.9) 3.3 (2.8 a 4) 707 400 mg 3.4 (3 a 3.9) 2.7 (2.5 a 3) 2817 600 mg 2 (1.6 a 2.6) 2.4 (1.9 a 3.3) 203 800 mg 2.6 (1.8 a 4) 1.6 (1.3 a 2.2) 76

Comparaciones de diferentes AINEs AINE (mg) Número de pacientes comparados Al menos 50% mejoría del dolor (%) NNT IC inferior IC superior DICLOFENAC 25 204 54 2.8 2.1 4.3 DICLOFENAC 50 738 63 2.3 2.0 2.7 DICLOFENAC 100 411 67 1.9 1.6 2.2 NAPROXENO 220/250 183 58 3.1 5.2 NAPROXENO 440 257 50 2.9 NAPROXENO 550 500 2.6 3.2 IBUPROFENO 400 4703 56 2.4 IBUPROFENO 600 203 79 4.2 KETOROLAC 10 790 PIROXICAM 20 280 3.8 PARACETAMOL 1000 2759 46 3.4 4.4 MORFINA 10 IM 946 3.6 AAS 1200 279 61 OXFORD PAIN SITE, TABLE OF ANALGESIC IN ACUTE PAIN 2007

Estudios comparativos entre AINEs DROGAS COMPARADAS EFICACIA EFECTOS ADVERSOS Minotti 1998a Ketorolac vs. diclofenac No diferencia Panutti 1999 Saxena 1994 Piroxicam vs. Acido Acetilsalicílico Piroxicam (GI alta) Toscani 1994 Ketorolac (somnolencia) Turnbull 1986 Naproxeno vs Acido Acetilsalicílico Ventafridda 1990a Naproxeno vs. diclofenac Wool 1991 Ketorolac: mejor (< 25%) Yalcin 1997 Ketorolac vs dipirona Ketorolac: mejor (>50%)

ESTUDIOS COMPARANDO DIFERENTES DOSIS DE AINEs DROGAS Y DOSIS EFICACIA EFECTOS ADVERSOS Levick 1998 Naproxeno sódico 275 mg vs. 550 mg MAYOR REDUCCION INTENSIDAD NO CUANTIFICADA No diferencia Martino 1976 Acido Acetilsalicílico 600 mg vs. 1000 mg MAYOR REDUCCION INTENSIDAD (<25%) No descripta Minotti 1998 Ketorolac 10 mg vs. 30 mg Staquet 1989 Ketorolac 10 mg vs. 30 mg vs. 90 mg Ventafridda 1975 Acido Acetilsalicílico 600 mg vs 1000 mg

AINEs: dosis analgésicas Comp. Dosis Intervalo Dosis máx. Amp. Carga Mantenim mg mg hs mg/d mg/ml mg/k mg/k/d Fármaco Diclofenac Dipirona Ibuprofeno Ketorolac Paracetamol Celecoxib 50-75 500 400 10-20 500-650 200 50-75 500-1.000 400 10-20 200 8-12 4-6 6 12 150 10.000? 2.400 90 4.000 800 75 x 3 1.500 x 3 400 30-60 x 1 1 20 10 2 100 20-40 1-1.5 No selectivo No clásico Selectivos

DOSIS PEDIATRICAS Fármaco Paracetamol Ibuprofeno Naproxeno AAS* Dosis N Engl J Med 2002;347:1094-1103 Fármaco Paracetamol Ibuprofeno Naproxeno AAS* Dosis mg/Kg 10-15 6-10 5-6 Intervalo VO hs 4 6 12 Dosis máx/día mg/K 100* 40 24 80 * 75 mg/kg < 1 año - 60 mg/kg neonatos y > 32 sem - 40 mg/kg 28 a 32 sem Rectal:  latencia, absorción variable, > duración Dosis mantenimiento: inicio: 40 mg/kg luego 20 mg c/6-8 hs. Pretérminos: 20 mg/Kg c/12 hs

Conclusiones finales Los AINEs como fármacos únicos son eficaces tanto en el dolor agudo como crónico de intensidad leve a moderada.

Conclusiones finales En el tratamiento de los dolores agudos y crónicos con AINEs no hay evidencias de diferencia de eficacia analgésica entre ellos.

Conclusiones finales El problema más importante con el uso crónico de AINEs es: su Toxicidad GI

Conclusiones finales Los gastroprotectores no debería utilizarse de rutina, sino sólo en los pacientes de alto riesgo de complicaciones GI

Conclusiones finales En el tratamiento del dolor agudo y crónico debería reducirse la prescripción de AINEs en favor del Paracetamol.

Conclusiones finales En situaciones que requieran un AINE, seleccionar los de menor riesgo, en la dosis más bajas y por el menor tiempo posible

Conclusiones finales El ketorolac es uno de los AINEs que presenta mayor riesgo por lo tanto debe respetarse la dosis y los tiempos máximos de administración.

Conclusiones finales Cuando se requieren AINEs por vía EV y debido a que entre ellos no hay grandes diferencias de eficacia, el COSTO es importante en la elección.

¿Desde entonces, han aparecido en el mercado Verdaderas Innovaciones? La Aspirina tiene más de 100 años ¿Desde entonces, han aparecido en el mercado Verdaderas Innovaciones?

“... Por casi 30 años he estudiado las razones del incorrecto manejo del dolor y ellas siguen siendo las mismas...inadecuada o impropia aplicación de la información y los tratamientos disponibles...” Bonica J.J. (a principios de los 90’ )

DIPIRONA 1884 Antipirina (Alemania) 1897 Aminopirina (METAMIZOL) 1884 Antipirina (Alemania) 1897 Aminopirina 1922 Dipirona (novalgina, Hoech) 1932 Primeros casos de agranulocitosis 1937 La FDA retira la antipirina 1952 Discombe BMJ 1:1270-73 1964 Huguley JAMA 189:938-41 1:127 agranulocitosis 1:174 mortalidad 1965 Retiro en Australia, 1976 en Noruega, 1977 en EEUU 1986 “ Estudio Boston” 1995 Reintroducido en Suecia 1999 Retirado nuevamente en Suecia 2002 Eur J Clin Pharmacol 2002;58:265-74. 2010 La discusión continúa

Estudio Internacional de Agranulocitosis y Anemia Aplásica “Estudio Boston” JAMA 1986;256:1749-57 El exceso de riesgo de agranulocitosis atribuible a dipirona es de 1,1 caso por millón de personas expuestas durante un período de 7 días. 1: 20.000 Incidencia y etiología probable de agranulocitosis tóxica en una población definida de la provincia de Buenos Aires (1963-1976). Larregina Alejandra, et al. Medicina 1994;54:13-16.

Dipirona y agranulocitosis ¿Cuál es el riesgo? Letter. Schonhfer, Offerhaus, Herxheimer The Lancet 2003;361 ¿DEBEMOS UTILIZARLA?

¿nos tomamos unos verdes, Mendieta? 