Instituto de Investigaciones Materno Infantil (IDIMI) Pubertad y Nutrición IX Jornada de la Asociación Chilena de Nutrición Clínica, Obesidad y Metabolismo Dra. Ethel Codner D. Instituto de Investigaciones Materno Infantil (IDIMI) Universidad de Chile . Good morning, I would like to thank the organizing comitee for inviting me to talk about puberty, ovarian function and pregnancy

Adelantamiento de la pubertad y relación sobrepeso Mecanismos que explican que sobrepeso adelanta la pubertad en niñas Recomendaciones clínicas Nutrientes y pubertad Bajo peso Revista Ya 24 de Abril de 2012; New York Times 2012

Fertilidad, Tejido Adiposo y Eje Reproductivo

Conceptos Gonadarquia Pubarquia Adrenarquia

Desarrollo Puberal en la niña Eventos tempranos: Botón mamario, estirón puberal, secreción vaginal pubarquia, cambios conductuales Eventos intermedios: Avance botón mamario y pubarquia, vello axilar Eventos tardíos: Menarquia, disminución velocidad de crecimiento Eventos finales: Ovulación y fin del crecimiento

Edad Inicio de Pubertad Marshall y Tanner Niñas: 8 - 13 años Varones: 9 - 14 años Marshall WA, Tanner JM. Variations in pattern of pubertal changes in girls. Arch Dis Child 1969;44:291-303. Marshall WA, Tanner JM. Variations in the pattern of pubertal changes in boys. Arch Dis Child 1970;45:13-23.

N=17077 Pediatras= 632 y Centros= 164 Años reclutamiento: 1992-1993 Edad niñas: 3-12 años

Estudio de Pubertad normal IDIMI, 2003 Se evaluaron 758 niñas escolares Colegios públicos: 605 niñas Colegios privados área oriente Santiago: 153 niñas Edad promedio: 10,6  2,5 años (5,8-17 años) IMC: 0,6  0,04 DS Examen físico efectuado por endocrinólogo infantil Codner, Unanue et al Codner E. Rev Med Chil 2004; 132: 801-8

Edad del Inicio del Desarrollo Puberal (Telarquia) Similar to previous studies, we showed that the age of onset is similar to controls, but we confirmed that the age of thelarche is occurring one year earlier than what was observed 15 years ago in Chile. Codner et al, Pediatric Diabetes 2004; 5:182-9.

Frecuencia de telarquia según edad Codner E. Rev Med Chil 2004; 132: 801-8

Frecuencia de pubarquia según edad Codner E. Rev Med Chil 2004; 132: 801-8

Frecuencia de niñas con telarquia y pubarquia simultánea Codner E. Rev Med Chil 2004; 132: 801-8

Estudio Edad Menarquia Colegios Públicos y Privados Hernandez MI. Rev Med Chil 2007; 135: 1429-36

Edad de Menarquia en Santiago Hernandez MI. Rev Med Chil 2007; 135: 1429-36

Edad de la Menarquia: Tendencia Secular Preinsulin time: rare to present menarche Some of the series in the 50s some girls did not menstruate till 20 Marked somatic growth accomp by delayed puberty Bercqvist diabetic dwarf Gaete X y Codner E. Rev Chil Pediatr 2006;77:456-465.

¿Niños se está Adelantando la Pubertad?

Hospital San Borja-Arriarán Servicio Salud Metroponitano Central Instituto de Investigación Materno Infantil (IDIMI), Facultad de Medicina Universidad de Chile Fondecyt 1050452 Fondecyt 1100123 Hospital San Borja-Arriarán Servicio Salud Metroponitano Central Santiago, Chile

Indice de Masa Corporal Según Presencia de Botón Mamario Estudio bogalusa tb encontró que niñas con menarquia antes de los 11 años tienen 1.8 veces mayor riesgo bmi sobre pc 75 Kaplowitz PB, et al.. Pediatrics 2001; 108:347-53. Kaplowitz et al, Pediatrics 2001;108: 347

Indice de Masa Corporal Según Presencia de Botón Mamario y/o Vello Púbico Kaplowitz et al, Pediatrics 2001;108: 347

Comparación Edad de Menarquia en Colegios Públicos y Privados Ajustado por BMI Hernandez MI. Rev Med Chil 2007; 135: 1429-36

Indice de Masa Corporal Según Edad de Menarquia Biro et al, J of Pediatr 2001;138: 636

Producción de hormonas Sobrepeso Producción de hormonas por el tejido adiposo: leptina y otras ↑ insulina Ovario: ↑ secreción andrógenos Suprarrenal ↑andrógenos ↓SHBG ↑ esteroides libres ↑ esteroides totales ↑ tejido adiposo: ↑ aromatasa ↑ conversión andrógenos en estrógenos

Sobrepeso y adelanto puberal: Mecanismos Aumenta niveles de insulina Suprarrenales: Aumento andrógenos adrenales Hígado: Disminuye SHBG Ovario: ↑ Andrógenos Tejido adiposo: ↑Aromatasa Hormonas producidas por el tejido adiposo: leptina y otras ↑Esteroides Libres Pubertad central Adrenarquia Pubarquia Telarquia

Enfrentamiento Clínico Telarquia Telarquia aislada Pubertad verdadera ¿Es pubertad precoz rápidamente progresiva? ¿Beneficios tratamiento?

Recomendaciones de Academia Americana (LWPES): Estudio y Tratamiento Niñas caucásicas menores 7 años Niñas con edad entre 7-8 años con: Pubertad rápidamente progresiva con: Edad ósea avanzada ≥2 años Pronóstico de talla final <10 cm del promedio de talla parental o <150 cm Problemas psicológicos Síntomas sugerentes de patología tumoral del SNC Varones con desarrollo puberal antes de los 9 años Kaplowitz, Pediatrics 1999;104:936-941

Riesgos Asociados a Pubertad Precoz Talla baja ↑ Conductas de riesgo durante la adolescencia ↑BMI, DM2, cintura y adiposidad adulto Aumento marcadores de riesgo enfermedad cardiovascular (insulino resistencia, hipertensión, sindrome metabólico) Cáncer mama pre-menopáusico

Estructura y potencia relativa del LHRH y sus análogos in vitro 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 piroGlu His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly NH2 Potencia in vitro Decapeptil 14 D-Trp Leuprolide 15 D-Leu N-EtNh2 Buserelina 20 D-Ser(tbu) N-EtNh2 Nafarelina D-Nal (2) N-EtNh2 Deslorelina 144 D-Trp N-EtNh2 Gorserelina D-Gly N-EtNh2 Histrelina 210 D-His(ImBZl) N-EtNh2

Nutientes y Pubertad Adelantada Ingesta de grasas en niñas Ingesta fibra en niñas/os Isoflavonas en niñas en niñas/os Ingesta proteína durante la pubertad Micronutrientes. Carotenoides son anti-estrógenos “Calidad dietética” Lactancia materna Cheng G. Nutr Rev 2012; 70: 133-52

Talla alta Menarquia temprana Aumento temprano cambios del pezón Terasawa E. Endocrinology 2012; 153: 1696-705

Hypogonadotropic Hypogonadism Afferents to Kiss1 Neurons Kiss1 Bajo Peso Kiss1 Kiss1 + + GnRH - + + GnRH Leptin Insulin Pancreas LH FSH ↓↓WAT E2 P T + + Inhibin Hypogonadotropic Hypogonadism

Fondecyt 1050452 & 1100123 Francisco Pérez Fernando Cassorla Alejandra Ávila Patricia López Germán Iñiguez Néstor Soto Paulina Merino Claudio Villarroel Rodolfo A Rey CEDIE, Argentina: Ximena Gaete Isabel Torrealba K. Rhumie Alejandro Martínez Francisca Ugarte Vinka Giadrosic Alex Passeron MI Hodgson V. Mujica G. Larenas MI Hernández Pubertad Isabel Hernández Nancy Unanue Andrea Castro Daniela Martínez Alvaro Barrera Rodrigo Bazaes Dennis Mook-Kanamori Finally, I would like to thank all the coinvestigators who have worked in these studies, beginning with my mentor Fernando Cassorla, for his continous support and guidance. FE: ovulation studies, German in the lab, Alejandra: nurse, Francisco: phd performed molecular studies,nancy puberty studies, néstor in the adults study, rodolfo rey in argentina the AMh studies and the doctors from other hospitals who have refered patients Ecografía: Hugo Sovino León Trejo Francisca Eyzaguirre

Instituto de Investigaciones Materno Infantil (IDIMI) Pubertad y Nutrición IX Jornada de la Asociación Chilena de Nutrición Clínica, Obesidad y Metabolismo Dra. Ethel Codner D. Twitter @ecodner Instituto de Investigaciones Materno Infantil (IDIMI) Universidad de Chile . Good morning, I would like to thank the organizing comitee for inviting me to talk about puberty, ovarian function and pregnancy

Agradecimientos .

Diferencia Estatura Niñas y Niños con Sobrepeso Comparado Versus Normopeso Johnson W. Int J Obes (Lond) 2012; 36: 535-41

Avance de la Edad ösea en Niños con Sobrepeso Comparado Versus Normopeso Johnson W. Int J Obes (Lond) 2012; 36: 535-41

Condrocitos fueron reemplazados por tejido vascular y nervioso Cierre cartílago crecimiento con tratamiento exógeno con estradiol: Estudio en conejas ooforectomizadas Condrocitos fueron reemplazados por tejido vascular y nervioso Vehículo por 8 semana Estradiol por 8 semanas Weise M, et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2001; 98:6871-6.

Talla final en 115 niñas con tratamiento pubertad precoz Inicio tto. antes 6años 6- 8 años 8-9 años Lazar L, et al. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:3483-9.

Aumento de ingesta Adipocitos producen leptina SNC:Paso a través de barrera hemato-encefálica: Receptor de leptina  apetito,  gasto energético,  actividad

Leptina y testosterona al inicio pubertad JCEM 1997;82:1066

JCEM 1997;82:2849

JCEM 1997;82:3239

Consecuencias endocrinol./metabólicas Crecimiento acelerado con edad ósea avanzada Pubertad adelantada y pubarquia prematura S. Ovario poliquístico: Alt. Menstruales (oligomenorrea, amenorrea) Hirsutismo Infertilidad Hiperinsulinemia e insulino-resistencia

Pubertad y obesidad: Resumen Existen algunas niñas chilenas que presentan telarquia antes de los 7 años. En los varones chilenos no se ha detectaron casos de desarrollo puberal antes de los 9 años.

Pubertad y obesidad: Resumen Las pacientes obesas presentan niveles sanguíneos de insulina muy elevados durante la pubertad En los adolescentes obesos se detecta en un 3,3% de intolerancia a la glucosa. La obesidad se asocia con una aceleración de la edad ósea y de la velocidad de crecimiento.

Colaboradores de estudios de pubertad normal Nancy Unanue Alvaro Barrera Dennis Mook Ximena Gaete Alejandra Ávila Fernando Cassorla

Sindrome X Obesidad Hipertensión Dislipidemia Hipercolesterolemia Enf. Cardio-vascular Disfunción ovárica

Edad ósea y porcentaje de grasa corporal Rusell et al, J Pediatr 2001;139: 844

Indice de masa corporal según presencia de botón mamario Kaplowitz et al, Pediatrics 2001;108: 347

Sobrepeso y adelanto puberal: Mecanismos Hormonas producidas por el tejido adiposo: leptina y otras Mayores niveles andrógenos suprarrenales y testosterona en niños obesos Conversión de andrógenos a estrógeno por aromatas de tej adiposo ↑peso produce ↓SHBG, y con ello aumentan los estrógenos libres Aumenta niveles de insulina

Niveles de andrógenos en niñas con y sin sobrepeso según estadío Tanner Testosterona SHBG Testost. libre Obesas Normopeso McCartney CR, et al. JCEM2007; 92:430-6. .

Niveles de DHEAS y testosterona se correlacionan con IMC 155 niños obesos Seguimiento por 1 año Niveles de DHEAS y testosterona se correlacionan con IMC Disminución significativa de testosterona al bajar de peso. Reinehr T, et al. JCEM 2005; 90:5588-95.

Insulina y eje gonadal Receptores de insulina en SNC: rol facilitador de secreción de gonadotropinas Receptor gónadas: Cogonadotropinas Receptor insulina en adrenal

Bruning JC, et al. Science 2000; 289:2122-5.

Insulinoresistencia y pubertad adelantada 137 niñas Afric- American Europeas Control anual Secreción de insulina se relacionó con niveles de estradiol African-american Europeas Casazza K, et al. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:2610-5.

Receptor de insulina y de IGF-I en el ovario Kinase Y1150 Receptor Insulina Insulin S Receptor IGF-I Insulina Teca Insulina actúa sinérgicamente con LH ↑Síntesis y secreción de testosterona por la teca Granulosa Insulina aumenta la sensibilidad a FSH ↑Número y crecimiento de folículos antrales

Adrenarquia Manifestación clínica habitual es aparición de sudoración con olor apocrino y algunos comedones Marcador hormonal es un aumento de la DHEA-S

Hipótesis de patogenia de SOP y pubarquia prematura Resistencia insulínica Estimulación de citocromo p450c17 Hiperandrog. funcional ovárico Pubertad: LH, IGF-1, insulina Hiperandrog. funcional suprarrenal

Leptina y eje gonadal Leptina Leptin LH Tejido adiposo Ovarios Testículos Ovarios Tejido adiposo

Sobrepeso y activación eje gonadal Aumento esteroides Activación eje: secreción gonadotrofinas Aumento leptina Aumento insulina

PEG+Pubarquia prematura 38 niñas PEG+Pubarquia prematura Adrenarquia exagerada Metformina (450 mg/d) o placebo Duración: 24 m Ibanez L, et al. JCEM 2006; 91:2888.

22 niñas PEG Telarquia entre los 8-9 años Placebo o metformina (850 mg/d) Duración: 36 m JCEM 2006; 91:2068-73. 3.

Factor liberador de gonadotrofinas (LHRH) Testículo: Testosterona A través receptor acoplado a proteína G KISS1R (:GP54) Kisspetina Factor liberador de gonadotrofinas (LHRH) FSH LH Ovarios: Estrógeno Testículo: Testosterona

Kisspeptina

Kisspeptina y su receptor KISS1R Mutaciones inactivantes Mutaciones activante Teles MG, et al. NEJM 2008; 358:709. Gianetti E, et al. Reproduction 2008; 136:295-301.

¿Se está adelantando la pubertad? ¿Cuál es la etiología? ¿Cuál es el manejo? Recomendaciones

Recomendaciones de Academia Americana LWPES Niñas caucásicas menores 7 años Niñas con edad entre 7-8 años con: Pubertad rápidamente progresiva con: Edad ósea avanzada ≥2 años Pronóstico de talla final <10 cm del promedio de talla parental o <150 cm Problemas psicológicos Síntomas sugerentes de patología tumoral del SNC Varones con desarrollo puberal antes de los 9 años Kaplowitz, Pediatrics 1999;104:936-941

Evaluación clínica y de laboratorio de: Indicaciones de estudio y eventual tratamiento para niños con pubertad adelantada Evaluación clínica y de laboratorio de: Todos las niñas con telarquia antes de los 9 años Todos los varones con desarrollo puberal antes de los 9 años Tratamiento con análogos de LHRH sólo en aquellos casos que son rápidamente progresivos o con avance de edad ósea García H et al. Rev Med Chil 2003;131:95-110

Smith IE, et al NEJM 2003; 2431

Leptina y eje gonadal Efecto permisivo Administración leptina a niños mayores: aumenta secreción gonadotropinas (Farooqi IS. Semin Reprod Med 2002; 20:139-44) Mujeres con amenorrea hipotalámica que reciben leptina: aumento pulsatilidad de gonadotrofinas y aumenta volumen ovárico (Welt CK. N Engl J Med 2004; 351:987-97.

Sobrepeso y adelanto puberal: Mecanismos Aumenta niveles de insulina Suprarrenales: Aumento andrógenos adrenales Hígado: Disminuye SHBG Ovario: ↑ Andrógenos Tejido adiposo: ↑Aromatasa Hormonas producidas por el tejido adiposo: leptina y otras