Atenció a les persones amb Malalties Neuromuscular AVANCEM AMB ESPERANÇA Jornades 12, 13 Juny2015 Barcelona Atenció a les persones amb Malalties Neuromuscular Dr. Jaume Colomer Unitat de Patologia Neuromuscular Hospital San Joan de Déu. Universitat de Barcelona

ENSAYOS CLINICOS Ensayos clínicos: Concepto Cortesía : Joana Claverol. Unidad de Ensayos Clinicos HSJD.

ENSAYOS CLINICOS Ensayos clínicos Síntesis Toxicidad Química ESTUDIOS PRECLINICOS Test biológicos Farmacocinética – farmacodinámica voluntarios sanos A): Piloto, eficacia en pacientes. B): Eficacia en grupo mayor de pacientes, Multicéntrico. Bélgica: Natalia Goemans Multicéntrico, eficacia y seguridaden pacientes, doble ciego, se puede pasar a extension sin grupo placebo. ESTUDIOS CLINICOS HOSPITALARIO

La era de los ensayos clínicos Riesgo/ beneficio Debemos seleccionar bien los ensayos y los fármacos antes de decidir participar La familia debe saber los objetivos de un ensayo clínico

Alt risc ! EXON SKIPPING Ensayos clínicos AUSENCIA DE PROTEINA: DMD 51 52 53 45 46 47 48 DELECCION 49 – 50 OUT FRAME EXON SKIPPING 45 46 47 51 52 53 48 SPLICING 48 -52 IN FRAME PROTEINA FUNCIONAL: DMB 45 46 47 52 53 48 Alt risc ! SUBCUTANEA, SEMANAL 6 mg/Kg.

OBJETIVO EXON SKIPPING Ensayos clínicos OBJETIVO EXON SKIPPING DM DUCHENNE ? DM BECKER

Terápia del “salto del exón” Idea surge de manera simultanea.. Steve Wilton, actualmente en Perth (Australia) Johan den Demmen (Departamento de Genética del Centro Médico de la Universidad de Leyden)

Salto del exón Es un largo proceso que empieza hace 16 años con la Dra. Annemieke Aartsma-Rus en el Centro Médico de la Universidad de Leyden . Se inicia recomponiendo el gen DMD en levaduras (trabajo realizado por Petra Grootsholten). Una vez creado el gen humano de la DMD en levaduras éstas fueron transferidas a un ratón, que al recombinarse con el núcleo de las celulas madre del ratón, se crean dos genes: el gen hDMD y el propio gen mxd del ratón en el cromosoma X.

Posteriormente se crearon colonias de ratones que tenían el gen artificial hDMD además de su gen mxd en el cromosoma X. Así teníamos un ratón con gen DMD (humano) para experimentar con un Oligonucleotidos humanos en vivo y no tener que experimentar en un ratón con oligonucleotidos de ratón. Una vez trasferido el gen al ratón se crearon ratones con las delecciones deseadas con el fin de experimentar y poder así trabajar en el salto del exón

Dra. Aartma-Rus & Dra.Petra Grootsholten (Leyden University) Recomponiendo gen DMD humano en levaduras DMD(H) transfiriéndolo DMD(H) Levadura mxd DMD(H) Creación de colonias de ratones Con expresion de los dos genes mxd DMD(H) DMD(H) DMD(H) DMD(H) mxd mxd mxd DMD(H) DMD(H) Mxd D Mxd D Finalmente se reproducen en el gen DMD(H) las delecciones deseadas

17 años Total pacientes 54 EXON SKIPPING HSJD Suspensión temporal……. Ensayos clínicos EXON SKIPPING HSJD DMD114117 Fase IIb DMD114044 Fase III DMD114349 Extensión 17 años 3 pacientes 5 pacientes 8 pacientes 6 MWT + 35.84 mts No diferencia de 6MWT Placebo/ medicamento Suspensión temporal……. SE SUSPENDE ENSAYO SEPTIEMBRE 2013 Total pacientes 54

EXPERIENCIA DE ENSAYOS CLINICOS EN DMD/B EN HSJD Ensayos clínicos EXPERIENCIA DE ENSAYOS CLINICOS EN DMD/B EN HSJD

DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE & BECKER Ensayos clínicos DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE & BECKER

DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE/BECKER Ensayos clínicos DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE/BECKER DELECIÓN 65% MUTACIÓN PUNTUAL 10 -15% DUPLICACIÓN 5 – 10 % Out frame In frame Nonsense Missense EXON SKIPPING (EXON 51) PTC 124/ATALUREN/TRANSLARNA

Ensayo terapéutico: Tratamiento Ensayos clínicos DMD/B Mutación “nonsense” Ensayo terapéutico: Tratamiento postranscripcional PTC 124 (Ataluren/Translarna®)

Traducción de la información genética en la producción de proteínas Síntesis proteica DNA RNA mRNA CODON STOP TERMINAL RIBOSOMAS Proteina completa Amino acidod SP: To understand how PTC124 is unique and can treat patients in a broad range of different diseases, it is important to consider the normal process of producing a protein.  As you are aware, ribosomes bind to the mRNA, and then, translate the instructions encoded by the RNA to assemble an amino acids into a peptide chain.  Upon reaching a the end of the protein coding region termination occurs and a full-length, functional protein of the proper size is produced. 

Ataluren/Translarna® Ensayos clínicos Ataluren/Translarna® CODON STOP TERMINAL NORMAL CODON STOP PREMATURO SIN SENTIDO YIELD Proteina mRNA PROTEINA COMPLETA? Una mutación sin sentido debe estar presente.

EVOLUCIÓN ENSAYOS CLÍNICOS CON PTC 124/ATALUREN/TRANSLARNA ® FASE 1, PRE- CLINICA FASE 2ª PTC 124 - GD -004 DMD FASE 2 b PTC 124 – GD -007 - DMD Stop FASE Extensión PTC 124 – GD -007e - DMD FASE 3 PTC 124 – GD -016 – DMD (USA) PTC 124 – GD -019 – DMD Pacientes previamente tratados con PTC124/Ataluren ® PTC 124 – GD -020 – DMD Pacientes no tratados previamente > 5 años PTC 124 – GD -020e – DMD Pacientes randomizados en PTC 124 – GD -020 DMD

Ϫ + 29 m

Ensayos clínicos Evaluación del test de los 6 minutos en pacientes que participaron en el ensayo PTC 124 y que recibieron placebo n=54 El estudio demostró: No cambios en el 6MWT grupo > 350 m en el control “basal”. 350 mts Muscle and Nerve , 2013

Estratificación por grupos: Sub-grupo 6 MWT<350 m. predictable Analisi “Podhoc” Ϫ= 31.28 m,(6MWT) Estratificación por grupos: Sub-grupo 6 MWT<350 m. predictable ,Ϫ= 68.2

Fase declive pacientes entre 7-16 años 6MWT </= 80% predictible 6MWT >/= 150 m. en estado basal

Presentado a la Agencia Europeadel Medicamento [European Medical Agency] (EMA)

Ensayos clínicos Actualmente..

Situación actual Protocol Number PTC124-GD-019-DMD - Incluye los 4 niños préviamente estudiados - Caminen o no. Valoración 6MWT y otros parámetros - Tomado todos medicación - Evaluar eficacia y tolerabilidad Protocol Number PTC124-GD-020-DMD Criterios inclusión: - Mutación puntual ” nonsense “ - Doble ciego, placebo control - Estando con tratamiento corticoideo - Edad >7 años. - Que caminen >150 en la prueba 6MWT ) - Que en dos detereminaciones no exista entre ellos una diferencia > del 20% entre ellas

Moltes gràcies

Ensayos clínicos Comentarios…… Existe una aproximación terapéutica para las enfermedades producidas por mutaciones puntuales. Ataluren presenta una buena biodisponibilidad y farmacocinética . No se han demostrado efectos adversos graves en los múltiples ensayos clínicos. Mejor resultado en 6 MWT a dos bajas de Ataluren , en relación al grupo placebo. +/- 29~31 metros de mejoría en 6MWT.

Ensayos clínicos DMD Deleción exón 50. EXON SKIPPING

OBJETIVO EXON SKIPPING Ensayos clínicos OBJETIVO EXON SKIPPING DM DUCHENNE ? DM BECKER

EXON SKIPPING Ensayos clínicos AUSENCIA DE PROTEINA: DMD 51 52 53 45 46 47 48 DELECCION 49 – 50 OUT FRAME EXON SKIPPING 45 46 47 51 52 53 48 SPLICING 48 -52 IN FRAME PROTEINA FUNCIONAL: DMB 45 46 47 52 53 48 SUBCUTANEA, SEMANAL 6 mg/Kg.

Suspensión temporal……. Ensayos clínicos EXON SKIPPING HSJD DMD114117 Fase IIb DMD114044 Fase III DMD114349 Extensión 3 pacientes 5 pacientes 8 pacientes 6 MWT + 35.84 mts No diferencia de 6MWT Placebo/ medicamento SE SUSPENDE ENSAYO SEPTIEMBRE 2013 Suspensión temporal…….

Ensayos clínicos Comentarios…… Perfil farmacocinético favorable (administración semanal). En estudios preliminares hubo mejoría en 6MWT. Se objetivó producción de distrofina (fase I y IIa) En ensayos clínicos III y extensión no se objetiva diferencia de 6MWT entre placebo y medicamento. Nefro – hepatotoxicidad, atrofia subcutánea importante. Administración de medicamento con mecanismo de acción similar via E.V presenta resultados preliminares favorables en ensayo IIa.

Ensayos clínicos Actualmente….

Futuro ensayos HSJD - Neuromuscular Ensayos clínicos Futuro ensayos HSJD - Neuromuscular DMD: Continuación PTC 124 – GD -020e – DMD Ataluren/Translarna® Reiniciar ensayo Exon Skipping. DMD. AME: Inicio de ensayo ISIS Fase 3. ISIS 396443 CS4 AME 2.

Ensayo ISIS Fase 3. ISIS 396443 CS4 AME 2. Ensayos clínicos Ensayo ISIS Fase 3. ISIS 396443 CS4 AME 2.

Mientras tanto…. La práctica clinica debe continuar… Ensayos clínicos y proyectos actuales Mientras tanto…. La práctica clinica debe continuar… Rehabilitación Traumatología Neumología Cardiología Paciente Neuromuscular Nutrición/ Gastro Psicología Neurología