Psicosis y Esquizofrenia Dr. José Luis Salas Jerez

Los trastornos en los que la psicosis es un rasgo definitorio Esquizofrenia Trastornos psicóticos inducidos por sustancias (es decir, inducida por fármacos) Trastorno esquizofreniforme Trastorno esquizoafectivo

Los trastornos en los que la psicosis es un rasgo definitorio Trastorno delirante Trastorno psicótico breve Trastorno psicótico compartido Trastorno psicótico debido a una condición médica general

Los trastornos en los que la psicosis es un rasgo asociado Manía Depresión Trastornos cognitivos Demencia de Alzheimer

Esquizofrenia Es una alteración que persiste durante por lo menos 6 meses e incluye por lo menos 1 mes de síntomas de la fase activa (p. ej., dos [o más] de los siguientes: ideas delirantes, alucinaciones, lenguaje desorganizado, comportamiento gravemente desorganizado o catatónico y síntomas negativos). Subtipos de esquizofrenia (paranoide, desorganizada, catatónica, indiferenciada y residual).

Trastorno esquizofreniforme se caracteriza por una presentación sintomática equivalente a la esquizofrenia, excepto por la duración (p. ej., la alteración dura 1 a 6 meses) y por la ausencia del requerimiento de que exista un deterioro funcional

Trastorno esquizoafectivo es una alteración en la que se presentan simultáneamente un episodio afectivo y los síntomas de la fase activa de la esquizofrenia, y está precedida o seguida por al menos 2 semanas de ideas delirantes o alucinaciones sin síntomas importantes de alteración del estado de ánimo

Trastorno delirante se caracteriza por al menos 1 mes de ideas delirantes no extrañas sin otros síntomas de la fase activa de la esquizofrenia

Trastornos psicóticos Trastorno psicótico breve: es una alteración psicótica que dura más de 1 día y que remite antes de 1 mes Trastorno psicótico compartido: es una alteración que se desarrolla en un sujeto que está influenciado por alguien que presenta una idea delirante de contenido similar

Trastornos psicóticos Trastorno psicótico debido a enfermedad médica: se considera que los síntomas psicóticos son una consecuencia fisiológica directa de la enfermedad médica Trastorno psicótico inducido por sustancias Trastorno psicótico no especificado

Las 5 dimensiones de síntomas: The five symptom dimensions of schizophrenia include not only positive and negative symptoms but also cognitive symptoms, aggressive/hostile symptoms, and depressive and anxious symptoms (anx/dep).

Síntomas positivos Positive symptoms are associated not just with schizophrenia, but also with bipolar disorder, schizoaffective disorder, childhood psychotic illnesses, psychotic depression, Alzheimer's disease, and other disorders as well.

Síntomas positivos de la psicosis Ideas delirantes Alucinaciones Distorsiones o exageraciones en el lenguaje y la comunicación Lenguaje desorganizado

Síntomas positivos de la psicosis Comportamiento desorganizado Comportamiento catatónico Agitación

Síntomas negativos Negative symptoms in schizophrenia can either be a primary deficit of the illness (1° deficit) or secondary to depression (2° to dep), secondary to extrapyramidal symptoms (2° to EPS), secondary to environmental deprivation, or even secondary to positive symptoms (2° to pos sxs) in schizophrenia.

Síntomas negativos de la psicosis Embotamiento afectivo Retirada emocional Pobre relación Pasividad Aislamiento social Apático Dificultad en el pensamiento abstracto

Síntomas negativos de la psicosis La falta de espontaneidad Pensamiento estereotipado Alogia: restricciones en la fluidez y productividad del pensamiento y el habla

Síntomas negativos de la psicosis Abulia: restricciones en la iniciación de la conducta dirigida a objetivos Anhedonia: Falta de placer Deterioro atencional

Síntomas cognitivos Cognitive symptoms are not just associated with schizophrenia, but also with several other disorders, including autism, Alzheimer's disease, and conditions following cerebrovascular accidents (poststroke).

Síntomas de agresividad y hostilidad Aggressive symptoms and hostility are associated with several conditions in addition to schizophrenia, including bipolar disorder, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) and conduct disorder (conduct dis.), childhood psychosis, Alzheimer's and other dementias, and borderline personality disorder, among others

Síntomas depresivos y ansiosos Depressive and anxious symptoms are not only a hallmark of major depressive disorder but are frequently associated with other psychiatric disorders, including bipolar disorder, schizophrenia, and schizoaffective disorder; with organic causes of depression, such as substance abuse; with childhood mood disorders (child); with psychotic forms of depression; and with mood and psychotic disorders resistant to treatment with drugs (treatment-resistant), among others.

4 dopamine pathways Four dopamine pathways in the brain. The neuroanatomy of dopamine neuronal pathways in the brain can explain both the therapeutic effects and the side effects of the known antipsychotic agents. (a) The nigrostrial dopamine pathway projects from the substantia nigra to the basal ganglia, is part of the extrapyramidal nervous system, and controls movements. (b) The mesolimbic dopamine pathway projects from the midbrain ventral tegmental area to the nucleus accumbens, a part of the limbic system of the brain thought to be involved in many behaviors, such as pleasurable sensations, the powerful euphoria of drugs of abuse, as well as delusions and hallucinations of psychosis. (c) A pathway related to the mesolimbic dopamine pathway is the mesocortical dopamine pathway. It also projects from the midbrain ventral tegmental area, but sends its axons to the limbic cortex, where they may have a role in mediating negative and cognitive symptoms of schizophrenia. (d) The fourth dopamine pathway of interest controls prolactin secretion and is called the tuberoinfundibular dopamine pathway. It projects from the hypothalamus to the anterior pituitary gland.

Hipótesis dopaminérgica de la psicosis The dopamine hypothesis of psychosis. Hyperactiviry of dopamine neurons in the mesolimbic dopamine pathway theoretically mediates the positive symptoms of psychosis, such as delusions and hallucinations. This pathway is also involved in pleasure, reward, and reinforcing behavior, and many drugs of abuse interact here.

Several different causes of dopamine deficiency may result in negative and cognitive symptoms. In schizophrenia itself, there may be a primary dopamine (DA) deficiency or a DA deficiency secondary to blockade of postsynaptic D2 dopamine receptor by an antipsychotic drug. If serotonin is hyperactive, this may also cause a relative DA deficiency by inhibiting DA release. Either primary or secondary DA deficiency in this pathway may cause cognitive blunting, social isolation, indifference, apathy, and anhedonia.

Neurodevelopmental abnormalities in schizophrenia may include toxic or genetic insults to neurons, either killing them or rendering their functioning inadequate; poor neuronal migration during fetal brain development; inadequate and improper selection of synaptic targets during synaptogenesis, especially before the age of 6; and/or inadequate innervation received from inputs of other neurons.

Las etapas de la esquizofrenia The stages of schizophrenia are shown here over a lifetime. The patient has full functioning (100%) early in life and is virtually asymptomatic (stage I). However, during a prodromal phase (stage II) starting in the teens, there may be odd behaviors and subtle negative symptoms. The acute phase of the illness usually announces itself fairly dramatically in the twenties (stage III), with positive symptoms, remissions, and relapses but never a complete return to previous levels of functioning. This is often a chaotic stage of the illness, with a progressive downhill course. The final phase of the illness (stage IV) may begin in the forties or later, with prominent negative and cognitive symptoms and some waxing and waning during its course, but often more of a burnout stage of continuing disability. There may not necessarily be a continuing and relentless downhill course, but the patient may become progressively resistant to treatment with antipsychotic medications during this stage.

Historia Natural de la Esquizofrenia 10 20 30 40 50 60 Buena Función Psicopatológica Pobre Edad (años) Premórbida neurodllo n. corticales Prodrómos neuroplast. striatocor.- mesolímb. Progresión neurotóxico striato- corticolímb. Estabilización y recurrencias Lieberman et al., 1996

Neurodegenerative causes of schizophrenia may lead to a final common pathway either of neuronal death or possibly of destruction of synapses and the axons and dendrites of such synapses. The causes can range from predetermined genetic programming of neuronal or synaptic destruction; to fetal insults such as anoxia, infection, toxins, or maternal starvation; to perhaps a destructive effect of the positive symptoms themselves on synapses and neurons via glutamate-mediated excitotoxicity.

“Genograma” de los Antipsicóticos Clorpromazina 1950 s 1960 s Antipsicóticos convencionales Clozapina 1970 s 1980 s Antipsicóticos atípicos de Primera Línea 1990 s Weiden, P. 2001

Antipsicóticos Convencionales Atípicos Clorpromazina (Largactil) Haloperidol (Haldol) Trifluoperazina (Stelazine) Perfenazina (Trilafon) Tiotixeno (Navane) Decanoato de flufenazina (de Anatensol) Clozapina (Leponex) Olanzapina (Zyprexa) Quetiapina (Seroquel) Ziprasidona (Geodon) Risperidona (Risperdal) Palinperidona (Invega)

¿Qué hace que un antipsicótico sea típico?

4 acciones:

Efectos 2° de antipsicóticos típicos

Bloqueo H1

Efecto  1 antagonista

Galactorrea

Síntomas extrapiramidales

Bloqueo D2 =  acetilcolina

Bloqueo receptores acetilcolina  SEP

“up-regulation” y disquinesia tardía

Efectos adversos de los antipsicóticos 18/04/2017 Efectos adversos de los antipsicóticos Extrapiramidalismo: 35% - 75% ptes por bloqueo D2 > 75% Distonías agudas: Hombres jóvenes (2.3-10%). 4-7 días de tto. Acatisia: Bloqueo D2 del 60% (23%). 5-60 días de tto. Parkinsonismo (acinesia): Mujeres ancianas (15-30%). 2-4 sem. de tto.                                   Sólo para uso Interno - Entrenamiento

Manejo de efectos secundarios Parkinsonismo: Biperideno (Akineton® Tab 2 mg y Amp 4 mg Difenhidramina 100 mg /d Acatisia: Propanolol (Inderal® Tab 10 y 40 mg) Biperideno, Benzodiazepinas (Diazepam, Tafil, Rivotril etc) Disminución de dosis, cambio de grupo.

Efectos Terapéuticos y Adversos del bloqueo por Antipsicóticos Terapeúticos: Disminución de la sintomatología positiva Adversos: Efectos extrapiramidales Efectos endocrinos: galactorrea, aumento de la prolactina, cambios menstruales, disfunción sexual

APS clásicos Leche EPS S. positivos S. negativos Prolactina

Haloperidol (Haldol) Indicaciones: Dosis: Psicosis 1 – 40 mg/d vo Tics, Tourette Trastorno conductuales en niños T. de conducta en demencias Dosis: 1 – 40 mg/d vo IM: 5 mg c/dosis Oral: dosis inicial 1-15 mg Tab. 5 mg Amp. 5 mg Sol: 2 mg/ml

¿Qué hace a un antipsicótico atípico?

Bases Moleculares de la Atipicidad Fundamentos: Los antipsicóticos atípicos se diferencian de los típicos por su afinidad a receptores 5HT2/D2 Alta afinidad por el receptor 5HT2 (5HT2A) Baja afinidad por el receptor D2 Fernández A,Esquizofrenia y neuroplasticidad, 2002

Bases Moleculares de la Atipicidad Baja Afinidad D2 Los antipsicóticos se adhieren al receptor D2 con similar proporción pero difieren en la rapidez con que se disocian de éste La DA endógena ocupa 25% al 40% del receptor D2 . Los antipsicóticos compiten con la DA endógena para regular su función. Kapur S.y col, J Psychiatry Neurosci 2000;25:161-6

Bases Moleculares de la Atipicidad AT o AA tienen efecto antipsicótico cuando ocupan el 65% de los receptores D2, en el sistema límbico AT o AA generan SEP cuando ocupan el 78% al 80% de los receptores, en el núcleo estriado Clozapina y Quetiapina no pueden bloquear mas del 70% de los receptores D2 por lo que no producen elevación de prolactina ni EEP Kapur S.y col, J Psychiatry Neurosci 2000;25:161-6

Explicación del Perfil de Efectos Terapeúticos Bloqueo del receptor D2 en la vía mesolímbica para reducir los síntomas positivos Aumento de la Dopamina y bloqueo del receptor 5HT2A en la vía mesocortical para reducir los síntomas negativos

Explicación del Perfil de Efectos Secundarios Antagonismo 5HT2A en la vía nigroestriatal reduce síntomas extrapiramidales. Antagonismo 5HT2A en la vía nigroestriatal reduce Diskinesia Tardía. Antagonismo 5HT2A en la vía tubero infundibular reduce hiperprolactinemia.

Antipsicótico Atípico significa: Para el Clínico: Poco o ningún efecto extrapiramidal. Buena acción sobre síntomas negativos. Para el Farmacólogo: Antagonismo 5HT2A/D2. Para la Empresa Farmacéutica: Nuevo, diferente y económicamente prometedor. Para el que tiene que pagar: Muy costoso a corto plazo. Para el Farmacoeconomista Buena relación costo-beneficio a largo plazo.

Antipsicóticos de 2° generación Estabilizadores del estado de ánimo Pueden mejorar aspectos cognitivos:  conciencia, juicio, insight Compromiso en la adherencia Su mejor tolerancia y eficacia disminuye la disforia Mejora la adherencia

¿Los antipsicóticos con múltiples mecanismos terapéuticos, son mejores que los antagonistas selectivos D 2

Nombre ® Dosis Vía Equival. Olanzapina Zyprexa 10-20 VO-IM 4 Quetiapina Seroquel 300-600 VO 125 Risperidona Risperdal 4-6 1 Ziprasidona Geodon 80-160 40 Clorpromazina Largactil 100 Haloperidol Haldol 5-15 2

Tratamiento extrapiramidalismo Difenhidramina Benadryl 25-50 mg tid 25-50 mg im Biperideno Akineton 2 mg tid 5 mg im

TX agudo im Haloperidol 5 mg im Geodon 10 mg im Zyprexa 10 mg im