1 CPMP/EWP/482/99: PTC on Switching between Superiority and Non- Inferiority & CPMP/EWP/2158/99: PtC on the Choice of Delta

2 OBJETIVOS DEL ENSAYO CLÍNICO  Demostración de la eficacia y/o seguridad de un tratamiento (per se). ENSAYOS FRENTE A PLACEBO  Evaluación comparativa de la eficacia, seguridad, relación beneficio/riesgo de dos o más alternativas terapéuticas. ENSAYOS FRENTE A COMPARADOR ACTIVO

3 Ensayos para evaluar superioridad  El objetivo principal es mostrar que la respuesta al producto en investigación es superior al agente comparativo (control activo o placebo)  Científicamente es el ensayo más convincente  Es el más común

4 VENTAJAS  Capacidad de demostrar diferencias de forma creible  Medición de la eficacia y seguridad absolutas  Eficiencia  Minimización de las expectativas de médico y paciente DESVENTAJAS  Problemas éticos  Problemas prácticos  Ausencia de información comparativa Placebo

5 VENTAJAS  Aspectos éticos y prácticos  Eficacia y seguridad comparativas DESVENTAJAS  Imposibilidad de requerir superioridad  Dificultad en la interpretación de la no- inferioridad  Estudios menos eficientes Control Activo

6 ENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD NECESIDAD  Implicaciones legales.  Implicaciones metodológicas.  Limitaciones éticas y prácticas al uso de placebo.  Limitaciones prácticas a la superioridad frente a control activo.  Necesidad de información comparativa.  Posibles valores añadidos.

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8 ENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD NECESIDAD  Implicaciones legales.  Implicaciones metodológicas.  Limitaciones éticas y prácticas al uso de placebo.  Limitaciones prácticas a la superioridad frente a control activo.  Necesidad de información comparativa.  Posibles valores añadidos.

9 Pruebas de hipótesis… Igualdad? H 0 :  T =  C H 1 :  T   C P<0,05: Se puede concluir que hay diferencias. P  0,05: No se puede afirmar que existan diferencias, ya que con la potencia disponible no se detectan, pero no significa que sean iguales. Solo tenemos certeza si se cumple la hipótesis alternativa. Inadecuado para conocer igualdades.

10 ENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD NECESIDAD  Implicaciones legales.  Implicaciones metodológicas.  Limitaciones éticas y prácticas al uso de placebo.  Limitaciones prácticas a la superioridad frente a control activo.  Necesidad de información comparativa.  Posibles valores añadidos.

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12 ENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD NECESIDAD  Implicaciones legales.  Implicaciones metodológicas.  Limitaciones éticas y prácticas al uso de placebo.  Limitaciones prácticas a la superioridad frente a control activo.  Necesidad de información comparativa.  Posibles valores añadidos.

13 Lancet 2001,356:

14 ENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD NECESIDAD  Implicaciones legales.  Implicaciones metodológicas.  Limitaciones éticas y prácticas al uso de placebo.  Limitaciones prácticas a la superioridad frente a control activo.  Necesidad de información comparativa.  Posibles valores añadidos.

15 Valores añadidos  Posología: 1 vez al día  Vía: vía oral  Seguridad: Acontecimientos adversos  Poblaciones especiales: Ancianos, pediatría  Interacciones

16 Ensayos de Equivalencia  Ensayos de bioequivalencia (producto genérico vs comercializado)  Nuestro producto no es peor y puede presentar otras ventajas (seguridad, comodidad posológica …) –No-inferioridad

17 ESTUDIO DE SUPERIORIDAD d > 0 + efecto IC95% d = 0 No hay diferencia d < 0 - efecto Mejor TestMejor Control

18 ESTIMACIÓN POR INTERVALO (ESTUDIO DE SUPERIORIDAD) d = 0 No hay diferencia d < 0 - efecto d > 0 + efecto IC95% Es estadísticamente significativa Mejor TestMejor Control

19 ESTIMACIÓN POR INTERVALO (ESTUDIO DE SUPERIORIDAD) d > 0 + efecto d = 0 No hay diferencia d < 0 - efecto IC 95% Es estadísticamente significativa con P=0,05 (justo en el límite) Mejor TestMejor Control

20 ESTUDIO DE EQUIVALENCIA d > 0 + efecto d = 0 No hay diferencia d < 0 - efecto -d +d Región de equivalencia clínica Delta: (  ) mayor diferencia sin relevancia clínicamayor diferencia sin relevancia clínicao la menor diferencia con relevancia clínicala menor diferencia con relevancia clínica

21 EQUIVALENCIA 0++ -- Equivalencia No equivalencia

22 NO-INFERIORIDAD TERAPÉUTICA 0-- No-Inferioridad No No-Inferioridad Mejor TestMejor Control

23 ENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD PREMISAS  El control activo posee un determinado efecto.  Las diferencias entre el fármaco experimental y el control activo no son superiores a una magnitud prefijada.  Si fueran superiores a esa magnitud, las detectaríamos.

24 ENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD  El control activo posee un determinado efecto.  Las diferencias entre el fármaco experimental y el control activo no son superiores a una magnitud prefijada.  Si fueran superiores a esa magnitud, las detectaríamos. Sensibilidad a los efectos del fármaco Margen de no-inferioridad Sensibilidad del estudio

25 ENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD Dificultades en determinar la sensibilidad a los efectos del fármaco  Efecto placebo muy marcado y variable.  Enfermedades en las que el efecto del tratamiento es pequeño y variable.  Ausencia de estudios con las mismas variables de eficacia.  Ausencia de estudios comparativos con placebo.

26 ENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD Margen de no-inferioridad  Basado en los datos conocidos sobre el control activo.  En principio menor que la menor de las diferencias entre el control activo y placebo.  Opción más conservadora: –Más segura –Más cara –¿Siempre éticamente aceptable?

% B  A P 1/2 ? 1/3 ?

28

29

% 

31 JAMA 2002; 287:

32

33 Escalas de medición del efecto

34 Delta históricos Bioequivalencia: 20% (IC del cociente de medias Antigua regla de la FDA para anti-infecciosos: 10, 15 y 20% si la respuesta es > 90, 80 y 70% Anti-infecciosos UE: < 10% en el % de éxitos (o menos) Hipertensión: IC de la diferencia : 2 mm Hg Fibrinolíticos: 14% relativo y 1% absoluto (el menor) se han aceptado con mortalidades por cualquier causa al día 30 del 6.5 – 7%

35 RESPUESTA BINARIA (FDA) Límites de equivalencia Porcentaje de respuesta ± 20 % 50 – 80 % ± 15 % 80 – 90 % ± 10 % 90 – 95 % ± 5 % > 95 %

36 ENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD Sensibilidad del ensayo  Cumplimiento terapéutico pobre.  Medicación concomitante.  Enfermedades con tendencia a la mejoría espontánea.  Criterios de selección muy laxos.  Medición del efecto poco sensible.  Excesiva variabilidad en la medición.  Evaluación sesgada por el hecho de conocer que ambos tratamientos son activos.

37 ENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD Sesgos  Sesgos que tienden a favorecer al tratamiento experimental.  Sesgos que tienden a favorecer al tratamiento control.  Sesgos que tiendan a minimizar las diferencias.  Sesgos que tiendan a maximizar las diferencias.

38 ENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD Diseño (I)  TRATAMIENTO CONTROL –Idealmente considerado como el estándar de tratamiento. –Superioridad demostrada frente a placebo. –El simple hecho de que un fármaco esté registrado no lo legitima como tratamiento control en un estudio de no-inferioridad.

39 REGISTROREGISTRO A P A B B C C D E D P????

40 ENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD Diseño (II)  VALIDACIÓN EXTERNA –Criterios de inclusión/exclusión. –Pauta de dosificación. –Variable principal de eficacia. –Seguimiento.

41 ENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD Diseño (II)  TIPO DE ANALISIS –Intención de tratar.  Incrementa el ruido de fondo.  Estrecha los intervalos de confianza. –Por protocolo.

42 Equivalencia no observada ++ -- Equivalencia observada Intervalo de confianza para evaluar ensayos de equivalencia No observada -- No-inferioridad observada Intervalo de confianza para evaluar ensayos de no-inferioridad 0 Umbral de Equivalencia Umbral de Inferioridad

43 EQUIVALENCIA VS DIFERENCIA ¿Equivalente? d > 0 + efecto Región de equivalencia clínica ¿Diferente? d = 0 No hay diferencia d < 0 - efecto -d+d ? No Sí No ? Sí No

44 ESTUDIO DE NO-INFERIORIDAD d = 0 No hay diferencia d < 0 - efecto d > 0 + efecto No-Inferior -d Límite de inferioridad ? No Sí No

45 ++ Interpretación de los resultados de un experimento IC de la diferencia 0 Efecto importanteEfecto no importante

46 ¿ESTUDIO DE … SUPERIORIDAD? d = 0 No hay diferencia d < 0 - efecto d > 0 + efecto d Límite de superioridad ¿Superior a d? ? No Sí

47 Effect Size & Sample Size Relative Effect Absolute Size Power* difference (%) (%) (mmHg) % 4.9% % 5.9% % 8.5% % 13.3% % 20.2% % 28.2% % 39.3% % 49.3% % 61.1% % 71.0% % 80.4% * Statistical power assuming constant variability (SD=20mmHg)

48 Replicando un estudio  Probabilidad de observar diferencias significativas ( p<0.05) tras la repetición de un Ensayo Clínico cuando el tamaño del efecto observado la primera vez es el correcto Valor de pProbabilidad de resultado observadosignificatico (Poder) en el futuro % % % Referencia: Goodman (1992), Statistics in Medicine,

49 Switching

50 Switching from Non-Inferiority to Superiority Objective  Switching is feasible provided –The trial has been properly designed and carried out in accordance with strict requirements for a non-inferiority trial –Actual p-values for superiority are presented to allow assessment of strength of evidence –Analysis according to the Per Protocol(PP) and the ITT principle

51 Switching from Superiority to Non-Inferiority Objective  Switching may be feasible provided –The non-inferiority margin pre-specified in protocol –Analysis according to the ITT and the PP principle –The trial was properly designed and has been carried out in accordance with strict requirements for a non- inferiority trial –The sensitivity of the trial is high enough to ensure it is capable to detect relevant differences, if existing –There is direct or indirect evidence that the control is showing its usual level of efficacy

52 Risks and Costs with Non-Inferiority / Equivalence Designs  Non-inferiority / equivalence designs typically require larger sample sizes than superiority designs since the needed margin  for non- inferiority is smaller  Non-inferiority / equivalence margin  not universally agreed upon  Concerns about showing assay sensitivity  Switch between superiority and non-inferiority (if not pre-planned)

53 Formulación estadística de hipótesis de no- inferioridad

54 Procedimiento con dos pruebas unilaterales 0 11 Una prueba unilateral Se usa en estudios de no-inferioridad Fármaco A no es inferior al Fármaco B Fármaco A es inferior al Fármaco B H 0 :  Test -  Referencia   1 H 1 :  Test -  Referencia >  1

55 Procedimiento con dos pruebas unilaterales 0 11 22 0 11 22 Rechazo H 01 Rechazo H 02 H 01 :  Test -  Referencia   1 H 11 :  Test -  Referencia >  1 H 02 :  Test -  Referencia   2 H 12 :  Test -  Referencia <  2 Se concluye equivalencia si y sólo si se rechazan ambas al nivel  con P = máx (P 1, P 2 ) Si no es inferior ni es superior  EQUIVALENTE Si no es inferior ni es superior  EQUIVALENTE

56 Guidelines relacionadas

57 Resumen  Los diseños de no-inferioridad habitualmente requieren mayor tamaño muestral debido a la pequeña magnitud de la  de no-inferioridad.  Controversia en el margen de aceptación .  Preocupaciones de la sensibilidad de estos ensayos  Difícil aceptación de cambios de hipótesis de superioridad a no-inferioridad (sino estaba claramente pre-especificado).

58 Aproximación con el Poder (prueba clásica + cálculo del poder)

59 --