Formación en Patología Prostática Manejo del PSA Fco.Javier Bartolomé Resano Médico de Familia. CdS.Villava

Test No se modifica con el volumen prostático ¿Con respecto al PSA? No se modifica con el volumen prostático No se modifica con la edad Es una proteína elaborada por la próstata sólo en situaciones patológicas. Es una proteína elaborada por la próstata en situaciones normales y patológicas

Test Prostatitis Cáncer de próstata Hiperplasia prostática benigna ¿Un PSA de 5 ng/ml puede asociarse a? Prostatitis Cáncer de próstata Hiperplasia prostática benigna Todas las anteriores

Test ¿En un paciente en tratamiento con un inhibidor de la 5 alfa reductasa (5-ARI)? El PSA debe multiplicarse por 2 para obtener el valor real a partir de los 6 meses. El PSA debe dividirse por 2 para obtener el valor real. El PSA no se modifica, por lo cual no debe multiplicarse ni dividirse para obtener el valor real. No hay que pedirle nunca un PSA

Test ¿Con qué valores de PSA sospecharía un cáncer de próstata en un paciente de 60 años con un tacto rectal normal y una próstata de 45 cc? 1,5 ng/ml 2 ng/ml 4 ng/ml, relación libre/total de 10% 4 ng/ml, relación libre/total de 28%

Test ¿Cuál sería la decisión a tomar en un paciente con un PSA de 6 ng/ml? Solicitar Gammagrafía ósea Repetir el PSA total y solicitar un PSA libre Informar al paciente que tiene Cáncer Citarle dentro de un año para repetir el PSA

¿Qué es el PSA? PSA es una proteasa sérica análoga a la calicreína producida casi exclusivamente por las células epiteliales de la próstata La próstata normal excreta la mayor parte del PSA producido en el conducto glandular – sólo una pequeña proporción pasa a la circulación El mecanismo por el que el PSA llega al suero no se conoce claramente pero puede estar asociado con trastornos de la estructura normal y obstrucción de acinos y conductos (Schroder FH 2006 Ann Oncol) Schröder. Ann Oncol 2006; 17 (Supl 10): 201–206

INTERPRETACIÓN Aunque estamos habituados a considerar 4 ng/ml como el umbral de normalidad del PSA, según los trabajos de Thompson y cols. en base al estudio PCPT, no hay un punto de corte para el PSA que elimine la posibilidad de encontrar un cáncer en la biopsia. Estos hallazgos no pueden implicar extender la biopsia de forma universal a todo varón mayor de 50 años por un evidente efecto de sobrediagnóstico y sobretratamiento. Tampoco debe suponer atemorizarse ante el PSA y renunciar a su interpretación. PSA Riesgo de cáncer 0–0,5 ng/mL 6,6% 0,6–1 ng/mL 10,1% 1,1–2 ng/mL 17,0% 2,1–3 ng/mL 23,9% 3,1–4 ng/mL 26,9% Thompson et al. NEJM 2004: 350; 2239–46

Un cociente PSA libre/total > 0,2 (> 20%) sugiere HBP Un cociente PSA libre/total < 0,2 (< 20%) sugiere CaP y obliga a biopsia Velocidad de PSA: mide la rapidez con que se incrementa el nivel de PSA en un periodo normal > 0,75 ng/ml/año sugiere CaP El PSA se puede elevar en patologías no cancerosas como: HBP, prostatitis e infartos prostáticos Tipos de PSA

¿Cómo se Modifica? VELOCIDAD DE PSA El incremento de PSA con el tiempo (VPSA) no parece añadir rentabilidad diagnóstica al PSA total en pacientes con PSA elevado, pero puede ser de utilidad en pacientes con PSA “normal” (menor de 4 ng/ml)1. La sensibilidad de la VPSA se incrementa en pacientes tratados con inhibidores de los 5-ARI 2 Un aumento de PSA desde un nadir de ≥0,3 ng/mL puede usarse también como predictor para CaP en hombres que reciben un 5ARI3 1.Shariat SF, Scardino PT.Can J Urol. 2008 Dec;15(6):4363-74. 2 Thompson IM. J Natl Cancer Inst. 2006;98:1128–33. 3 Marks et al. J.Urol 2006; 176:868-74.

Elevación del PSA nadir en pacientes tratados con Dutasterida Cribado de Cáncer de próstata Elevación del PSA nadir en pacientes tratados con Dutasterida Marberger M, et al. Usefulness of prostate-specific antigen (PSA) rise as a marker of prostate cancer kin men treated with dutasteride: lessons from the REDUCE study. BJUI 2012; 109; 1162-1169

Cribado de Cáncer de próstata Tres pasos para evaluar el PSA durante el tratamiento con dutasterida 1 2 3 El paciente comienza a tomar dutasterida Tras 6 meses de tratamiento Seguimiento (monitorización regular) PSA inicial 1er valor PSA tras tratamiento 0 meses 6 meses en adelante Marberger M, et al. Usefulness of prostate-specific antigen (PSA) rise as a marker of prostate cancer kin men treated with dutasteride: lessons from the REDUCE study. BJUI 2012; 109; 1162-1169)..

Cribado de Cáncer de próstata E. REDUCE: Cambio medio de PSA con el tiempo en hombres con o sin cáncer de próstata Andriole G, et al. The Effect of Dutasteride on the Usefulness of Prostate Specific Antigen for the Diagnosis of High Grade and Clinically Relevant Prostate Cancer in Men with a Previous Negative Biopsy: Results From the REDUCE Study . J Urol 128

4. Cribado de Cáncer de próstata Estudio REDUCE: Cambio medio de PSA con el tiempo en hombres con o sin cáncer de próstata GS 4+3 (n=38) GS 8–10 (n=19) Placebo GS 3+4 (n=176) GS 5–6 (n=617) PSA medio total (ng/ml) No cancer (n=2566) GS 8–10 (n=29) GS 4+3 (n=45) GS 3+4 (n=146) GS 5–6 (n=437) No cancer (n=2646) Dutasterida Meses Marberger M, et al. Usefulness of prostate-specific antigen (PSA) rise as a marker of prostate cancer kin men treated with dutasteride: lessons from the REDUCE study. BJUI 2012; 109; 1162-1169

Cribado de Cáncer de próstata Marberger M, et al. Usefulness of prostate-specific antigen (PSA) rise as a marker of prostate cancer kin men treated with dutasteride: lessons from the REDUCE study. BJUI 2012; 109; 1162-1169

Lecciones aprendidas del estudio REDUCE Cribado de Cáncer de próstata Lecciones aprendidas del estudio REDUCE En pacientes con Dutasteride ( Avidart o Duodart) 1. Se debe establecer un nuevo PSA basal tras 6 meses de tratamiento 2. Se recomienda monitorizar los valores de PSA. 3. En la práctica clínica, cualquier aumento en el PSA desde el nivel más bajo (nadir) debe confirmarse y seguir evaluándose, además de comprobar el cumplimiento del tratamiento y otros factores que puedan afectar al PSA. Marberger M, et al. Usefulness of prostate-specific antigen (PSA) rise as a marker of prostate cancer kin men treated with dutasteride: lessons from the REDUCE study. BJUI 2012; 109; 1162-1169

Cribado de Cáncer de próstata La utilidad de la determinación PSA en seguimiento para el cribado de Ca de Próstata no cambia con el tipo de tratamiento. Alfabloqueantes: misma interpretación de los valores de las cifras de PSA que los pacientes no tratados. 5-ARI: disminuye aproximadamente al 50% el valor previo al tratamiento a los 6 meses. Finasteride: multiplicar por dos la cifra de PSA. Dutasteride: tras establecer un valor de referencia pasados 6 meses de tratamiento, cualquier incremento sobre el valor más bajo ( Nadir) debe confirmarse y evaluarse. Interpretación del seguimiento

Conclusiones: Monitorización del PSA en pacientes con dutasterida en la práctica clínica Tres pasos para evaluar el PSA durante el tratamiento con dutasterida 1 2 3 El paciente comienza a tomar dutasterida Tras 6 meses de tratamiento Seguimiento (monitorización regular) PSA inicial 1er valor PSA tras tratamiento 6 meses en adelante 0 meses Marberger M, et al. Usefulness of prostate-specific antigen (PSA) rise as a marker of prostate cancer kin men treated with dutasteride: lessons from the REDUCE study. BJUI 2012; 109; 1162-1169

Importancia fundamental del Tacto Rectal ¿Que debemos tener en cuenta cuando valoremos una cifra de PSA en un paciente? Importancia fundamental del Tacto Rectal Edad del paciente Volumen de la próstata (por ecografía, si está disponible, o por tacto rectal) Valores PSA previos. no debe recibir la misma cconsideración una cifra de 4,05 ng/ml en un varón de 50 años que en uno de 75, ni esas cifras en una próstata de 20 cc que en una de 80cc, porque el riesgo de presentar cáncer o de que este sea significativo y potencialmente letal no es igual en un caso que en otro.

Varón asintomático con PSA 2.8 ngr/ml Caso Clínico 1 Varón asintomático con PSA 2.8 ngr/ml Javier varón de 62 años, asintomático acude a la consulta remitido por su médico de empresa tras realizarle una analítica y detectar un PSA de 2.8 ¿Qué hacemos ante esta Situación?

Varón asintomático con PSA 2.8 ngr/ml Anamnesis Exploración Física Pruebas Complementarias Te he puesto en distinto color los añadidos por si te parecen pertinentes o no. El IPSS aunque deseable para poder comparar efectividad de tratamientos o pacientes en tre sí y académico, es poco práctico y útil en un paciente en el que el planteamiento es si debemos o no hacer una biopsia. Al repetir la bioquímica sanguínea es recomendable repetir el PSA porque con frecuencia podemos encontrar variaciones significativas, sobre todo entre laboratorios distintos. Si la tira de orina lo indicase, recomendable cultivo de orina ya que la ITU es un motivo de elevación de PSA.

Anammesis y Antecedentes de interés Paciente asintomático que en revisión de la mutua le detectan un PSA de 2,8 ngr/dl Peso 82 Kg, Talla 173 cm Bioquímica Normal No fumador No Enfermedades Transmisión Sexual No toma ninguna medicación Sin síntomas del Tracto Urinario inferior ¿Deberíamos saber algo más?

Antecedentes familiares de carcinoma prostático. Antecedentes de prostatitis u otro tipo de ITU. Si tiene referencia a PSAs previos

Varón asintomático con PSA 2.8 ngr/ml Exploración con Tacto Rectal Bioquímica sanguínea (PSA).la repetición del PSA es importante dado que pueden existir variaciones significativas, sobre todo entre laboratorios diferentes y pedir la fracción Libre. Tira de Orina. Cultivo de orina si la tira lo aconseja, dado que la ITU es motivo de elevación de PSA Al repetir la bioquímica sanguínea es recomendable repetir el PSA porque con frecuencia podemos encontrar variaciones significativas, sobre todo entre laboratorios distintos. Si la tira de orina lo indicase, recomendable cultivo de orina ya que la ITU es un motivo de elevación de PSA.

Exploración Tacto Rectal Metología: Explicación de la prueba al paciente Se debe efectuar con delicadeza Empleo de guante Buena lubricación del dedo índice Vejiga vacía Posición del paciente SETA CON LIMO

Exploración tacto rectal ¿Qué próstata tiene el paciente? Tamaño: levemente aumentado, grado II/IV Consistencia: elástica, sin nódulos. Simetría: simétrica, surcos laterales y medio conservados

Segunda visita El paciente no debe ser remitido al urólogo La segunda determinación de PSA confirma su elevación y la fracción libre >20%. No existe evidencia de ITU. El tacto ha resultado normal. No hay antecedentes de Ca prostático familiar. ¿Qué Actitud debemos tener en cuenta? El paciente no debe ser remitido al urólogo

Caso 2 Paciente con Nocturia

Varón con Nocturia ¿Qué hacemos ante estos síntomas? Luis tiene 59 años acude a la consulta con síntomas de Tracto Urinario Inferior desde hace 6 meses que le impiden conciliar el sueño y le son muy molestos ¿Qué hacemos ante estos síntomas?

Síntomas de Tracto Urinario Inferior Pruebas Complementarias: Caso Clínico 1 Paciente con Síntomas de Tracto Urinario Inferior Anamnesis Cuestionario Internacional de Puntuación de Síntomas Prostáticos Exploración con Tacto Rectal Bioquímica sanguínea (Glucemia, Creatinina, PSA) Tira de Orina

¿Deberíamos saber algo más? Pruebas Complementarias: Caso Clínico 1 Antecedentes de interés Hipercolesterolemia en tratamiento con Estatinas. Peso 85 Kg, Talla 168 cm Hipertenso en tratamiento con ARAII Bioquímica Glucemia 112 mg/ml, Creatinina 1,1 mg/ml No fumador Bebedor de 2-4 cervezas al día Ejecutivo No Enfermedades Transmisión Sexual En tratamiento para su HTA y hipercolesterolemia ¿Deberíamos saber algo más?

¿Qué debemos de preguntar a nuestro paciente? Pruebas Complementarias: Caso Clínico 1 ¿Qué debemos de preguntar a nuestro paciente? Si además de la disuria, hay otros síntomas como: ¿Tiene dificultad del inicio de la micción? ¿Presenta imperiosidad miccional? (Urgencia) ¿Cuántas veces orina por el día. Frecuencia miccional? (Polaquiuria) ¿Se le escapa la orina? ¿Tiene micción entrecortada? ¿ Tiene goteo postmiccional? ¿ Molestias a la micción? (disuria)

Caso Clínico 3: IPSS IPSS=15

Urinoanálisis PSA Pruebas Complementarias: Caso Clínico 1 Bacteriuria. (-) Hematuria. (-) Piuria.....… (-) Glucosuria. (-) Proteinuria.(-) PSA Resultado del PSA de 3,2 ng/ml

Exploración Tacto Rectal

Exploración tacto rectal ¿Qué próstata tiene el paciente? Tamaño 49cc Consistencia normal Simetría Próstata Simétrica

ALGORITMO DE DECISIÓN: Tratamiento de la Hiperplasia Benigna de Próstata

Varón con Nocturia ¿Cuál es el diagnóstico de Luis?: Pruebas Complementarias: Caso Clínico 1 Varón con Nocturia ¿Cuál es el diagnóstico de Luis?: con los datos disponibles STUI+HBP Se le prescribe Duodart (un inhibidor de la 5Alfa reductasa y un Alfabloqueante)

Guías NICE y CRITERIOS DE DERIVACIÓN en HBP para AP 2008 Esta evidencia nos ha llevado a proponer en el algoritmo del tratamiento médico de HBP, la combinación de dutasterida con tamsulosina como tratamiento de elección en pacientes con IPSS moderado (8-20) y criterios de progresión (volumen prostático mayor de II/IV por Tacto Rectal o >30cc por ECO y PSA mayor o igual de 1,5 ngr/dl.)” (2008). Nivel de evidencia tipo Ib, grado de recomendación A 2010 Guía NICE (2010): “Consider offering a combination of an alpha blocker and a 5-alpha reductase inhibitor to men with bothersome moderate to severe LUTS and prostates estimated to be larger than 30 g or a PSA level greater than 1.4 ng/ml”

(Síntomas del tracto urinario inferior) (Causa más frecuente de STUI)2 HBP: Causa más frecuente de STUI y su tratamiento según las guías de práctica clínica STUI (Síntomas del tracto urinario inferior) Con RIESGO DE PROGRESIÓN1: STUI Moderados-graves VP ≥ 30cc PSA ≥ 1,5 ng/ml Síntomas Irritativos y/o obstructivos Crecimiento Prostático PSA incrementado 5ARI+ α-bloqueantes* HBP (Causa más frecuente de STUI)2 Sin RIESGO DE PROGRESIÓN1 * Solo dutasteride + tamsulosina ha demostrado la eficacia clínica en un ensayo clínico prospectivo randomizado aleatorizado doble ciego durante 4 años en este grupo de pacientes (PSA ≥ 1.5 ng/ml y VP≥ 30cc) α-bloqueantes Cozar JM y Castiñeiras J. Criterios de derivación HBP para AP. Actas urol Esp. Versión 2011; 36:203-204 Nice Guidelines May 2010 Roehrborn CG,Siami P, Barkin J, et al. The Effects of Dutasteride, Tamsulosin and Combination Therapy on Lower Urinary Tract Symptoms in Men With Benign Prostatic Hyperplasia and Prostatic Enlargement: 4-Year Results From the CombAT Study. Eur urol 2010; 57: 132-131 McConnell J, Roehrborn CG, M.D., Gerald L. Andriole, et al. The Long-Term Effect of Doxazosin, Finasteride, and Combination Therapy on the Clinical Progression of Benign Prostatic Hyperplasia. New Engl J Med 2003; 349:2387-2398 Kirby RS, Roehrborn C, Boyle P, Bartsch G, Jardin A, Cary MM, et al. Efficacy and tolerability of doxazosin and finasteride, alone or in combination, in treatment of symptomatic benign prostatic hyperplasia: the Prospective European Doxazosin and Combination Therapy (PREDICT) trial. Urology 2003;61:119-26. Lepor H, Williford WO, Barry MJ, Brawer MK, Dixon CM, Gormley G, et al. The efficacy of terazosin, finasteride, or both in benign prostatic hyperplasia. Veterans Affairs Cooperative Studies Benign Prostatic Hyperplasia Study Group. N Engl J Med 1996;335:533-9

Tratamiento Médico: SEGUIMIENTO

Resultados combAT 4 años Mejoría de los síntomas IPSS Adjusted mean change from baseline in IPSS ± standard error p < 0.001 Combination versus Tamsulosin p < 0.001 Combination versus Dutasteride 50% of the Combat study population were treated with an alpha blocker Combat is the first study to demonstrate that combination therapy provides superior and sustained clinically meaningful symptom improvements vs both monotherapies in less than 1 year Symptoms get progressively worse with tamsulosin monotherapy after 15 months Baseline Meses de estudio Combination (n = 1610) Dutasteride (n = 1623) Tamsulosin (n = 1611) CombAT Year 4 Long Presentation PG-No Password 01-May-2009

Volumen Prostático Cambio medio ajustado respecto al inicio (LOCF) Source: Table E16 Summary of Prostate Volume Percentage Change From Baseline (LOCF) Data entered by PG April 07, 2009, proofed Apr 09, 2009 This slide shows the mean percent change from baseline in prostate volume for the three treatment groups for the entire 4-years. Roehrborn et al Eu Urol 2009 In press CombAT Year 4 Long Presentation PG-No Password 01-May-2009

Volumen prostático zona de transición Nota: Sin criterio de inclusión de VZT Cambio medio ajustado (%; ITT, LCOF) 15 Mes 24 (n = 656) 8,8%† 10 5 -5 -10 -15 -20 -25 -22,8%* -23,4% Combinación Dutasterida Tamsulosina -30 *p=n.s. frente a la combinación; †p<0,001 frente a la combinación Roehrborn et al. J Urol 2008;179:616–21

Varón con Nocturia ¿ Que hacemos? Realización del IPSS y PSA Se le cita a seguimiento a los 6 meses. ¿ Que hacemos? Realización del IPSS y PSA IPSS ha mejorado 8 puntos y PSA y ha bajado a 1.7 ¿Qué hacemos? Si no te parece mal, bajaría el periodo de seguimiento a 6 meses, para dar margen a explicar que son posibles posteriores descensos

¿Qué hacemos? Control del paciente en 6 meses: PSA estable o mayor reducción control periódico. Incremento del PSA remitir a urología/plantear biopsia.

Paciente asintomático que solicita PSA Caso 3 Paciente asintomático que solicita PSA

Varón con PSA elevado ¿Qué hacemos? Manuel es un paciente varón de 50 años asintomático. Acude a la consulta solicitando un PSA tiene antecedentes familiares de Ca de Próstata. ¿Qué hacemos?

Cáncer de próstata y herencia Existe una susceptibilidad dominante con alta penetración que ocasiona el 5-10% de todos los CaP y hasta el 30-40% de aparición temprana1. El CaP “hereditario” se diagnostica 6-7 años antes que el esporádico1. El RR en familiares de primer grado es 2,5(2,2- 2,8)2 si dos familiares afectos RR 3,5 RR menor en hijos que en hermanos de afectados 1. Bratt,O. J.Urol 2002 2. Johns LE. BJU Int. 2003

El paciente decide hacerse un PSA una vez informado de los riesgos/beneficios del screening y de la mayor incidencia familiar. Encontramos un PSA de 2,8 ng/ml. En la exploración física presenta una próstata levemente aumentada de tamaño, de superficie lisa, simétrica y consistencia elástica sin nódulos. ¿Qué hacemos a continuación?

¿es posible aumentar la especificidad del PSA total? La relación entre PSA libre y total(PSA l/t) puede aumentar la capacidad diagnóstica del PSAt en pacientes con cifras entre 2 y 10 ng/ml. Sensibilidad 95% Especificidad 6% (PSAt 2-4 ng/ml). 1. Roddman AW. Eur.Urol 2005. 2. Djavan B. Urology 2002.

Se solicita fraccionamiento de PSA: PSA libre 0,28ng/ml PSA l/t 10% El paciente tiene una serie de factores que aconsejan la realización de biopsia prostática: PSA > 2,5ng/ml en paciente joven. Resultado desfavorable del PSA l/t. Antecedentes familiares.

Anatomía patológica: Adenocarcinoma prostático Gleason 6 (3+3) afectando a dos cilindros de cada lóbulo prostático. Porcentaje de afectación tisular derecho/izquierdo, 30/40%

Paciente en seguimiento por HBP que acude por un PSA elevado Pruebas Complementarias: Caso Clínico 1 Caso 4 Paciente en seguimiento por HBP que acude por un PSA elevado

Paciente en seguimiento por HBP que acude por un PSA elevado Pruebas Complementarias: Caso Clínico 1 Paciente en seguimiento por HBP que acude por un PSA elevado Antonio es un paciente de 65 años con síntomas de HBP controlados, en tratamiento con Alfa bloqueantes desde hace 6 años. En la revisión actual se le detecta un PSA de 4.7ng/ml. ¿Qué hacemos?

Varón con PSA elevado ¿Cómo tratamos este paciente? Pruebas Complementarias: Caso Clínico 1 Varón con PSA elevado En la historia Clínica Antonio tenía un PSA de 2,7 a los 59 años cuando le comenzamos el tratamiento para la HBP. No tiene antecedentes familiares de patología prostática. En la exploración física el tacto rectal muestra una próstata aumentada grado III/IV (equivalente a aproximadamente a 60 cc), no sospechosa para cáncer. ¿Cómo tratamos este paciente?

Tres posibles opciones: Una vez explicados riesgos/beneficios del cribado y de acuerdo con el paciente se decide, dado que el PSA es superior a 4ng/ml remitir a urología y hacer biopsia prostática. Dado que el incremento de PSA en los últimos 6 años es leve (<0,4ng/ml/año) y el tamaño prostático aumentado y no sospechoso, se decide vigilancia y adelantar nueva revisión a 6 meses para evaluar variación de PSA. Valorar añadir al tratamiento un 5-ARI o Duodart para disminuir tamaño prostático y mejorar la capacidad del PSA para distinguir entre HPB y cáncer.

Paciente 80 años que acude solicitando realización de PSA Pruebas Complementarias: Caso Clínico 1 Caso 5 Paciente 80 años que acude solicitando realización de PSA

Paciente en seguimiento por HBP que acude por un PSA elevado Pruebas Complementarias: Caso Clínico 1 Paciente en seguimiento por HBP que acude por un PSA elevado Angel es un de 80 años con síntomas de HBP pero que no esta molesto por ellos, no solicito tratamiento para su HBP pero llega a la consulta solicitando un PSA ya que su amigo de partida le han diagnosticado de Cáncer de próstata al solicitarle un PSA ¿Qué hacemos?

Aconsejable ante la solicitud de cribado realizar un tacto rectal: Si patológico urología Si normal (no sospechoso de cáncer) deberíamos informar al paciente de los riesgos/beneficios del cribado prostático. El beneficio del screening se limita a pacientes con edades entre 55 y 69 años al inicio del mismo1. ACS en revisión de 2001 recomienda ofrecer screening únicamente si expectativa de vida > 10 años2. USPSTF desaconseja screening en mayores de 75años3. ACS: american cancer socety USPSTK: US preventive services task force Pero…. 1.Schröder y cols. N.Engl.J.Med 2009. 2. Smith RA CA cancer J Clin 2009. 3. USPSTF . Ann Intern Med 2008.

“ si un paciente solicita ser testado después de conocer las limitaciones, riesgo y beneficios asociados al estudio del CaP, debe hacerse aunque otras consideraciones (longevidad limitada u otras) lo desaconsejen”. ACS. CA cancer J clin 2009.