MENOPAUSIA Y RIESGO CARDIOVASCULAR manejo de los lípidos JAIME IBARRA G INTERNISTA DIABETOLOGO BARRANQUILLA

Del estudio Framingham del Corazón El riesgo de desarrollar CC en el curso de la vida es alto 100 80 60 48.6% Riesgo en el curso de la vida (%) 40 31.7% Punto clave El riesgo en el curso de la vida de cardiopatía coronaria (CC) a la edad de 40 años fue de aproximadamente 1 de cada 2 para los hombres y 1 de cada 3 para las mujeres.1 Información adicional Un estudio investigó los riesgos en el curso de la vida de los eventos coronarios iniciales a diferentes edades.1 Se evaluó la información de 7733 participantes del Estudio de Corazón de Framingham, los cuales habían sido examinado por lo menos una vez durante las edades de 40 a 94 años entre 1971 y 1975, se encontraron sin CC y luego se les dio seguimiento.1 Los riesgos de CC (angina pectoris, insuficiencia coronaria, infarto del miocardio [IM], o muerte por causa coronaria) en el curso de la vida se estimaron mediante una técnica modificada de análisis de sobrevida.1 Los 7733 pacientes fueron seguidos durante un total de 109,948 personas-años.1 En total, 1157 participantes desarrollaron CC, mientras que 1312 murieron por causas no relacionadas a CC.1 El riesgo vital de CC a la edad de 40 años fue de 48.6% (95% intervalo de confianza [IC], 45.8–51.3) para los hombres y 31.7% (95% IC, 29.2–34.2) para las mujeres.1 A la edad de 70 años el riesgo vital fue de 34.9% (95% IC, 31.2–38.7) para los hombres y 24.2% (95% IC, 21.4–27.0) para las mujeres.1 Luego de que se excluyó la angina pectoris aislada como un evento inicial, el riesgo vital de eventos de CC a la edad de 40 años fue de 42.4% para los hombres y 24.9% para las mujeres.1 20 Hombres Mujeres Riesgo de primer evento* para hombres y mujeres de 40 años de edad CC=cardiopatía coronaria; IM=infarto del miocardio *Angina, insuficiencia coronaria, IM, o muerte coronaria Adaptado de Lloyd DM et al Lancet 1999;353:89–92. Bibliografía 1. Lloyd-Jones DM, Larson MG, Beiser A et al. Lifetime risk of developing coronary heart disease. Lancet. 1999;353:89–92.

Del estudio Framingham del Corazón El riesgo de desarrollar CC en el curso de la vida es alto 100 80 60 46.3% 54.7% Riesgo en el curso de la vida (%) 40 Punto clave El riesgo en el curso de la vida de cardiopatía coronaria (CC) a la edad de 40 años fue de aproximadamente 1 de cada 2 para los hombres y 1 de cada 3 para las mujeres.1 Información adicional Un estudio investigó los riesgos en el curso de la vida de los eventos coronarios iniciales a diferentes edades.1 Se evaluó la información de 7733 participantes del Estudio de Corazón de Framingham, los cuales habían sido examinado por lo menos una vez durante las edades de 40 a 94 años entre 1971 y 1975, se encontraron sin CC y luego se les dio seguimiento.1 Los riesgos de CC (angina pectoris, insuficiencia coronaria, infarto del miocardio [IM], o muerte por causa coronaria) en el curso de la vida se estimaron mediante una técnica modificada de análisis de sobrevida.1 Los 7733 pacientes fueron seguidos durante un total de 109,948 personas-años.1 En total, 1157 participantes desarrollaron CC, mientras que 1312 murieron por causas no relacionadas a CC.1 El riesgo vital de CC a la edad de 40 años fue de 48.6% (95% intervalo de confianza [IC], 45.8–51.3) para los hombres y 31.7% (95% IC, 29.2–34.2) para las mujeres.1 A la edad de 70 años el riesgo vital fue de 34.9% (95% IC, 31.2–38.7) para los hombres y 24.2% (95% IC, 21.4–27.0) para las mujeres.1 Luego de que se excluyó la angina pectoris aislada como un evento inicial, el riesgo vital de eventos de CC a la edad de 40 años fue de 42.4% para los hombres y 24.9% para las mujeres.1 20 Hombres Mujeres Riesgo de primer evento* para hombres y mujeres de 60 años de edad CC=cardiopatía coronaria; IM=infarto del miocardio *Angina, insuficiencia coronaria, IM, o muerte coronaria Adaptado de Lloyd DM et al Lancet 1999;353:89–92. Bibliografía 1. Lloyd-Jones DM, Larson MG, Beiser A et al. Lifetime risk of developing coronary heart disease. Lancet. 1999;353:89–92.

MENOPAUSIA 60% Tienen enfermedad crónica de base. Enfermedad cardiovascular principal causa de morbi mortalidad. En Colombia el 14,8% de la población tiene más de 50 años en 2004 y 21,9% en el 2025. El 7,8% son mujeres,( 53,8%) 6,700,000 de mujeres. Expectativa de vida es de 73 años, hombres 70 años y mujeres 76 años GOMEZ, VELEZ programa nacional de Investigación en salud pública y sistema de salud col med,1998, revi 2004

FACTORES DE RIESGO DEFICIT ESTROGENICOS Cambios metabólicos en lípidos. Disfunción endotelial. Disminución del flujo arterial Aumento de los factores de la coagulación. Disminución del débito cardiaco Incremento de la presión sistólica y diastólica.

Mortalidad global en Colombia Cardiovascular 121.1/100.000 hab - Enfermedad coronaria 52,7/100.000 - Cerebro vascular 32,2 /100.000 Neoplasias 64.8/100.000 Diabetes 16.4/100.000 Hepáticas 4,2/ 100.000 Muertes violentas 105,8/100.000 GONZALEZ M, Mortalidad por enfermedades crónicas no transmisible en COL, Epidemiol Nac 2002 7. 205-232

FACTORES DE RIESGO MAYORES Fumadores Edad HTA > 140/90 Bajo Colesterol HDL (< 40 mg/dl en hombres y < de 50 mg/dl en mujeres) Historia familiar de ECV prematura Edad ( hombres > 55 y mujeres > 65 años) ATP III, JAMA 2001, 285; 2486- 2497

RIESGO CORONARIO ATP III EAC o su equivalentes >20% a 10 años( Alto riesgo) Múltiples factores de riesgo(2+) <20%. (Riesgo intermedio) 0-1 factor de riesgo < 10%. (Riesgo bajo) OBJETIVOS DEL ATP III DEL PROGRAMA NACIONAL DEL ESTUDIO PARA EL COLESTEROL, ESTABLECE LAS GUIAS PARA LA EVALUACION Y MANEJO DEL COLESTEROL ATP III, JAMA 2001, 285; 2486- 2497

Guías de manejo de los lípidos NCEP ATP I 1988 NCEP ATP II 1993 NCEP ATP III 2001 Enfoque exclusivo en la reducción del C-LDL Fuerte apoyo para las resinas, niacina Estatinas, fibratos no de primera línea La evaluación del riesgo orienta la terapia La meta del C-LDL se reduce para CC (100 mg/dl) Estatinas incluidas en “medicamentos principales” Fibratos para hiperlipidemias mixtas CC y riesgo equivalente C-LDL objetivo primario de la terapia – Optima, <100 mg/dl Riesgo de CC 10–20%, C-LDL <130 mg/dl Riesgo de CC > 10% C- LDL >160 mg/dl Cambios en el estilo de vida Reducción del C-LDL Se intensifican los esfuerzos para la prevención secundaria Aunque el tercer Panel de Tratamiento en Adultos (ATP III) del Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol (NCEP) comparte varias características con el ATP I y II, el énfasis continuo sobre el C-LDL en el ATP III implica enfoques de tratamiento más intensivos, especialmente en los pacientes de alto riesgo. Las guías actuales de la NCEP ATP enfatizan la importancia de la evaluación del riesgo y el tratamiento más agresivo para alcanzar la meta del C-LDL. Las guías de la ATP III recomiendan un perfil de lipoproteínas completo, contrario a evaluar solamente el colesterol total y el C-LDL. Los cambios en el estilo de vida son el fundamento de la terapia.1-3 Los pacientes que fracasan en alcanzar la meta del C-LDL después de seis semanas de terapia farmacológica deben recibir tratamiento agresivo, ya sea con un aumento de la dosis de estatina o la adición de un secuestrador de ácido biliar o ácido nicotínico.* Después de seis semanas, si la meta permanece inalcanzable, se debe intensificar la terapia farmacológica aún más y manejarse los otros factores de riesgo lipídico; puede requerirse la referencia a un especialista en lípidos. En adelante, la respuesta y la adherencia al tratamiento se debe monitorear durante cuatro a seis meses.1 Muchos pacientes con CC pueden requerir farmacoterapia además de cambios en el estilo de vida para reducir el C-LDL a la meta. Todos los pacientes hospitalizados por un evento coronario mayor se deben someter a evaluación del C-LDL al momento de la admisión o dentro de las primeras 24 horas. Aquellos pacientes cuyo C-LDL es de 130 mg/dl o mayor, debe recibir terapia hipolipemiante al momento del egreso; se recomienda un juicio clínico sobre la necesidad de terapia farmacológica para los niveles entre 100 y 129 mg/dl.1 El inicio del tratamiento farmacológico al egreso ofrece dos ventajas: (1) el paciente está por lo general altamente motivado a seguir el régimen, y (2) la potencial “brecha de tratamiento” se previene. *La terapia combinada para la hipercolesterolemia (ej. uso concomitante de gemfibrozilo) puede aumentar el riesgo de miopatía, particularmente en las dosis más altas.1 Se intensifican los esfuerzos para identificar individuos en riesgo y llevarlos hasta la meta. Alcanzar las metas puede requerir terapia combinada NCEP ATP=Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol- Panel de Tratamiento de Adultos Adaptado de Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults JAMA 2001;285:2486–2497; Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults JAMA 1993;269:3015–3023; Expert Panel Arch Intern Med 1988;148:36–69. Bibliografía 1. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001;285:2486–2497. 2. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel II). Summary of the second report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel II). JAMA 1993;269:3015–3023. 3. Expert Panel. Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Arch Intern Med 1988;148:36–69.

METAS DEL ATPIII LDL C PRINCIPAL META c LDL = CT – (cHDL + TG ) 5

RIESGO CORONARIO ATP III EAC o su equivalentes >20% a 10 años( Alto riesgo) DM más Enfermedad cardiovascular (Riego super alto) C- LDL < 70 mg/dl OBJETIVOS DEL ATP III DEL PROGRAMA NACIONAL DEL ESTUDIO PARA EL COLESTEROL, ESTABLECE LAS GUIAS PARA LA EVALUACION Y MANEJO DEL COLESTEROL

Metas para la prevención primaria y secundaria de la CC Estilo de vida Dejar de fumar Elegir alimentos saludables Estar físicamente activo Alcanzar el peso ideal Otros factores de riesgo Presión sanguínea <140/90 mmHg Colesterol total <4.5 mmol/L (175 mg/dl) C-LDL <2.5 mmol/L (100 mg/dl) Buen control de la glucosa en la diabetes ¿Por qué los médicos no parecen hacer un uso más efectivo de las terapias comprobadas para sus pacientes de alto riesgo? ¿Involucra el proceso muchos pasos? ¿Son muy complejos los programas de intervención? La diapositiva muestra algunas intervenciones que se deben considerar para el tratamiento del paciente de alto riesgo.1-3 C-LDL=colesterol de lipoproteína de baja densidad Adaptado de British Cardiac Society, British Hyperlipidaemia Association, British Hypertension Society Heart 1998;80(suppl 2):S1–S29; Wood D et al J Hypertens 1998;16:1407–1414; Grundy SM Circulation 1999; 100:988–998. Bibliografía 1. British Cardiac Society, British Hyperlipidaemia Association, British Hypertension Society. Joint British recommendations on prevention of coronary heart disease in clinical practice. Heart 1998;80(suppl 2):S1–S29. 2. Wood D, De Backer G, Faergeman O et al. Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Summary of recommendations of the Second Joint Task Force of European and other Societies on Coronary Prevention. J Hypertens 1998;16: 1407–1414. 3. Grundy SM. Primary prevention of coronary heart disease. Circulation 1999;100: 988–998.

MANEJO DE LOS LIPIDOS EN MENOPAUSIA

Manejo de los lípidos en la práctica clínica ¿Cuál es la meta terapéutica apropiada del C-LDL? LRC-CPPT (colestiramina) 20 CARE (pravastatina) Reducción en el riesgo de puntos finales cardiacos primarios (%) WOSCOPS (pravastatina) 4S (simvastatina) 40 Los estudios clínicos trascendentales claramente demuestran la importancia de las estatinas en reducir el riesgo cardiovascular. La reducción en el riesgo está aproximadamente correlacionado con la reducción del C-LDL. La reducción porcentual en el C-LDL en los estudios publicados1-4 graficados contra la reducción del riesgo de los puntos finales cardíacos sugieren una disminución progresiva del riesgo a medida que la reducción del C-LDL aumenta. En la realidad, la forma de esta línea no está definida, porque no sabemos si los beneficios terapéuticos mostrados en el estudio 4S continúan siendo lineales o si estos comienzan a disminuir a medida que el grado de reducción del C-LDL disminuye. Por ejemplo, el 4S demostró un 35% de reducción promedio en el C-LDL que se tradujo en un 42% de reducción en el riesgo de mortalidad coronaria.4 No se sabe qué reducción adicional resultaría, si el C-LDL disminuyera en 45, 50, ó 55% desde el inicio. Este tema sigue siendo relevante, porque cualquier intervención bien tolerada que reduzca sustancialmente el riesgo cardiovascular sería deseable. La introducción de dosis más altas de estatinas y el desarrollo de la ezetimiba/simvastatina hacen posible reducir el C-LDL más allá del promedio alcanzado en el 4S. La pregunta a responder ahora es, si esta reducción adicional reducirá adicionalmente el riesgo. 60 ? 10 20 30 40 50 60 % reducción del C-LDL LRC-CPPT=Clínicas de Investigación de Lípidos–Estudio de Prevención Coronaria Primario Adaptado de Lipid Research Clinics Program JAMA 1984;251:351–364; Scandinavian Simvastatin Survival Study Group Lancet 1994;344:1383–1389; Shepherd J et al N Engl J Med 1995;373(20):1301–1307; Sacks FM et al N Engl J Med 1996;335:1001–1009. Bibliografía 1. Lipid Research Clinics Program. The lipid research clinics coronary primary prevention trial results: I. Reduction in incidence of coronary heart disease. JAMA 1984;251(3): 351–364. 2. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA et al, for the Cholesterol and Recurrent Events Trial Investigators. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med 1996;335:1001–1009. 3. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I et al, for the West of Scotland Coronary Prevention Study Group. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995;333(20):1301–1307. 4. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;344:1383–1389.

El C-LDL está estrechamente relacionado con los eventos de CC Estudio 4S 30 Inicio Punto final del estudio % de reducción en los eventos de CC 25 Estudio HPS 20 Eventos de CC (%) 15 Estudio PROVE IT 10 Existe una relación lineal entre el C-LDL y el riesgo de cardiopatía coronaria en individuos con o sin CC. Esta relación se extiende a niveles muy bajos de C-LDL.1-3 Información adicional Los resultados de un gran número de estudios de prevención primaria y secundaria con eventos clínicos (ej. CC, IM) como el punto final primario mostraron que el riesgo para eventos específicos de CC disminuyó en el grupo tratado con estatinas versus el grupo tratado con placebo. De manera importante, el análisis combinado de los resultados de estos estudios no señaló un límite inferior claro en la relación entre la reducción del C-LDL y la disminución del riesgo de CC. Esta relación lineal está fuertemente basada en la evidencia de estudios clínicos pero no ha sido establecida en un estudio clínico.1 No todas las estatinas están indicadas para reducir el riesgo de eventos de CC. Por favor vea la información de prescripción para el uso de productos específicos. 5 30 50 70 90 110 130 150 170 190 210 C-LDL (mg/dl) Presentación de estudios independientes, no comparativos con diferentes poblaciones de pacientes. Adaptado de O’Keefe JH Jr. J Am Coll Cardiol 2004;43(11):2142–2146. Bibliografía 1. Ballantyne CM. Low-density lipoproteins and risk for coronary artery disease. Am J Cardiol 1998;82:3Q–12Q. 2. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: A randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2002;360:7–22. 3. O’Keefe JH Jr, Cordain L, Harris WH et al. Optimal low-density lipoprotein is 50 to 70 mg/dl: Lower is better and physiologically normal. J Am Coll Cardiol 2004; 43(11):2142–2146.

¿Cuanto más bajo es mejor? Riesgo cardiovascular HPS TNT SEARCH El C-LDL en el Estudio de Protección del Corazón (HPS) tuvo un rango amplio entre los 20,536 pacientes incluidos.1 Aunque el HPS no probó si “una mayor reducción del C-LDL es mejor”, los resultados son consistentes con esa hipótesis. El estudio de Tratamiento a Nuevas Metas (TNT) con atorvastatina y el Estudio de la Efectividad de Reducciones Adicionales en el Colesterol y Homocisteína (SEARCH) con simvastatina están intentando proveer una respuesta definitiva, al comparar los beneficios de dosis más bajas con dosis altas de terapia con estatina (línea amarilla en la diapositiva).2,3 100 mg/dl C-LDL HPS=Estudio de Protección del Corazón; TNT=Tratamiento a Nuevas Metas; SEARCH=Estudio de le Efectividad de las Reducciones Adicionales en el Colesterol y Homocisteína Adaptado de MacMahon M et al Nutr Metab Cardiovasc Dis 2000;10:195–203. Bibliografía 1. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: A randomized placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:7–22. 2. Brown WV. Debate: “How low should LDL cholesterol be lowered for optimum prevention of vascular disease?” Viewpoint: “Below 100 mg/dl.” Curr Control Trials Cardiovasc Med 2001;2:12–15. 3. MacMahon M, Kirkpatrick C, Cummings CE et al. A pilot study with simvastatin and folic acid/vitamin B12 in preparation for the Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH). Nutr Metab Cardiovasc Dis 2000;10:195–203.

¿Están los pacientes alcanzando las metas actuales del ATPIII?

EUROASPIRE II: El 61% de los pacientes estaban tomando medicamentos hipolipemiantes en la entrevista 49 BEL/GHE 57 CZE/PP 64 FIN/KUO 68 FRA/LLRT 68 GER/MUNS 47 GRE/ATCI 51 HUN/BUD IRE/DUB 62 Centro ITA/TV 60 Al momento de la entrevista, del 42 al 77% de los pacientes estaba tomando un medicamento hipolipemiante. El promedio fue de 61%.1 Las entrevistas tuvieron lugar seis meses después de la hospitalización o procedimiento por enfermedad coronaria. NET/ROT 76 POL/CRA 42 SLO/LJU 58 SPA/BAR 65 SWE/MAL 77 UK/HL 69 All 61 20 40 60 80 100 Pacientes (%) Adaptado de EUROASPIRE II Study Group Eur Heart J 2001;22:554–572. Bibliografía 1. EUROASPIRE II Study Group. Lifestyle and risk factor management and use of drug therapies in coronary patients from 15 countries. Eur Heart J 2001;22: 554–572.

Todos los pacientes (n=120) La mayoría de los pacientes no lograron las metas del ATP III con los tratamientos hipolipemiantes actuales: Estudio COMETA-México Objetivo del C-LDL* 58% Todos los pacientes (n=120) Punto clave La mayoría de los pacientes (58%) tratados con terapia para reducir los lípidos en la práctica clínica de rutina no alcanzaron su meta del C-LDL en el estudio COMETA-México.1 Información adicional Del 42% de los pacientes que lograron su meta del C-LDL, el 29% lo hizo con la terapia inicial hipolipemiante y un 13% adicional lo hizo después de un cambio de la terapia hipolipemiante.1 Estos hallazgos revelaron que los pacientes con hipercolesterolemia no están recibiendo la terapia hipolipemiante adecuada para alcanzar la meta del C-LDL.1 42% No en la meta En la meta 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Pacientes (%) *Metas de <100 mg/dl (alto riesgo), <130 mg/dl (mediano riesgo), y <160 mg/dl (bajo riesgo) Adaptado de Meaney E et al. Gaceta Médica de México 2004;140(5):XX (in press). Bibliografía 1. Meaney E, Vela A, Ramos AI et al. Cholesterol goal attainment with lipid lowering drugs in Mexican patients. Gaceta Médica de México 2004;140(5): (in press).

J. IBARRA, N. SEGURA ,CENTRO DE DIABETES , BARRANQUILLA,2005 ESTUDIO BARRANQUILLA Estudio descriptivo,, 242 pacientes ,diabéticos, del Centro de diabetes del caribe, Seguidos por 8 meses ,101 recibían lovastatina. 58 pte recibían atorvastatina ,54 ptes sinvastatina, 40 pravastatina J. IBARRA, N. SEGURA ,CENTRO DE DIABETES , BARRANQUILLA,2005

J. IBARRA, N. SEGURA ,CENTRO DE DIABETES , BARRANQUILLA,2005 ESTUDIO BARRANQUILLA ATORVASTATINA LOVASTATINA J. IBARRA, N. SEGURA ,CENTRO DE DIABETES , BARRANQUILLA,2005

¿Por qué los pacientes no están alcanzando las metas de tratamiento?

% de pacientes que alcanzan la meta Porcentaje de pacientes que alcanzan la meta con la dosis inicial y luego de la primera titulación Dósis iniciales Primeras titulaciones 60 53% 50 39% 40 32% 31% % de pacientes que alcanzan la meta 30 Aunque las estatinas reducen los niveles plasmáticos de C-LDL, muchos pacientes requieren titulación de la dosis, una o más veces, para alcanzar las metas del tratamiento.1 En una encuesta, la primera titulación por arriba de la dosis inicial solo trajo un 17% adicional de los pacientes a la meta. En total, el 66% de los pacientes fracasaron en alcanzar los niveles objetivo.2 22% 20 10% 10% 10 1% Atorvastatina (n=78) Simvastatina (n=76) Lovastatina (n=78) Fluvastatina (n=76) Adapted from Brown AS J Am Coll Cardiol 1998;32:665–672. Bibliografía 1. Leitersdorf E. Cholesterol absorption inhibition: Filling an unmet need in lipid-lowering management. Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E17–E23. 2. Brown AS, Bakker-Arkema RG, Yellen L et al. Treating patients with documented atherosclerosis to National Cholesterol Education Program-recommended low-density-lipoprotein cholesterol goals with atorvastatin, fluvastatin, lovastatin and simvastatin. J Am Coll Cardiol 1998;32:665–672.

¿Por qué los pacientes no están alcanzando la meta? Efecto de la terapia con estatina en los niveles de C-LDL: “La regla de 6” –6% –6% –6% 20 mg 40 mg 80 mg Titulación de tres pasos Estatina 10 mg Una razón del por qué muchos pacientes fracasan en alcanzar la meta del C-LDL es la respuesta terapéutica relativamente pequeña a una estatina cuando la titulación se extiende más allá de la dosis inicial. La respuesta a cualquier estatina corresponde a la “regla de 6”1,2 — esto es, cada duplicación de la dosis de estatina disminuye adicionalmente el C-LDL en un promedio de 6%. Por lo tanto, con frecuencia son necesarias varias titulaciones para llevar a los pacientes a la meta. Si el nivel inicial de C-LDL es relativamente alto, (180 mg/dl, o 4.6 mmol/L), algunas estatinas en la dosis máxima aprobada no permitirá a los pacientes de alto riesgo alcanzar el objetivo recomendado (es decir, 100 mg/dl, o 2.6 mmol/L).3-6 10 20 30 40 50 60 % de reducción en el C-LDL Adaptado de Stein E Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E11–E16. Bibliografía 1. Leitersdorf E. Cholesterol absorption inhibition: Filling an unmet need in lipid-lowering management. Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E17–E23. 2. Knopp RH. Drug treatment of lipid disorders. N Engl J Med 1999;341:498–509. 3. Pearson TA, Laurora I, Chu H et al. The Lipid Treatment Assessment Project (L-TAP). Arch Intern Med 2000;160:459–467. 4. Bays H. Ezetimibe. Expert Opin Invest Drugs 2002;11:1587–1604. 5. Chung N, Cho S-Y, Choi D-H et al. STATT: A titrate-to-goal study of simvastatin in Asian patients with coronary heart disease. Clin Ther 2001;23:858–870. 6. Stein E. Results of phase I/II clinical trials with ezetimibe, a novel selective cholesterol absorption inhibitor. Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E11–E16.

Eficacia para disminuir el LDL-C –47% –42% –36% –60% 80 mg –41% –32% –25% –50% 40 mg –38% –27% –22% –43% 20 mg –30% –40% –39% 10 mg Simva Rosu Lova Fluva Atorva Dosis Diaria 10 mg –32% Ezetimibe

Ezetimibe: Mecanismo de Acción Ezetimibe selectivamente inhibe la absorción intestinal de colesterol  liberación intestinal de colesterol al hígado  expresión de receptores LDL hepáticos  contenido de colesterol de partículas aterogénicas Ezetimibe y su metabolito glucurónido activo tienen circulación enterohepática Devuelve el agente de nuevo al sitio de acción Limita la exposición sistémica

COMO LOGRAR LAS METAS?

Fundamento del enfoque terapéutico que emplea mecanismos múltiples La terapia combinada con medicamentos que tienen diferentes mecanismos de acción es una estrategia bien aceptada para el tratamiento de un amplio rango de enfermedades Hipertensión Asma Diabetes Punto clave La terapia combinada con medicamentos que tienen diferentes mecanismos de acción es una estrategia bien aceptada para el tratamiento de un amplio rango de enfermedades. Información adicional Hipertensión: La mayoría de los pacientes con hipertensión requerirán dos o más medicamentos antihipertensivos para alcanzar sus metas de presión arterial. La adición de un segundo medicamento de una clase diferente se puede iniciar cuando el uso de un único medicamento en dosis adecuadas fracasa en lograr las metas de la presión arterial.1 Asma: Las guías del Programa Nacional de Prevención y Educación del Asma en los Estados Unidos enlista los corticosteroides inhalados más los beta agonistas de acción prolongada como la terapia de mantenimiento preferida para el asma persistente moderada.2 Diabetes tipo 2 : Hay disponibles medicamentos en varias clases, incluyendo biguanidas, tiazolidinedionas, meglitidinas, inhibidores alfa glucosidasa y la insulina de corta duración. Se pueden utilizar en combinación para tomar ventaja de los respectivos mecanismos para ayudar a revertir la fisiopatología multifactorial de la diabetes tipo 2.3 Adaptado de Chobanian AV et al JAMA 2003;289:2560–2572; NAEPP Expert Panel Report. Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. NIH 2002. NIH Publication 02-5075; AACE and the ACE-2002 Endocrine Pract 2002;8(suppl 1):41–65. Bibliografía 1. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR et al and the National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The JNC 7 report. JAMA 2003;289:2560–2572. 2. NAEPP Expert Panel Report. Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma––Update on Selected Topics 2002. Bethesda, Maryland: National Institutes of Health; 2002. NIH publication 02-5075. 3. Diabetes Medical Guidelines Task Force. American Association of Clinical Endocrinologists diabetes guidelines. Endocrine Pract 2002;8(suppl 1):41–65.

Fundamento del enfoque de la Inhibición dual

Producción en el hígado Absorción del intestino Los niveles de colesterol plasmático se mantienen tanto por la producción como la absorción Producción en el hígado Absorción del intestino Torrente sanguíneo Colesterol de la dieta C-LDL VLDL Colesterol Biliar Síntesis de colesterol (HMG-CoA reductasa) Punto clave El colesterol plasmático deriva de dos fuentes separadas, aunque interdependientes: producción en el hígado y absorción del intestino.1,2 Información adicional de respaldo La síntesis del colesterol endógeno en el hígado involucra un paso clave mediado por la enzima, 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa.2 Luego de la síntesis, el colesterol es secretado en la bilis como colesterol biliar, el cual se libera hacia el intestino. El colesterol también se incorpora en lipoproteínas, tales como la lipoproteína de muy baja densidad (VLDL), la cual es liberada desde el hígado hacia el torrente sanguíneo.1 El colesterol dietético y biliar se absorbe del intestino y se incorpora en quilomicrones para distribución al hígado.2 El colesterol de las vías exógenas se mezcla con el colesterol endógeno para formar ácidos biliares que son, o excretados en la bilis o incorporado en VLDL.2 Los niveles de colesterol plasmático se regulan a través de mecanismos que enlazan la producción con la absorción intestinal.2 La tasa de absorción de quilomicrones del intestino regula la tasa de síntesis del colesterol en el hígado y el nivel de receptores de LDL en la superficie de las células hepáticas. Un nivel elevado de absorción del colesterol del intestino suprime la síntesis de colesterol en el hígado y regula en menos los receptores de LDL, lo que lleva a un aumento de los niveles circulantes de C-LDL. Contrariamente, un nivel bajo de absorción del colesterol del intestino lleva a una regulación en más de la síntesis del colesterol y receptores de LDL, lo cual disminuye los niveles de C-LDL en el plasma. Quilomicrones Esteroles fecales y ácidos biliares HMG-CoA=3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A Adaptado de Shepherd J Eur J Cardiol Suppl 2001:3(suppl E):E2–E5; Miettinen TA Int J Clin Pract 2001; 55:710–716. Bibliografía Shepherd J. The role of the exogenous pathway in hypercholesterolaemia. Eur J Cardiol Suppl 2001;3(suppl E):E2–E5. Miettinen TA. Cholesterol absorption inhibition: A strategy for cholesterol-lowering therapy. Int J Clin Pract 2001;55:710–716.

CIRCULACION ENTERO HEPATICA DEL COLESTEROL Reabsorción De Colesterol 50% Instestino EXCRECIÓN 50% 3% Colesterol libre colesteroll Ácido biliar Reabsorción de Ácidos biliares 97%

El colesterol plasmático proviene continuamente, tanto de la producción como de la absorción Punto clave Existen dos fuentes de colesterol: la producción de colesterol endógeno y la absorción intestinal de colesterol. Información adicional de respaldo El colesterol intestinal deriva de la bilis (75%) y la dieta (25%).1 Aproximadamente el 50% del colesterol se absorbe en el plasma.2 Luego de que el colesterol es absorbido, este se esterifica y se almacena en quilomicrones que circulan en la sangre, alcanzando finalmente el hígado.1,3 Los cambios en la absorción del colesterol intestinal afectan el metabolismo y los niveles de colesterol en la sangre.1 Alterar la absorción del colesterol provee otra diana clave para la terapia hipolipemiante.1 El intestino delgado también es un sitio de absorción para vitaminas importantes. IDL=lipoproteína de densidad intermedia; TG=triglicéricos Bibliografía 1. Shepherd J. The role of the exogenous pathway in hypercholesterolemia. Eur Heart J 2001;3(suppl E):E2–E5. 2. Homan R, Krause BR. Established and emerging strategies for inhibition of cholesterol absorption. Curr Pharm Design 1997;3:29–44. 3. Lu K, Lee MH, Patel SB. Dietary cholesterol absorption; more than just bile. Trends Endocrinol Metab 2001;12:314–320.

Inhibición dual de la producción y absorción del Colesterol con Ezetimiba/Simvastatina VYTORIN® El nuevo enfoque de la terapia hipolipemiante VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC.

Reducción del C-LDL desde el inicio hasta el día 14 (%) Efectos farmacodinámicos de la inhibición dual con VYTORIN®† (Ezetimiba/Simvastatina) 10/20 mg (n=8) 20 mg (n=8) 10 mg (n=8) –10 –20 Reducción del C-LDL desde el inicio hasta el día 14 (%) –30 Punto clave La inhibición dual de dos fuentes de colesterol con la adición del inhibidor de la absorción del colesterol ezetimiba a la terapia con estatina (simvastatina) ha demostrado proveer una reducción adicional sustancial en los niveles de C-LDL.1 Información adicional En un estudio piloto, aleatorio, ciego para el evaluador, de grupo paralelo, controlado con placebo de 24 hombres sanos con C-LDL inicial de 130 mg/dl o más se compararon los efectos de la administración una vez al día de 10 mg de ezetimiba sola, simvastatina 20 mg sola o la combinación de 10 mg de ezetimiba más 20 mg de simvastatina sobre los niveles de C-LDL.1 Luego de 14 días de terapia del estudio, ezetimiba 10 mg proporcionó un 34% de reducción del C-LDL desde el inicio y la simvastatina 20 mg sola proporcionó un 41% de reducción.1 La combinación de ezetimiba 10 mg más simvastatina 20 mg proporcionó un 59% de reducción del C-LDL desde el inicio, lo que fue significativamente mayor que la reducción alcanzada con la simvastatina 20 mg sola (p<0.001).1 Este estudio piloto brindó evidencia preliminar de que la inhibición simultánea de la producción y absorción del colesterol puede reducir sustancialmente los niveles de C-LDL.1 Las siguientes secciones presentan información clínica de estudios de VYTORIN®† (ezetimiba/simvastatina). † Marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. –40 –34% –41% –50 Ezetimiba/Simvastatina Simvastatina Ezetimiba –60 –59% † Marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. Adaptado de Kosoglou T et al Br J Clin Pharmacol 2002;54:1–16. Bibliografía 1. Kosoglou T, Meyer I, Veltri EP et al. Pharmacodynamic interaction between the new selective cholesterol absorption inhibitor ezetimibe and simvastatin. Br J Clin Pharmacol 2002: 54:1–16.

Estudios clínicos con VYTORIN® VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC.

Reducciones del C-LDL a dosis de inicio en dos estudios diferentes 10/20 mg (n=86) 10 mg (n=156) –46% 10 mg (n=158) –37% p<0.001 20 mg (n=162) –35% p<0.001 20 mg (n=164) –24% p<0.001 –10 –10 –20 –20 Cambio % promedio desde el inicio* –30 –30 En la actualidad, no se ha llevado a cabo ningún estudio aleatorio, controlado para comparar las reducciones del C-LDL con todas las estatinas disponibles. Esta diapositiva muestra reducciones del C-LDL con VYTORIN® en la dosis inicial de 10/20 mg en un estudio aleatorio controlado, y los resultados correspondientes a las dosis de inicio de rosuvastatina, atorvastatina, simvastatina, y pravastatina de un estudio separado.1,2 VYTORIN 10/20 mg proporcionó una reducción promedio de 51% desde el inicio en el C-LDL en un estudio de 12 semanas, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo de 887 pacientes hipercolesterolémicos. En un estudio separado de seis semanas, aleatorio, abierto, de grupo paralelo de 2431 pacientes con hipercolesterolemia, la rosuvastatina 10 mg se asoció con un 46% de reducción del C-LDL desde el inicio. Esto fue significativamente mayor que con 10 mg de atorvastatina (37% de reducción), simvastatina 20 mg (35% de reducción), y pravastatina 20 mg (24% de reducción) (p<0.001 para todas las comparaciones con rosuvastatina).2 –40 –40 –50 –50 VYTORIN® Rosuvastatina Atorvastatina Simvastatina Pravastatina –51% –60 –60 *A la semana 12 con VYTORIN y la semana 6 con las demás Valores P son para la rosuvastatina 10 mg vs. atorvastatina, simvastatina y pravastatina Adaptado de Jones PH et al Am J Cardiol 2003;92:152–160. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. Bibliografía 1. Goldberg AC, Sapre A, Liu J et al. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with simvastatin in patients with primary hypercholesterolemia: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Mayo Clin Proc 2004;79:620–629. 2. Jones PH, Davidson MH, Stein EA et al. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR Trial). Am J Cardiol 2003;92:152–160.

Estudio de Eficacia con VYTORIN® vs. Atorvastatina Estudio de Eficacia de VYTORIN® vs. con Atorvastatina (Protocolo 025) Estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorio, con comparador activo, de titulación forzada Grupo Período 1 (sem.1–6) Período 2 (sem. 7–12) Período 3 (sem. 13–18) Período 4 (sem. 19–24) 1 (n=262) Atorvastatina  10 mg Atorvastatina  20 mg 40 mg Atorvastatina 80 mg 2 (n=263) VYTORIN 10/10 mg  VYTORIN  10/20 mg 10/40 mg VYTORIN 10/80 mg 3 VYTORIN 10/20 mg  VYTORIN  10/40 mg El estudio de eficacia de VYTORIN® versus atorvastatina fue un estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorio, con control activo, de titulación forzada de 788 pacientes con edades entre 18 y 79 años. Los pacientes elegibles tenían niveles de triglicéridos de 350 mg/dl (3.96 mmol/L) o menores y concentraciones de C-LDL en o por encima de los umbrales de tratamiento del NCEP ATP III:1 • Pacientes con CC o riesgo equivalente de CC ó 2 factores de riesgo que confieren un riesgo a 10 años de CC de >20%: C-LDL 130 mg/dl • Pacientes sin CC o riesgo equivelente de CC que tenían 2 factores de riesgo que confieren un riesgo a 10 años de CC de <20%: C-LDL 160 mg/dl • Pacientes sin CC o riesgo equivelente de CC que tenían <2 factores de riesgo: C-LDL 190 mg/dl1 Luego de un período de ingreso con placebo de cuatro semanas, los pacientes fueron distribuidos al azar a uno de los siguientes tratamientos por cuatro períodos consecutivos de seis semanas de tratamiento activo:1 • Dosis inicial de atorvastatina 10 mg (incrementada a 20 mg en el Período 2, 40 mg en el Período 3, y 80 mg en el Período 4) • Dosis inicial de VYTORIN 10/10 mg (incrementada a 10/20 mg en el Período 2, 10/40 mg en el Período 3, y 10/80 mg en el Período 4) • Dosis inicial de eVYTORIN 10/20 mg (incrementada a 10/40 mg en los Períodos 2 y 3, y 10/80 mg en el Período 4) El punto final primario del estudio fue el cambio porcentual del C-LDL desde el inicio al final del Período 1 (seis semanas). Los puntos finales secundarios claves fueron el porcentaje de pacientes que alcanzaron las metas objetivo del NCEP ATP III al final de los Períodos 1, 2, 3 y 4 y los efectos del tratamiento en otros lípidos, proteínas y lipoproteínas.1,2 Adaptado de Ballantyne CM ET AL. Am J Cardiol 2004;93: 1487-1494. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. Bibliografía 1. Ballantyne CM, Blazing MA, King TR et al. Efficacy and safety of ezetimibe co-administered with simvastatin compared with atorvastatin in adults with hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2004;93:1487–1494. 2. Datos en archivo, MSP.

Cambio % promedio desde el inicio Estudio de Eficacia de VYTORIN® vs. Atorvastatina (Protocolo 025) Estudio de Eficacia con VYTORIN® vs. Atorvastatina Reducción del C-LDL Período 1 Período 2 10/20 mg (n=253) 10 mg (n=250) 10/20 mg (n=239) 20 mg (n=235) –10 –20 Cambio % promedio desde el inicio Al final del primer período de tratamiento (punto final primario), VYTORIN® en la dosis inicial de 10/20 mg redujo significativamente el C-LDL promedio con respecto al inicio en un 50%, comparado con una reducción promedio de 37% en el grupo con una dosis inicial de 10 mg de atorvastatina (p≤0.05). También, durante el segundo período de tratamiento, VYTORIN 10/20 mg logró una reducción significativamente mayor del C-LDL (50%) en comparación a atorvastatina 20 mg (44%) (p≤0.05). Las reducciones promedio del C-LDL fueron significativamente mejores con VYTORIN al final de todos los períodos de tratamiento durante el estudio (p<0.001 vs. atorvastatina para todas las comparaciones).1 Además, significativamente más pacientes de los que recibieron VYTORIN, que los pacientes que recibieron atorvastatina alcanzaron los niveles objetivo del NCEP ATP III de C-LDL para su categoría de riesgo de CC en cada punto de tiempo (p<0.01).2 –30 –40 –37% –50 –44% –50%* –50%* –60 VYTORIN Atorvastatina *p0.05 vs. atorvastatina 10 ó 20 mg Adaptado de Ballantyne CM et al Am J Cardiol 2004;93:1487–1494. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. Bibliografía 1. Ballantyne CM, Blazing MA, King TR et al. Efficacy and safety of ezetimibe co-administered with simvastatin compared with atorvastatin in adults with hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2004;93:1487–1494. 2. Datos en archivo, MSP.

Reducción del C-LDL el rango de dosificación Estudio de Eficacia de VYTORIN® vs. Atorvastatina (Protocolo 025) Reducción del C-LDL el rango de dosificación Estudio de Eficacia con VYTORIN® vs. Atorvastatina Período 1 Período 2 Período 3 Período 4 10/20 mg (n=263) 10 mg (n=262) 10/40 mg (n=252) 20 mg (n=246) 10/40 mg (n=240) 40 mg (n=237) 10/80 mg (n=227) 80 mg (n=226) –10 –20 –30 Cambio % promedio desde el inicio El estudio alcanzó la hipótesis primaria de que VYTORIN® 10/20 mg brindaría una reducción del C-LDL significativamente mayor comparado con la atorvastatina 10 mg después del período inicial de seis semanas de tratamiento. El diseño de titulación forzada también proporcionó información del rango completo de las dosis de estatinas (10–80 mg) para una comparación de cada dosis individual de VYTORIN versus la dosis correspondiente de atorvastatina. Como lo muestra esta diapositiva, las reducciones del C-LDL con VYTORIN en cada período del estudio fueron significativamente mayores que la reducción producida por la dosis correspondiente de atorvastatina (p≤0.05). En general, VYTORIN fue más eficaz en reducir el C-LDL en todo el rango de dosificación (10/20–10/80 mg) que la atorvastatina en su rango de dosificación (10–80 mg).1 La diapositiva también muestra que VYTORIN a una dosis inicial de 10/20 mg en el Período 1 fue significativamente más efectiva que la dosis inicial de atorvastatina 10 mg (p≤0.05).1 –40 –37% –44% –50 –50%* –54%* –49% –53% –60 –56%* –59%* –70 VYTORIN Atorvastatina *p0.05 vs. dosis correspondiente de atorvastatina Adaptado de Ballantyne CM et al Am J Cardiol 2004;93:1487–1494. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. Bibliografía 1. Ballantyne CM, Blazing MA, King TR et al. Efficacy and safety of ezetimibe co-administered with simvastatin compared with atorvastatin in adults with hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2004;93:1487–1494. 2. Datos en archivo, MSP.

% de pacientes que alcanzaron la meta de C-LDL en la semana 6 Estudio de Eficacia de VYTORIN® vs. Atorvastatina (Protocolo 025) Estudio de Eficacia con VYTORIN® vs. Atorvastatina Porcentaje de pacientes que alcanzaron el objetivo del C-LDL del NCEP ATP III con la dosis inicial (10/20 mg) VYTORIN 10/20 mg (n=253) 90%* Atorvastatina 10 mg (n=250) El porcentaje de pacientes que alcanzó los niveles objetivo del C-LDL se evaluó como un punto final secundario al final de cada período del estudio.1 Este análisis mostró que significativamente más pacientes alcanzaron su objetivo de C-LDL del NCEP ATP III con VYTORIN® 10/20 mg comparado con atorvastatina 10 mg (p<0.001).1 • Después de las primeras seis semanas de terapia, el 90% de los pacientes que estaban recibiendo VYTORIN 10/20 mg como dosis inicial alcanzó su objetivo del NCEP ATP III para el C-LDL.1 • En el grupo atorvastatina 10 mg, solo el 70% de los pacientes alcanzó su objetivo de C-LDL.1 70% 10 20 30 40 50 60 70 80 90 % de pacientes que alcanzaron la meta de C-LDL en la semana 6 *p<0.001 vs. atorvastatina 10 mg VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. Bibliografía 1. Datos en archivo, MSP.

Cambios en el perfil de lípidos global con la dosis inicial Estudio de Eficacia de VYTORIN® vs. Atorvastatina (Protocolo 025) Estudio de Eficacia con VYTORIN® vs. Atorvastatina Cambios en el perfil de lípidos global con la dosis inicial Colesterol Total C-LDL Triglicéridos C-HDL +10%* +10 +5% –10 –20 La dosis inicial de VYTORIN® 10/20 mg proporcionó una mejoría mayor en el perfil lipídico global comparado con la dosis inicial de atorvastatina 10 mg.1 Comparado con atorvastatina 10 mg, VYTORIN 10/20 mg proporcionó reducciones significativamente mayores en el C-LDL y colesterol total y un aumento significativamente mayor en el C-HDL (p≤0.05 para cada comparación) después de seis semanas de terapia.1 • La diferencia entre los dos grupos de tratamiento en los triglicéridos no alcanzó significancia estadística.1,2 Desde el inicio a la semana 6 Cambio % promedio –30 –23% –25% –28% –40 –37% –36%* –50 –50%* –60 VYTORIN 10/20 mg (n=253) Atorvastatina 10 mg (n=250) –70 *Cambio % medio; **p0.05 VYTORIN vs. atorvastatina Adaptado de Ballantyne CM et al Am J Cardiol 2004;93:1487–1494. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. Bibliografía 1. Ballantyne CM, Blazing MA, King TR et al. Efficacy and safety of ezetimibe co-administered with simvastatin compared with atorvastatin in adults with hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2004;93:1487–1494. 2. Datos en archivo, MSP.

Cambios en otros parámetros cardiovasculares Estudio Factorial de Eficacia con VYTORIN® (Protocolo 005) Estudio Factorial de Eficacia con VYTORIN® Cambios en otros parámetros cardiovasculares Apo B C-No HDL Proteína C-reactiva (n=340) (n=328) (n=353) (n=345) (n=209) (n=204) –9% –20 Cambio % medio* desde el inicio hasta la semana 12 Esta diapositiva muestra que otros componentes de lipoproteínas se mejoraron con VYTORIN® comparado con la monoterapia con simvastatina. Un análisis de cambios desde el inicio mostró reducciones significativamente mayores con VYTORIN 10/10–10/80 mg en la apo B y C-no HDL (p<0.001 vs. la simvastatina 10–80 mg para ambas comparaciones).11 La proteína C-reactiva, un marcador sensible de inflamación se redujo significativamente por VYTORIN comparado con la monoterapia con simvastatina (p<0.001).1 –29% –40 –34% –33%** –42%** –49%** –60 VYTORIN 10/10–10/80 mg dosis agrupadas Simvastatina 10–80 mg dosis agrupadas *Excepto para la proteína C-reactiva, mostrado como cambios porcentuales medios; **p<0.001 vs. simvastatina 10–80 mg Adaptado de Goldberg AC et al Mayo Clin Proc 2004;79:620–629. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. Bibliografía 1. Goldberg AC, Sapre A, Liu J et al. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with simvastatin in patients with primary hypercholesterolemia: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Mayo Clin Proc 2004;79:620–629.

Cambios en el perfil general de lípidos Estudio Factorial de Eficacia con VYTORIN® (Protocolo 005) Estudio Factorial de Eficacia con VYTORIN® Cambios en el perfil general de lípidos VYTORIN 10/10–10/80 mg (n=353) Simvastatina 10–80 mg (n=349) Ref 1, p 625, Fig 2 –20 MC Cambio % promedio desde einicio hasta la semanl a 12 VYTORIN® mejoró el perfil general de lípidos comparado con la monoterapia con simvastatina en un análisis de cambios desde el inicio en los lípidos plasmáticos. Como lo muestra esta diapositiva, las reducciones en el C-LDL y el colesterol total, dos importantes componentes del perfil de lípidos general, fueron significativamente mayores con VYTORIN 10/10–10/80 mg que con la simvastatina 10–80 mg (p<0.001 para cada comparación).1 –26% –40 –38% –38%* –53%* –60 C-LDL Colesterol total MC=Mínimos cuadrados *p<0.001 vs. simvastatina 10–80 mg Adaptado de Goldberg AC et al Mayo Clin Proc 2004;79:620–629. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. Bibliografía 1. Goldberg AC, Sapre A, Liu J et al. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with simvastatin in patients with primary hypercholesterolemia: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Mayo Clin Proc 2004;79:620–629.

Minima Dosis para Alcanzar 50% Redución LDL-C Medicamento Dosis, mg/d LDL-C reducion, % Atorvastatina 80 51–54 Ezetimibe/simvastatina 10/20 50–51 Rosuvastatina 20 52 Jones PH et al. Am J Cardiol 1998;81:582–587. | Jones PH et al. Am J Cardiol 2003;92:152–160. | Ballantyne CM et al. Am J Cardiol 2004;93:1487–1494. Ballantyne CM et al. Am Heart J 2005;149:464–473.

Conclusiones VYTORIN® proporcionó mayor eficacia por medio de la inhibición dual de la producción y absorción del colesterol comparado con las estatinas y un perfil de seguridad y tolerabilidad favorables VYTORIN 10/20 mg redujo significativamente más el C-LDL que la atorvastatina 10 y 20 mg (p≤0.05) y la simvastatina 10 y 20 mg (p<0.001) VYTORIN redujo significativamente más el C-LDL a lo largo del rango de dosificación que la atorvastatina 10–80 mg (p≤0.05) o la simvastatina 10–80 mg (p<0.001) VYTORIN 10/20 mg en la dosis inicial redujo el C-LDL en 51%. Muy superior a las otras estatinas. En estudios clínicos se han establecido los beneficios de la inhibición dual de la producción y la absorción del colesterol con VYTORIN®. En la dosis inicial de 10/20 mg, VYTORIN redujo el C-LDL significativamente más que las dosis iniciales de atorvastatina 10 y 20 mg (p≤0.05) y la simvastatina 10 y 20 mg (p<0.001). Estos beneficios se mantuvieron a lo largo del rango de dosificación; las reducciones del C-LDL con VYTORIN 10–80 mg fueron significativamente mayores que con la atorvastatina 10–80 mg (p≤0.05) o la simvastatina 10–80 mg (p<0.001).1,2 En estudios comparativos separados, la dosis inicial de VYTORIN 10/20 mg redujo el C-LDL por 51% y la rosuvastatina en su dosis inicial de 10 mg redujo el C-LDL en 46%.3 Adaptado de Goldberg AC et al Mayo Clin Proc 2004;79:620–629; Ballantyne CM et al Am J Cardiol 2004;93:1487–1494; Jones PH et al Am J Cardiol 2003;92:152–160. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. Bibliografía 1. Goldberg AC, Sapre A, Liu J et al. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with simvastatin in patients with primary hypercholesterolemia: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Mayo Clin Proc 2004;79:620–629. 2. Ballantyne CM, Blazing MA, King TR et al. Efficacy and safety of ezetimibe co-administered with simvastatin compared with atorvastatin in adults with hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2004;93:1487–1494. 3. Jones PH, Davidson MH, Stein EA et al. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR Trial). Am J Cardiol 2003;92:152–160.

Conclusiones (cont.) VYTORIN® proporcionó mayor eficacia por medio de la inhibición dual de la producción y absorción del colesterol comparado con las estatinas y un perfil de seguridad y tolerabilidad favorables Los niveles objetivo del C-LDL se alcanzaron en significativamente más pacientes que la atorvastatina (p<0.001) o la simvastatina (p<0.001) Reducciones del C-LDL tan tempranas como a las dos semanas Perfil lipídico general mejorado (C-LDL, CT, TG y C-HDL) Favorable perfil de seguridad y tolerabilidad, similar a la simvastatina o atorvastatina solas En estudios clínicos se han establecido los beneficios de la inhibición dual de la producción y la absorción del colesterol con VYTORIN®. En estudios comparativos, VYTORIN logró que más pacientes alcanzaran la meta de los niveles de C-LDL (<100 mg/dl) que la atorvastatina (p<0.001) o la simvastatina (p<0.001). Se observaron reducciones del C-LDL tan temprano como a las dos semanas que se mantuvieron durante la duración del estudio.1,2 Además del C-LDL, VYTORIN mejoró el perfil general de lípidos, con mejorías en el colesterol total, triglicéridos y C-HDL.2,3 VYTORIN mostró un perfil favorable de seguridad y tolerabilidad, similar a aquel de la monoterapia con simvastatina o atorvastatina.1 Adaptado de Goldberg AC et al Mayo Clin Proc 2004;79:620–629; Ballantyne CM et al Am J Cardiol 2004;93:1487–1494. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. Bibliografía 1. Goldberg AC, Sapre A, Liu J et al. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with simvastatin in patients with primary hypercholesterolemia: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Mayo Clin Proc 2004;79:620–629. 2. Ballantyne CM, Blazing MA, King TR et al. Efficacy and safety of ezetimibe co-administered with simvastatin compared with atorvastatin in adults with hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2004;93:1487–1494. 3. Jones PH, Davidson MH, Stein EA et al. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR Trial). Am J Cardiol 2003;92:152–160.

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