RELAJANTES NEUROMUSCULARES María Heredia Rodríguez MIR de Anestesiología y Reanimación Hospital Clínico Universitario de Valladolid

¿RELAJAR O NO RELAJAR? Griffith y Johnson (1942), uso sistemático del curare Introducción dentro de arsenal terapéutico habitual de anestesia Tendencias a favor y en contra

TRANSMISIÓN DEL IMPULSO NERVIOSO -M. esquelético inervado por nervios motores -PLACA MOTORA: Fibra muscular + nervio -UNIDAD MOTORA: Fibras musculares inervadas por un nervio.

PLACA MOTORA Región presináptica Hendidura sináptica Región postsináptica

TRANSMISIÓN NEUROMUSCULAR (I) Presináptica: potencial de acción, despolarización, canales de calcio voltaje-dependientes, salida de acetilcolina Hendidura: acetilcolina sufre hidrólisis o unión receptores nicotínicos

TRANSMISIÓN NEUROMUSCULAR (II) Postsinapsis: Cambio configuración receptores nicotínicos canales iónicos Na-K. Consecuencia: potencial de placa, potencial de acción (umbral), contracción fibra muscular

RECEPTORES DE LA ACETILCOLINA EN EL MÚSCULO Nicotínicos Receptores sinápticos postsinápticos Receptores sinápticos presinápticos Receptores extrasinápticos postsinápticos

RECEPTORES SINÁPTICOS POSTSINÁPTICOS La estructura que los alberga: Glucoproteína de 250.000 Da. Pentamérica. Receptores en las subunidades alfa 2 ACh con 2 subunidades alfa para cambio conformación

RECEPTORES EXTRASINÁPTICOS POSTSINÁPTICOS (I) -En el músculo, fuera de la unión neuromuscular -Lo normal 5% -Dificultad del estímulo en placa (lesiones nerviosas, quemados, inmovilizados)

RECEPTORES EXTRASINÁPTICOS POSTSINÁPTICOS (II) -Cambio de epsilon por gamma -Formación y destrucción rápida -Tiempo de apertura del canal X2 -Más sensible a agonistas y responde peor a antagonistas -Cuidado con succinilcolina

BLOQUEO NEUROMUSCULAR Receptores sinápticos postsinápticos - BLOQUEO DESPOLARIZANTE - BLOQUEO NO DESPOLARIZANTE

BLOQUEO DESPOLARIZANTE - Persistencia de agonista en placa resultando: 1º PARÁLISIS 2º BLOQUEO EN FASE II - Succinilcolina: único RNM despolarizante usado en la actualidad.

SUCCINILCOLINA (I) 2 moléculas de acetilcolina unidas por función éster Rápido comienzo de acción / rápida recuperación / precio económico Persistencia: Bloqueo fase II

SUCCINILCOLINA (II) Intubación en 40-50 seg. con 3-5 DE95 (DE95: 0,26mg/kg) Duración clínica normal bloqueo: 6-8 min. Unión a receptor postsináptico y persistencia en hendidura sináptica más tiempo que acetilcolina, difusión a plasma (gradiente concentración), colinesterasa plasmática Potenciación con anticolinesterásicos

SUCCINILCOLINA (III) Acción de la colinesterasa alterada: Disminución: congénita, embarazo, pesticidas, RN, ancianos, alt. hepáticas y renales, malnutrición, citotóxicos, circulación extracorpórea, glucocorticoides, anticonceptivos orales… Aumento: obesidad, hiperlipemia

SUCCINILCOLINA (IV) Efectos secundarios: Fasciculaciones, mialgias ↑ Presión intraabdominal ↑PIC ↑PIO Mioglobinemia ↑CPK Hipertermia maligna Espasmo masetero Parálisis prolongada ↑ K grave 3-5mEq/L Bradicardias Interacción con otros fármacos Anafilaxia

BLOQUEO NO DESPOLARIZANTE (I) Antagonistas competitivos sin actividad intrínseca Unión a una o las dos subunidades alfa Disociación rápida y espontánea del receptor y unión de nuevo al mismo o a otro Difusión por gradiente de concentración al plasma para su metabolismo

BLOQUEO NO DESPOLARIZANTE (II) Generalidades: -SNC: No atraviesa BHE -No alteración de la PIO -No afectación ganglios autonómicos -Liberación histamina (atracurio) si administración rápida y dosis altas -Cambios cardiovasculares (FC, PA, GC): vecuronio muy estable. Pancuronio bloqueo R M2 cardiacos: Taquicardia

BLOQUEO NO DESPOLARIZANTE (III) BENCILISOQUINOLEÍNICOS: atracurio, cisatracurio, mivacurio AMINOESTEROIDEOS: pancuronio, vecuronio, rocuronio De todos, el rocuronio es el de comienzo de acción más rápido

ATRACURIO Eliminación: vía de Hoffman (pH y Tª fisiológicos), utilización en fallo hepático y renal Metabolitos tóxicos (laudanosina: convulsiones en animales; no en humanos) Intubación con 2 DE95 (DE95: 0,25 mg/Kg) en 150 seg Puede liberar histamina (hipotensión y taquicardia). No administrar en alérgicos y asmáticos

CISATRACURIO Estereoisómero aislado del atracurio. Mejor perfil (potencia y efectos secundarios) Degradación de Hoffman. Útil en fallo hepático y renal Menos cantidad de metabolitos tóxicos (laudanosina) Mayor tiempo para intubación con 2 DE95 (0,05mg/Kg): 2-3 min. Inicio de acción más lento y mayor duración que atracurio No libera histamina. Estabilidad hemodinámica. Uso en alérgicos y asmáticos

MIVACURIO Hidrólisis por butirilcolinesterasa plasmática. Duración corta (20-25 min) Tiempo intubación 2,6 DE95 (DE95: 0,075 mg/Kg): 3 min Libera histamina Neostigmina puede prolongar su acción Efecto probablemente prolongado en fallo hepático y en fallo renal

RNMND AMINOESTEROIDEOS Características generales: -Alta potencia -Mínima toxicidad -Poco histaminérgicos -Metabolitos con baja capacidad bloqueadora -Acumulación del fármaco y metabolitos

PANCURONIO Intubación con 2 DE95 (DE95: 0,05-0,06mg/Kg) en 3-4 min Acción prolongada Reversión lenta (necesidad de anticolinesterásicos) Gran acumulación de fármaco y metabolitos Eliminación hepática y renal No liberación de histamina Muy económico (no disponible ya en España)

VECURONIO Intubación con 2 DE95(DE95: 0,04-0,05 mg/Kg) en 3-4 min Metabolización hepática y excreción biliar mayoritariamente. Cuidado en enfermedades del tracto hepatobiliar. Uno de sus metabolitos tiene la ½ de acción bloqueante

ROCURONIO Intubación con 2 DE95 (DE95: 0,3 mg/Kg) en 60 seg. Duración intermedia Eliminación fundamental hepatobiliar Ausencia de metabolitos medibles No libera histamina. Gran estabilidad CV Válido para obstetricia, urgencias, estómago lleno, cirugías cortas y largas

REVERSIÓN RNM: ANTICOLINESTERÁSICOS (I) Anticolinesterásicos: neostigmina Hidrólisis por acetilcolinesterasa de la hendidura. Más tiempo unida.  acetilcolina (R post- y pre- sinápticos)

REVERSIÓN RNM: ANTICOLINESTERÁSICOS (II) Reversión depende de múltiples factores: -Características fármaco -Dosis -Tiempo -Método administración (bolo, infusión contínua) -Sensibilidad individual -Enfermedades (Nm, hepáticas, renales) -Interacción con otros fármacos

REVERSIÓN BNM: ANTICOLINESTERÁSICOS (III) Recobro clínico adecuado: Buena ventilación pulmonar, protección, mantenimiento y permeabilidad vía aérea Signos clínicos: Cabeza levantada 5 seg, ojos abiertos sin diplopia (interacción F)… TOF>0,9 Recurarización bastante frecuente (larga e intermedia duración): Riesgo de hipoventilación, aspiración…

REVERSIÓN BNM: ANTICOLINESTERÁSICOS (IV) Dosis neostigmina: 40 microgramos/Kg Máxima dosis, no beneficios con incrementos Efectos autonómicos por ↑ACh en sinapsis postganglionares PS: ↑secreción glándulas exocrina, ↑peristalsis, broncoconstricción, bradicardia, hipotensión. Atropina, glucopirrolato

REVERSIÓN BNM: ANTICOLINESTERÁSICOS (V) ¿Por qué búsqueda de nuevos fármacos? -Recurarización postquirúrgica: 16-64% una dosis RNMND acción intermedia -No revierten bloqueos profundos: Necesidad de 10-25% receptores libres -Dificultad de coincidencia TOF ≥ 0,9 y final de intervención -Pacientes no intubables no ventilables inesperados

SUGAMMADEX

SUGAMMADEX (II) - CICLODEXTRINA GAMMA MODIFICADA - COMPLEJO RÁPIDO, IRREVERSIBLE E INACTIVO CON AMINOESTEROIDEOS (rocuronio, vecuronio y pancuronio) - RELACIÓN 1:1

SUGAMMADEX (III) - Uniones electrostáticas - Disminución concentración efectiva de rocuronio en plasma - Gradiente de concentración, salida rocuronio de hendidura y tejidos

SUGAMMADEX (IV) Mejor que neostigmina en: -Más rápido y efectivo con rocuronio y vecuronio -Mínimos efectos secundarios en los estudios realizados -No estimulación muscarínica Problemas: ¿precio? -No eficiente con atracurio y cisatracurio -¿Rutina?¿Succinilcolina para pacientes “problemáticos” desde un principio?

SUGAMMADEX (V) BIBLIOGRAFÍA: Sorgenfrei IF, Norrild K, Larsen PB, Stensballe J, Ostergaard D, Prins ME, et al: Reversal of rocuronium-induced neuromuscular block by the selective relaxant binding agent sugammadex: A dose-finding and safety study. Anesthesiology 2006; 104: 667-74. Boer HD, van Egmond J, van de Pol F, Bom A, Booij LHDJ: Reversal of profound rocuronium neuromuscular blockade by sugammadex in anesthetized rhesus monkeys. Anesthesiology 2006; 104: 718-23. Shields M, Giovanelli M, MIrkhur K, Moppett I, Adams J, Hermens Y: Org 25969 (sugammadex), a selective relaxant binding agent for antagonism of prolonged rocuronium-induced neuromuscular block. Br J Anaesth 2006; 96(1): 36-43. Gijsenbergh F, Ramael S, Houwing N, van lersel T: First human exposure of Org 25969, a novel agent to reverse the action of rocuronium bromide. Anesthesiology 2005; 103: 695-703.