ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES

Antecedentes Históricos s.XVIII E. Stone  corteza del sauce “ curación de fiebres” 1829  se aisla la salacina “glucósido activo” 1875  se sintetisa salicilato Na “uso fiebre reumática” “uricosurico” 1897 Hoffman  acido acetilsalicílico Aspirina® 1899

Antecedentes Históricos 1899 Dresser  demostró efecto antiinflamatorio 1971 Vane  Mecanismo de acción 1991  clonada “Cox inducible”

AINEs Mecanismo acción Menbrana fosfolipidos   fosfolipasa A2 Acido Araquidónico  Lipooxigenasa  Ciclooxigenasa    AINEs (COX)   COX -1 COX-2 estómago, intestino cel.inflamación riñón, plaquetas (diferentes órganos: riñón, cerebro, hueso)   CONSTITUTIVA INDUCIBLE/CONSTITUTIVA

ROL DE LAS PROSTAGLANDINAS Citoprotector gástrico Renal Hemostasia Ovario - reproducción Dolor Inflamación

EFECTOS FARMACOLOGICOS AINEs EFECTOS FARMACOLOGICOS Analgésico Antiinflamatorio Antipirético Antiplaquetario

AINEs Antipirético Participación de COX2 Interleukinas y otras citocinas (+) PG en endotelio cerebral  neuronas área preóptica

AINEs FARMACOCINETICA Absorción  casi completa Metabolismo 1er paso  escaso o nulo Unión albúmina  alta (90%) Volumen distribución  pequeño Eliminación  renal

Clasificaciones necesarias de manejar AINEs Clasificaciones necesarias de manejar  Estructura química  Efecto farmacológico  Selectividad frente a COX1 y COX2  Vida Media

CLASIFICACION por ESTRUCTURA QUIMICA  SALICILICOS Ac.acetilsalicílico  PIRAZOLONICOS Fenilbutazona Propifenazona Dipirona/metamizol ()

CLASIFICACION por ESTRUCTURA QUIMICA  ANILINICOS Paracetamol  FENNAMATOS Ac. Mefenámico Ac.Meclofenámico Clonixinato lisina ()

CLASIFICACION por ESTRUCTURA QUIMICA  FENILPROPIONICOS Ibuprofeno Ketoprofeno () Flurbiprofeno Naproxeno  AC.ACETICOS Indometacina Diclofenaco () Ketorolaco ()

CLASIFICACION por ESTRUCTURA QUIMICA  ENOLICOS Piroxicam Tenoxicam () Meloxicam ()  NO ACIDICOS Nimesulida Nabumetona

CLASIFICACION SEGUN INHIBICION DE COX aspirina dosis bajas indometacina, ibuprofeno piroxicam, diclofenaco, naproxeno nimesulide, nabumetona, meloxicam celecoxib, rofecoxib  selectiva COX1   no selectiva COX   selectiva COX2   inhibidores especificos COX2 

CLASIFICACION SEGUN VIDA MEDIA Vida ½  horas Aspirina (0.25) Diclofenaco (1.1) Ketoprofeno (1.8) Ibuprofeno (2.1) Mefenámico (2-5) Flurbiprofeno (3.8) Indometacina (4.6)

CLASIFICACION SEGUN VIDA MEDIA Vida ½  horas Celecoxib (11) Naproxeno (14) Sulindaco (14) Rofecoxib (17) Nabumetona (26) Piroxicam (57) Tenoxicam (60) Fenilbutazona (68)

AINEs (1) Efectos Gastrointestinales (2) Efectos Renales (3) Efectos Hipertensivos (4) Efectos Hematológicos (5) Efectos Ginecológicos

AINEs Mucusbicarbonatomicrocirculación (1) Efectos Gastrointestinales “Interfieren con rol citoprotector de prostaglandinas (Cox1) a factores endógenos y exógenos” Mucusbicarbonatomicrocirculación “COX2 función en etapa reparación” ¿ impacto clínico?

AINEs Mecanismos involucrados en la gastropatía de AINEs

Relación salicilemia y efectos farmacodinamicos - tóxicos Mortal Irespiratoria y renal 160 110 80 50 20 10 Grave Coma, hipoprotrombinemia Moderada Fiebre, acidosis metabólica, deshidratación Hiperventilación, tinitus Leve Antiinflamatorio Uricosúrico Analgésico Antipiretico Antiplaquetario Gastropatía, alergias

AINEs (2) Efectos Renales “Autacoides rol protector de la hemodinamia renal en situaciones donde existe una perfusión renal reducida”

AINEs (2) Efectos Renales “Alteran la función normal al interferir con síntesis de prostaglandinas (Cox1-Cox2) que participan en:” filtración glomerular (¿Cox2?) flujo renal excreción sodio – agua  excreción urinaria de PGE2 y 6 keto-PGF1 Nefritis intersticial y Necrosis tubular aguda

AINEs PG: rol en tono vascular y excreción de sodio (3) Efectos Hipertensivos PG: rol en tono vascular y excreción de sodio Interacción con fármacos antihipertensivos (4) Efectos Hematológicos Alt. Agregación plaquetaria (PlaquetasCOX1) Anemia Aplástica Neutropenia trombocitopenia

AINEs (5) Efectos Ginecológicos Ovulación e implantación (COX2) Sangramientos Retardo/prolongación parto

AINEs (6) Otros Reacciones Pseudoalérgicas Broncoespasmo Hepatotoxicidad “Celecoxib grupo sulfonamida”: alergia a sulfas

AINEs CRITERIOS DE ELECCION  Efecto buscado:  Edad del paciente analgésico, antipirético, antiinflamatorio antiagregante plaquetario  Edad del paciente  Estado patológico  Duración del tratamiento

DOLOR contracción arteriolar y venosa (1) CARDIOVASCULARES contracción arteriolar y venosa  contractilidad yfrecuencia cardiaca  consumo O2 (2) RESPIRATORIOS Alteración mécanica respiratoria

DOLOR retención de liquidos y Na+ Excreción de K+ Mg++ (3) HIDROELECTROLITICOS retención de liquidos y Na+ Excreción de K+ Mg++ (4) GASTROINTESTINALES motilidad intestinal  Irrigación visceral

DOLOR consumo glucosa gasto reservas energéticas (5) METABOLICOS consumo glucosa gasto reservas energéticas balance nitrogenado (-) (6) EMOCIONALES miedo Ansiedad insomnio

AINEs ¿Que parámetros tenemos que considerar para obtener una “BUENA” analgesia?

AINEs  Dosis y frecuencia adecuada  Tener presente efecto “techo”  Elección de vía de administración  Evaluar uso de coadyuvantes  Evaluar uso de terapia no farmacológica

¿Que rol tendrían estos fármacos en la angiogénesis y tumorogénesis? AINEs ¿Que rol tendrían estos fármacos en la angiogénesis y tumorogénesis?  Cox 2 se expresa en numerosos tipos de tumores ( colon, vejiga, páncreas, prostata, mama...)  Estudios epidemilógicos evidencian que uso ASA se asocia a un menor riesgo de cáncer de colon