UNIDAD TEMÁTICA: CANCER Y EL SISTEMA INMUNITARIO UNIVERSIDAD NACIONAL DE ASUNCIÓN FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS CÁTEDRA DE INMUNOLOGÍA CLÍNICA UNIDAD TEMÁTICA: CANCER Y EL SISTEMA INMUNITARIO

OBJETIVOS Determinar las características generales de la inmunidad antitumoral Identificar los diferentes antígenos tumorales Fundamentar las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas frente a tumores Discernir los diferentes tratamientos inmunoterápicos para los tumores

CONTENIDOS Antígenos tumorales Respuestas inmunitarias frente a tumores Evasión de las respuestas inmunes frente a tumores Inmunoterapia antitumoral

Cáncer es el resultado de un crecimiento descontrolado, acompañado de invasión de los tejidos circundantes y dispersión de las células a sitios distantes.

Vigilancia inmunológica Mecanismo inmune de reconocimiento y destrucción de células tumorales antes de su crecimiento y multiplicación incontrolada y consecuente desarrollo de neoplasia

Características generales Varios tumores expresan antígenos que son reconocidos como extraños por el S.I. de individuo portador del tumor La Respuesta inmunitaria no puede prevenir con frecuencia el crecimiento de los tumores El sistema inmune se puede activar por estímulos externos para matar de forma eficaz a las células tumorales y erradicar tumores

Antígenos tumorales Antígenos específicos de tumor Antígenos asociados a tumor Productos de genes mutados Oncogenes Genes mutados aleatoriamente Proteínas celulares con expresión anormal Antígenos de los virus oncogénos Antígenos oncofetales Antígenos glucolípidos y glucoproteínicos alterados Antígenos espec+ificos de diferenciación de tgejido

Antígenos tumorales Proteínas anormales de superficie: producto de los oncogenes mutados y de los genes supresores tumorales Ag relacionados con virus Ag oncofetales (Ag carcinoembrionario) Ag de diferenciación especíiicos del tipo celular Glicolípidos y glucoproteínas de sup. celular alterada: Ag del grupo sanguíneo Ag específicos del tejido propio sobreexpresadas

Respuestas inmunitarias frente a los tumores Respuesta inmunitaria Innata Linfocitos NK Destruyen muchos tipos de células tumorales especialmente células que tienen una reducción de CPH I pero que expresan ligando para los receptores activadores de los linfocitos NK

Interacción de célula NK con célula sana Inmunovigilancia – Inmunidad Innata Interacción de célula NK con célula target que ha perdido la expresión moléculas MHC ClaseI Interacción de célula NK con célula sana

Macrófagos Liberación de enzimas lisosómicas Intermediarios reactivos de oxígeno y NO Sintetizan TNF( induce la trombosis de los vasos sanguineos del tumor

Respuestas inmunitarias adaptativas Linfocitos T Elprincipal mecanismo es la destrucción de las células tumoralas por LTC CD8 Las respuestas inmunitarias específicas de los LT pueden precisar la presentación cruzada de los antígenos tumorales por las CPA vía CPH I

Inmunovigilancia Inmunidad INNATA Inmunidad ADQUIRIDA RIC RIH Células NK Macrófagos: pueden destruir tumores mediante mecanismos similares a los utilizados para destruir microbios LT CD8+ - Ac que median reacciones de ADCC - Ac que fijan C´

Linfocitos T CD4 Proporcionar citocinas para el desarrollo eficaz de LTC Secretan TNF e INF-γ, que pueden aumentar la expresión de CPH I por las células tumorales y la sensibilidad a la lisis por los LTC INF-γ puede activar a macrófagos

Inmunovigilancia – Inmunidad Adquirida El principal mecanismo de la inmunidad tumoral es la destrucción mediante muerte celular programada o apoptosis, de las células tumorales por los LT CD8+ citotóxicos TRAIL R TRAIL Célula tumoral Caspasa 8 activa LT CD8+ citotóxico FasL Fas Granzima APOPTOSIS Perforina Receptor para Granzimas CMH clase I TCR Reconocimiento mediante TCR de neoantígenos en el contexto de moléculas MHC I

Anticuerpos Los huéspedes portadores de tumores pueden sintetizar anticuerpos contra diversos antígenos tumorales La destrucción puede ser por activación del complemento o por CCDA

Evasión de las respuestas inmunitarias por los tumores Los antígenos tumorales pueden inducir una tolerancia inmunitaria específica Los linfocitos T reguladores pueden suprimir las respuestas antitumorales de los linfocitos T Los tumores pierden la expresión de antígenos que desencadenan las respuestas inmunitarias Los tumores pueden no inducir la aparición de LTC, porque la mayoría de las células tumorales no expresa coestimuladores ni moléculas de CPH de clase II

Escape Inmunológico ¿Por qué ciertos tumores antigénicos escapan de la destrucción del sistema inmune? Producción de factores inmunosupresores (TGF-β, IL-10) Ausencia de moléculas co-estimulatorias Inducción de apoptosis de linfocitos T activados Inhibición o defectos de la maquinaria de procesamiento y transporte de péptidos Enmascaramiento antigénico: los Ag de la superficie celular pueden estar escondidos o enmascarados por moléculas del glucocáliz Célula tumoral LT CD8+ citotóxico Expresión de moléculas protectoras: HLA-G Pérdida o expresión reducida de moléculas MHC

Los productos de las células tumorales pueden suprimir las respuestas inmunitarias antitumorales Producto tumoral inmunodepresor factor transformador del crecimiento –β( inhibe la proliferación y las funciones efectoras de los linfocitos y macrófagos Otros expresan el ligando de Fas

Los antígenos de superficie celular de los tumores pueden estar ocultos del sistema inmunitario por moléculas de glucocáliz

Inmunoterapia antitumoral Tiene como objetivo potenciar la respuesta inmunitaria débil del huésped frente a los tumores ( inmunidad activa ) o administrar anticuerpos o linfocitos T específicos de tumor( inmunoterapia pasiva)

Estimulación de las respuestas inmunitarias activas de huésped 1-Vacunación con células tumorales muertas o antígenos tumorales puede potenciar las respuestas inmunitarias antitumorales 2-Potenciación de la inmunidad antitumoral del huésped con citocinas y coestimuladores

3- Bloqueo de las vías inhibidoras para favorecer la inmunidad antitumoral Al CTLa-4 4- Estimulación específica del sistema inmunitario Administración local de sustancias inflamatorias o mediante el tratamiento sistémico con fármacos que actúan como activadores policlonales de linfocitos

Inmunoterapia pasiva con linfocitos T y anticuerpos Supone la transferencia a los pacientes de Linfocitos t y anticuerpos específicos de tumor No produce inmunidad prolongada

1-Terapia celular adoptiva Es la transferencia a un individuo portador de un tumor de células inmunitarias cultivadas que tienen reactividad antitumoral 2-Efecto del injerto frente a la leucemia La administración de linfocitos T aloreactivos junto con trasplantes de células progenitoras hematopoyéticas puede contribuor a la erradicación del tumor

3-Tratamiento con anticuerpos antitumorales Los anticuerpos monoclonales específicos de tumor pueden se útiles para la inmunoterapia antitumoral específica

Función del sistema inmune en el favorecimiento del crecimiento tumoral Inflamación crónica factor de riesgo SI innato: macrófagos SI adapativo.

1. - ABBAS A, LITCHMAN A. Inmunología Celular y Molecular 1.- ABBAS A, LITCHMAN A. Inmunología Celular y Molecular. Elsevier Saunders 5ta. Edición. Madrid España. 2003. 2.- GOLDSBY et al. Inmunoogía de Kuby, McGraw Hill 6ta. Edición. México 2007. 3.- PARSLOW et al. Inmunología Básica y Clínica. Manual Moderno 10ma. Edición. México D.F. 2003.