Toxicidad retiniana por Cloroquina José Manuel Alonso Maroto MIR-1 Oftalmología 1

JUSTIFICACION La cloroquina y la hidroxicloroquina son medicamentos antipalúdicos que continúan usándose para el tratamiento de de enfermedades reumáticas. - Desde 1959 disminución de su uso por presencia de retinopatía. - Persistencia de casos de enfermedad retiniana en personas que han empleado esta medicación durante mucho tiempo No hay consenso entre reumatólogos y oftalmólogos acerca de cómo debe monitorizarse y diagnosticarse la toxicidad ocular.

Introducción: El uso de antipalúdicos se ha generalizado en los últimos 20 años para el tratamiento de lupus eritematoso sistémico, discoide, artritis reumatoide y otras enfermedades autoinmunes debido a su escasa incidencia de efectos indeseables. Efectos secundarios sistemicos: nauseas, vómitos, lesiones hiperpigmentadas (región pretibial, lecho subungueal y paladar duro) Manifestaciónes oftalmológicas: Retinopatia en “ojo de buey” Depósitos corneales Paresias de músculos extraoculares Disminución sensibilidad corneal

Fisiopatología: Estrés oxidativo como posible mecanismo de accion por lo que se produce la retinopatía tóxica. Inhibicion enzimatica Interferencia metabolica Ambos agentes se asocian a la melanina en el EPR, esta unión concentra los fármacos y contribuye a prolongar sus efectos tóxicos. A nivel histopatológico es característica la despigmentación del epitelio pigmentario de la retina, la pérdida de conos y bastones y la concentración de pigmento intrarretiniano. Celulas ganglionares EPR Fotoreceptores

Toxicidad baja en los primeros años a bajas dosis. Revisiones de la literatura publicada sugieren que por cada millón de individuos que usan CQ y/o HCQ, solo veinte desarrollan toxicidad largo tiempo después. Menor toxicidad de Hidroxicloroquina tanto sistémica como oftalmológicamente pero menor efectividad que Cloroquina. Toxicidad baja en los primeros años a bajas dosis. Incidencia de toxicidad es superior con altas dosis y largos períodos de uso (aprox 1%) Dadas las graves consecuencias visuales, resulta un tema serio que necesita un control eficaz por parte oftalmología. Además debe tenerse en cuenta que tras el cese de la toma del medicamento el deterioro puede progresar por el fármaco acumulado. G.D. Levy, S.J. Munz, J. Paschal et al. Incidence of hydroxychloroquine retinopathy in a large multicenter outpatient practice Arthritis Rheum, 40 (1997), pp. 1482–1486

Factores de riesgo: Dosis y tiempo de efecto Edad y peso del paciente Patología retiniana asociada Existencia de neuropatía y/o hepatopatía

DOSIS Y TIEMPO DE EFECTO Hidroxicloroquina: < de 6,5 mg/kg/día en 5 años. Cloroquina: < de 3 mg/kg/día cloroquina en 5 años. Hidroxicloroquina > 5 años o dosis mayores de 400mg/dia o 1000g dosis total Cloroquina: > 5 años o dosis mayores de 250mg/dia o 460g total BAJO RIESGO ALTO RIESGO

EDAD Y PESO Pacientes con IMC > a 25,5 (obesos) riesgo de acumulacion de fármaco a nivel de la grasa corporal y hay que sobredosificar para lograr efecto terapéutico. Los pacientes > 60 años mayor probabilidad de compromiso renal y/o hepático mayor riesgo de toxicidad ocular. Pacientes con un IMC inferior a 20 (delgadez patológica) mayor riesgo de sobredosificacion.

PATOLOGIA RETINIANA ASOCIADA Pacientes con: DMAE Distrofias retinianas NEUROPATIA Y HEPATOPATIA La cloroquina e hidroxicloroquina poseen metabolismo hepático y renal. Aumento de la retención de la droga y su toxicidad y por tanto deben ser considerados de alto riesgo.

Síntomas clínicos: Pérdida bilateral del campo visual paracentral, en forma de escotoma dentro de los 4 a 9 grados de fijación. Disminución agudeza visual se ve comprometida cuando existe afección macular.

Típica imagen en diana u ojo de buey (bull’s eye): un anillo hipopigmentado centrado en la fóvea y rodeado por un área de hiperpigmentación. Mayor riesgo de retinopatía con uso de cloroquina que hidroxicloroquina.

Depósitos corneales: Aparecen en un 90% con la CQ y sólo en un 5 % con la HCQ. Son asintomáticos o producen ciertos halos luminosos Si muy abundantes pueden alertar acerca de la necesidad de una vigilancia más estrecha de la retinopatía.

Protocolo de Screening La American Academy of Ophthalmology creo unas recomendaciones para el diagnostico precoz de lesiones producidas en por HQ y CQ en 2002 y que en Febrero de 2011 han sido actualizadas para minimizar el riesgo de retinopatia. Actualmente la dosis habitual de 400mg de HCQ o 250mg CQ se considera correcta, quedando el ajuste de dosis/peso en aquellos pacientes con IMC extremos para evitar sobredosis. Se debe realizar un Test de Screening al inicio del tratamiento para valorar la patologia de base, edad, relacion de dosis y afectaciones sistemicas. Screening de toxicidad a los cinco años de tratamiento. Si el paciente presentara alguno de la factores de riesgo antes descritos, se deberia realizar anualmente, en lugar de esperar 5 años. Revised Recommendations on Screening for Chloroquine and Hydroxychloroquine Retinopathy Original Research Article Ophthalmology, Volume 118, Issue 2, February 2011, Pages 415-422 Michael F. Marmor, Ulrich Kellner, Timothy Y.Y. Lai, Jonathan S. Lyons, William F. Mieler

Screening inicial Biomicroscopía: Realizar bajo dilatación pupilar para observar afectaciones retinianas: DMAE + Distrofias corneales Campo visual: Defectos paracentrales. Interpretar con un umbral bajo para anormalidad y si es necesario repetir.

Pruebas complementarias SD OCT: Prueba rápida que puede hacerse en forma rutinaria, se puede mostrar anomalías muy temprano, incluso antes de la pérdida del campo. Electrorretinograma multifocal (ERGMF): Valiosa para la evaluación de la pérdida del campo visual sospechosos o no confiables, puede mostrar daño antes de las pruebas de campo visual. Autofluorescencia (AFA):Puede validar otras medidas de toxicidad, se puede mostrar anomalías antes de la pérdida del campo.

NO recomendados para Screening: Fotografia de fondo (Retinografia): Recomendado para la documentación, sobre todo al inicio, pero no sensibles para el screening. Time Domain-OCT: Insuficiente resolución para screening. Angiografía fluoresceínica: Solo si es necesaria la corroboración de cambios pigmentarios. (AFA menos invasiva) Full-field ERG: Importante para la evaluación de la toxicidad establecidos, pero no para la detección Rejilla de AMSLER: Como método de apoyo al diagnóstico, (colaboracion del paciente) Test de colores: Útil como método de apoyo Electrooculograma (EOG): Dudosa sensibilidad.

Tratamiento Ningún tratamiento farmacológico ha demostrado ser eficaz en el CQ o HCQ toxicidad que no sea el cese de la droga, que es siempre recomendable (si es médicamente aceptable) cuando se sospecha de toxicidad. Sin embargo, CQ o HCQ es, para muchos pacientes, una forma eficaz y segura para el control de una enfermedad sistémica grave, y el abandono conlleva un cierto riesgo de empeoramiento de la enfermedad o de tener que añadir otros fármacos (por ejemplo, corticosteroides y antimetabolitos) que tienen sus propios efectos secundarios. Si se decide el cambio o el cese de medicacion debe ser en conjunto con el internista o reumatólogo valorando las consecuencias sistémicas y oftalmológicas. La cloroquina y la HCQ poseen un aclaramiento muy lento de manera que sus efectos pueden perdurar de 3 a 6 meses. La función visual puede seguir deteriorándose lentamente, incluso después de suspender el medicamento, y no está claro el grado de recuperación si es éste posible a pesar de actuar desde las primeras etapas reconocibles de la toxicidad.

Conclusiones: Después de realizado un examen oftalmológico de base para confirmar la ausencia o existencia de patologías fundoscópicas, debe indicarse el tratamiento con HCQ o CQ, en aquellos pacientes que lo requieran. La dosis máxima diaria debe ser de 6,5 mg/kg para HCQ y 3,0 mg/kg para CQ, con un margen de seguridad de 5 años. Luego deben ser evaluados oftalmológicamente al menos una vez al año, incluyendo examen físico y medios diagnósticos que permitan detectar daño en etapas incipientes (ERGF, SD-OCT, AFA) La frecuencia de evaluaciones debe ser individualizada en cada paciente y va a depender de la presencia o no de factores de riesgo al inicio del tratamiento, la dosis diaria del medicamento y la aparición de síntomas visuales. Estos exámenes deben extenderse aún después de suspendida la medicación por reportes de maculopatía tóxica años más tarde de concluido el tratamiento.

GRACIAS