Nuevos fármacos y combinaciones de antirretrovirales VIII Reunión SEIMC Grupo de Estudio de Sida Córdoba, 29 de octubre de 1999

Nuevos fármacos antirretrovirales ITIAN AbacavirAbacavir Adefovir*Adefovir* Emtricitabina (FTC)Emtricitabina (FTC) Tenofovir*Tenofovir* Lodenosina (F-ddA)Lodenosina (F-ddA) dOTCdOTC DAPDDAPDIP AmprenavirAmprenavir ABT-378ABT-378 L-756,423L-756,423 TipranavirTipranavir AG 1776AG 1776 BMS BMS DMP-450DMP-450 ITINN Efavirenz Efavirenz Delavirdina Delavirdina Emivirina Emivirina GW X GW X AG 1549 AG 1549 Calanolide A Calanolide A DMP 961 DMP 961 DMP 963 DMP 963 (*) ITI análogos nucleótidos

Abacavir (ABC) nITIAN de óptimas propiedades farmacocinéticas y buena tolerancia (reacción de hipersensibilidad) –Efecto sinérgico con AZT, NVP y APV –Resistencia sólo si múltiples mutaciones nEficacia clínica –Pacientes naïve: AZT+3TC+ABC ~ Idem+IDV (CNA 3005) (50% CV<50, 48s)AZT+3TC+ABC ~ Idem+IDV (CNA 3005) (50% CV<50, 48s) AZT+3TC+ABC+APV (70% CV<50 cop/ml, 52 sem); Idem en inf.primaria,  CD4+ que sintetizan IL-2 (Ens. QUEST)AZT+3TC+ABC+APV (70% CV<50 cop/ml, 52 sem); Idem en inf.primaria,  CD4+ que sintetizan IL-2 (Ens. QUEST) –Pacientes pretratados: Sustitución de IP por ABC (CNA 30017), no rebote de CVSustitución de IP por ABC (CNA 30017), no rebote de CV Rescate: ABC+APV+EFV (56% CV<400, 16s, si sens. a 2-3 F)Rescate: ABC+APV+EFV (56% CV<400, 16s, si sens. a 2-3 F) ABC+EFV+otros: resp. modesta (relación con CV basal)ABC+EFV+otros: resp. modesta (relación con CV basal)

Adefovir (ADV) nITI análogo nucleótido con elevada semivida intracelular y eliminación renal (nefrotoxicidad) –Amplio espectro de actividad (VIH, herpesvirus, VHB) –Activo frente a VIH con multirresistencia a ITIAN (mutación 151) –Aumento de sensibilidad, si mutación 184 (estudio GS ) nEficacia clínica –Combinaciones con AZT, 3TC, d4T, IDV (resp. similar) –Rescate en multifracaso: resp. variable, depend. de CV ADV+EFV+ABC+NFV (ACTG 372B) (45% CV<500, 16 sem)ADV+EFV+ABC+NFV (ACTG 372B) (45% CV<500, 16 sem) ADV+EFV+ddI+5HU (CV indetectable 1/6 pac.)ADV+EFV+ddI+5HU (CV indetectable 1/6 pac.) ADV+EFV+otros (67% CV<500, 24s sólo pac naïve para ITINN)ADV+EFV+otros (67% CV<500, 24s sólo pac naïve para ITINN)

Otros ITIAN nEmtricitabina (FTC) –Perfil de resistencias similar a 3TC, activo frente al VIH y VHB –Mayor potencia que 3TC y dosificación cada 24h nTenofovir (TDF) (previo PMPA) –ITI análogo nucleótido, perfil similar a ADV (toxic. renal reversible) –Añadido a TAR estable,  CV 0,83 log, 24 sem (CD4+ sin cambios) nLodenosina (F-ddA) (interrupción ensayos fase II) –Similar al ddI, larga semivida intracelular, escasas resistencias cruzadas con otros ITIAN, estable en medio ácido –Estudios en combinación con d4T+NFV o d4T+IDV ndOTC (BCH-10652) –Similar al 3TC, selecciona mutación 184, sin resistencia fenotípica –Activo frente a cepas resistentes a AZT, 3TC, SQV e IDV nDAPD –Activo frente al VHB y VIH resistente a AZT, ddI, 3TC, ITINN e IP

Nuevos fármacos antirretrovirales ITIAN AbacavirAbacavir Adefovir*Adefovir* Emtricitabina (FTC)Emtricitabina (FTC) Tenofovir*Tenofovir* Lodenosina (F-ddA)Lodenosina (F-ddA) dOTCdOTC DAPDDAPDIP AmprenavirAmprenavir ABT-378ABT-378 L-756,423L-756,423 TipranavirTipranavir AG 1776AG 1776 BMS BMS DMP-450DMP-450 ITINN Efavirenz Efavirenz Delavirdina Delavirdina Emivirina Emivirina GW X GW X AG 1549 AG 1549 Calanolide A Calanolide A DMP 961 DMP 961 DMP 963 DMP 963 (*) ITI análogos nucleótidos

Amprenavir (APV) nIP no peptídico bien tolerado, sinérgico con ITIAN –Menor grado de resistencias cruzadas con el resto de IP: 40% vs. >65% (estudio CNAB 3008) –Escasa biodisponibilidad oral: profármaco hidrosoluble VX-175 nEficacia clínica –Pacientes naïve: ABC+APV (70% CV<50 cop/ml, 60 sem) (Chicago ‘99)ABC+APV (70% CV<50 cop/ml, 60 sem) (Chicago ‘99) AZT+3TC+APV (41% CV<50 cop/ml, 48 sem) (ICAAC ‘99)AZT+3TC+APV (41% CV<50 cop/ml, 48 sem) (ICAAC ‘99) Otras combinac: AZT+3TC+ABC+APV (70% CV<50, 52 sem)Otras combinac: AZT+3TC+ABC+APV (70% CV<50, 52 sem) –Tratamiento de rescate: ABC+APV+EFV (CV<400, 16 sem): 15% pac. (Eron, Glasgow ‘98)15% pac. (Eron, Glasgow ‘98) 56% pac, si sens. a 2-3 fármacos (Ait-Khaled, Chicago ‘99)56% pac, si sens. a 2-3 fármacos (Ait-Khaled, Chicago ‘99)

Otros IP nABT-378 (Lopinavir) –Potenciación farmacocinética con RTV (coformulación ABT-378/r=4/1) –Pac. naïve: ABT-378/r+3TC+d4T (>75-80% CV 75-80% CV<50, 36s) (M97-720) –Pac. pretto.: ABT-378/r+NVP+2ITIAN (67% CV<400, 36s) (M97-765) nL-756,423 –Análogo de IDV, con semivida más prolongada (dosificación cada 24h) –Estudios en marcha en combinación con IDV (+2 ITIAN) nTipranavir –Dificultades de adherencia (síntomas digestivos, 30 comp/d) –Activo frente a virus resistentes a RTV e IDV (combinación RTV+TPV) nAG 1776 y BMS –Óptimas propiedades farmacocinéticas y gran potencia –No resistencias cruzadas con otros IP nDMP-450 –Perfil prometedor por potencia, farmacocinética y resistencias cruzadas

Nuevos fármacos antirretrovirales ITIAN AbacavirAbacavir Adefovir*Adefovir* Emtricitabina (FTC)Emtricitabina (FTC) Tenofovir*Tenofovir* Lodenosina (F-ddA)Lodenosina (F-ddA) dOTCdOTC DAPDDAPDIP AmprenavirAmprenavir ABT-378ABT-378 L-756,423L-756,423 TipranavirTipranavir AG 1776AG 1776 BMS BMS DMP-450DMP-450 ITINN Efavirenz Efavirenz Delavirdina Delavirdina Emivirina Emivirina GW X GW X AG 1549 AG 1549 Calanolide A Calanolide A DMP 961 DMP 961 DMP 963 DMP 963 (*) ITI análogos nucleótidos

Efavirenz (EFV) nPrimer ITINN recomendado como TARGA de 1ª línea –Eficacia (indep. CV inicial) similar a IP sobre CV/plasma y g. linfáticos –Resistencia cruzada con otros ITINN (mutaciones 103 y 181) –Escasos efectos 2 os (NO lipodistrofia) nEficacia clínica –3TC+d4T+EFV y ddI+d4T+EFV (CV<50, en 89 y 69% respect, 24s) –Mayor eficacia que IDV en TARGA de 1ª línea (DMP ): CV<50, 48s: AZT+3TC+EFV (90%) vs. AZT+3TC+IDV ( 79%) –Eficacia mayor que los ITIAN (DMP ) –Sustitución de IP por EFV, no rebote CV (BEGIN, MAINTAVIR...) –Tratamiento de rescate: 2ITIAN+EFV+NFV (81% CV<50, 16s,tras fallo a ITIAN), ACTG3642ITIAN+EFV+NFV (81% CV<50, 16s,tras fallo a ITIAN), ACTG364 ddI+HU+EFV+NFV (40% CV<50, 24 sem, tras fallo a IP)ddI+HU+EFV+NFV (40% CV<50, 24 sem, tras fallo a IP)

Otros ITINN nDelavirdina (DLV) –Combinación óptima con IP (NFV, permite dosificar DLV-BID) o ITIAN nEmivirina, EMV (MKC-442) –Más potente que NVP, sinérgico con AZT, interacciones con NFV –Selecciona mutac. 103, probable resistencia cruzada con otros ITINN –Pac. naïve para IP e ITINN: ddI+d4T+EMV (82% CV<400, 16 sem) nGW X y AG 1549 (S-1153) –Umbral de resistencias más alto que otros ITINN –Activos frente a virus con mutación 103 aislada nCalanolide A –ITINN natural: activo frente a VIH resist a AZT y con mutac 103 y 181 –Cruza la barrera hematoencefálica y se concentra en el tejido linfático nDMP 961 y DMP 963 –ITINN de 2ª generación, diseñados frente a virus con mutación 103 –Menos unión a proteínas/plasma y resistencias más tardías que EFV

Nuevos fármacos antirretrovirales (Cont) Inhib. de la fusión T-20T-20 ActinohivinaActinohivina SJ-3366SJ-3366 AMD-3100AMD-3100 TAK-779TAK-779 FP-21399FP PRO 542PRO 542 Inhib. de la integrasa ZintevirZintevir Inmuno-moduladores Interleucina-2 Interleucina-2 Remune Remune GM-CSF GM-CSF Interferón  Interferón  Hidroxiurea Hidroxiurea Ác. micofenólico Ác. micofenólico

Inhibidores de la fusión Actúan sobre células aún no infectadasActúan sobre células aún no infectadas No biodisponibilidad oral (tto. IV, SC)No biodisponibilidad oral (tto. IV, SC) Pueden constituir un complemento del TAR “clásico”Pueden constituir un complemento del TAR “clásico” nT-20 (50 mg/12h SC + resto del TAR) –Inhibe la fusión del VIH a la membrana celular mediada por gp41 –53%  CV >1 log y/o CV 1 log y/o CV<400, 16s en pac multitratados (ICAAC’99) –Aumento paradójico y transitorio de CV en las primeras 24h de tto. nAMD-3100 –Bloqueo selectivo del receptor de quimioquinas CXCR-4 –Inhibe el virus X4 (fenotipo IS) nTAK-779 –Inhibe los receptores de quimioquinas CCR5 nFP (administración IV cada 2-4 sem +TAR previo) –6/19 pac. CV<25 cop/ml, 48 sem (Chicago’99)

Otros fármacos antirretrovirales  Inhibidores de la INTEGRASA (Zintevir [AR 177]) Difícil desarrollo farmacológico, administración IV y buena tolerancia  Inmunomoduladores nInterleucina-2 (Tto intermit. SC/12h x5d, cada 6-8 sem +TARGA) –Aumento marcado de CD4+/sangre y g. linfáticos, 52 sem (= CV) –Reducción del pool de células CD4+ en reposo con infec. latente...pero recidiva virológica rápida al suprimir el tto. nHidroxiurea –Aumenta los niveles intracelulares de ddI (por  d-ATP) y favorece la apoptosis de las células infectadas (por  activación de CD4+) –Indicaciones: rescate, intensificación, infección primaria –Combinaciones con ddI y d4T (otras: ABC+ADV+HU, Chicago’99) Pac. naïve: ddI+d4T+HU+NFV (~ 90% CV indetect, 8 sem)Pac. naïve: ddI+d4T+HU+NFV (~ 90% CV indetect, 8 sem) Resist. a IP: ddI+HU+EFV+IDV+RTV (  CV 1,7 log, 6 meses)Resist. a IP: ddI+HU+EFV+IDV+RTV (  CV 1,7 log, 6 meses)