Final survival analysis from the randomized Women’s Intervention Nutrition Study (WINS) evaluating dietary intervention as adjuvant breast cancer therapy Dr. Chlebowski: Consulting, Novartis, Pfizer, Genentech, Amgen, Novo Nordisk, AstraZeneca; Speaker, Novartis. Dr. Blackburn: Nothing to disclose. Dr. Chlebowski

Análisis final de supervivencia del Estudio de Intervención con Nutrición en Mujeres (WINS) evaluando la intervención dietética como terapia adyuvante del cáncer de mama RT Chlebowski RT, Blackburn GL for the Women’s Intervention Nutrition Study Investigators Los Angeles BioMedical Research Institute at Harbor-UCLA Medical Center Beth Israel Deaconess Hospital Disertante: Gustavo Hauszpigiel Servicio de Mastología – Hospital José M. Penna Ciudad de Buenos Aires ghaus@intramed.net

WINS: Antecedentes San Antonio Breast Cancer Symposium, December 9-13, 2014 Estudios preclínicos y observacionales sugieren que el consumo de grasa en la dieta puede estar relacionado con resultados en el cáncer de mama (1982)1 (diferencias en el consumo de grasas de Japón vs. UK y supervivencia estadío por estadío)2 Potenciales factores mediadores plausibles (estrógenos, ácido linoleico, factores de crecimiento insulino-símiles)3 Se demostró la factibilidad de obtener reducción en la grasa dietaria en pacientes con cáncer de mama en estudios randomizados (1987, 1993)4,5 En 1994 se inició un estudio clínico fase III evaluando la influencia de la reducción de la grasa dietaria en la supervivencia libre de recaída en pacientes con estadíos iniciales de cáncer de mama que recibían tratamiento estándar. 1Wynder, Cohen Nutr Cancer 1982;3:195-199. 2Sakamoto, et al Jap J Cancer 1979;25:161-170. 3Kroenke et al J Natl Cancer Inst 2013;105:616-623. 4Chlebowski, Nixon Blackburn et al Breast Cancer Res Treat 1987;10:21-29. 5Chlebowski, Blackburn, Buzzard et al J Clin Oncol 1993;11:2072-2080.

Antecedentes San Antonio Breast Cancer Symposium, December 9-13, 2014 Estudios observacionales más recientes sobre consumo dietario de grasas y resultado de cáncer de mama arrojan resultados variados. Hoy las nuevas evidencias otorgan más respaldo a la obesidad como factor de estilo de vida asociado con resultados adversos en cáncer de mama. Makarem et al. Annu Rev Nutr. 2013;33:doi:10.1146/annurev-nutr-112912-095300. Chlebowski et al. J Clin Oncol 2002;20(4):1128-43. Demark-Wahnefried et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2012;21(8):1244-59. Ligibel et al. J Clin Oncol 2013;32(31):3568-74.

San Antonio Breast Cancer Symposium, December 9-13, 2014 Women’s Intervention Nutrition Study (WINS) Evaluación de la reducción de grasa dietaria en cáncer de mama en estadíos tempranos Eligibility Criteria: Women 48-79 years Early breast cancer Primary surgery ± RTx Systemic therapy (ER+: tamoxifen/chemotherapy; ER–: chemotherapy) Dietary fat intake > 20% of calories R A N D O M I Z E Dietary intervention: reduced fat intake (n = 975) Control (n = 1462) (n = 2437) Primary Endpoint: Relapse-free survival Randomization 60:40 within a year from primary surgery Accrual 1994 – January, 2001 Intervention ended May 2004 Chlebowski RT, et al. J Natl Cancer Inst 2006;98:1767.

WINS: Intervención dietaria San Antonio Breast Cancer Symposium, December 9-13, 2014 WINS: Intervención dietaria Objetivo: Reducir el consumo de grasa dietaria (target 15% calorías provenientes de grasa), la pérdida de peso no fue un objetivo Grupo dieta: a las mujeres se les dio un objetivo de cantidad de grasa en la dieta por parte de dietistas registradas, entrenadas centralmente, implementando un plan de alimentación bajo en grasas 1, 2 Ocho sesiones individuales de consejería dos veces por semana y contactos subsecuentes cada 3 meses Sesiones grupales mensuales Automonitoreo del consumo de grasas, también evaluado mediante llamadas telefónicas no anunciadas previamente Grupo control: contactos con dietista cada 3 meses 1 Chlebowski, Rose, Buzzard, et al Breast Cancer Res Treat 20:73-84, 1992 2 Winters, Mitchell, Smiciklas-Wright, et al J Am Diet Assoc, 104:551-9, 2004

WINS: Características basales San Antonio Breast Cancer Symposium, December 9-13, 2014 Dieta Control Edad-años (SD) 58.6 (7.27) 58.5 (7.61) Tiempo desde la 10 cirugía hasta la entrada (SD), d 227 ± 96 221 ± 93 Tamaño tumoral Media (SD), cm 1.93 (0.9) 1.89 (0.9) Estado axilar Negativo – (%) 73.1% 72.9% Media No. + (SD) 2.0 (1.5) 2.0 (1.6)

WINS: Características basales San Antonio Breast Cancer Symposium, December 9-13, 2014 Dieta Control ER, n 975 1462 Positivo 79.0% 81.3% Negativo 21.0% 18.7% PgR, n 967 1452 67.8% 67.3% 28.4% 29.0% Cirugía, n Mastectomía 35.5% 29.9% Conservación 64.5% 70.1%

WINS: Características basales San Antonio Breast Cancer Symposium, December 9-13, 2014 Dieta Control Tratamiento sistémico, n 975 1462 Tamoxifeno sólo 47.7% 47.4% Tamoxifeno + Quimio 38.5% 38.0% Quimio sóla 13.9% 14.6% Régimen, n 505 763 AC 33.5% 31.9% CMF 53.5% 53.7% FAC/CAF 7.0% AC T 6.3% 7.5%

Porcentaje de consumo de calorías provenientes de grasa San Antonio Breast Cancer Symposium, December 9-13, 2014 Consumo calórico proveniente de grasas (%) basal y subsecuente según grupo de randomización Grupo Porcentaje de consumo de calorías provenientes de grasa Base 12 m 36 m 60 m 72 m Dieta 29.6 + 7.1 20.0 + 7.8 21.7 + 8.4 23.2 + 8.4 23.0 + 9.2 Control 29.6 + 6.7 29.2 + 8.2 30.7 + 8.7 31.2 + 8.9 31.4 + 8.2 Todos los valores, P<.0001 versus control Consumo calórico proveniente de grasa reducido (%) en grupo dieta Information on dietary intake was available for 975 and 1461 of women in the dietary intervention group and the control group, respectively, at baseline; for 840 and 1328 women, respectively, at year 1; for 654 and 1077 women, respectively, at year 3; and for 380 and 648 women, respectively, at year 5. Chlebowski RT, Blackburn GL, Thomson CA, et al J Natl Cancer Inst 2006;98:1767

WINS: % Calorías provenientes de grasa según grupo de randomización San Antonio Breast Cancer Symposium, December 9-13, 2014 WINS: % Calorías provenientes de grasa según grupo de randomización Baseline Control 29.2 + 6.7 12 mo. Diet 20.3 + 7.8 p<0.0001 12 mo Control 29.2 + 8.2 Baseline Diet 29.6 + 7.1 Percent CAL from Fat Percent CAL from Fat Chlebowski RT, Blackburn GL, Thomson CA, et al J Natl Cancer Inst 2006;98:1767 12

Cambio en IMC y peso según grupo de randomización San Antonio Breast Cancer Symposium, December 9-13, 2014 Cambio en IMC y peso según grupo de randomización Grupo dieta menos control Variable Año 1 Año 3 Año 5 IMC (kg/m2) -0.80 (-1.3 to -0.3) -0.77 (-1.3 to -0.2) -1.1 (-1.9 to -0.4) Peso (LBS) (kg) -5.0 (-2.26) (-8.0 to -2.1) -3.9 (-1.76) (-6.9 to -0.5) -6.0 (-2.72) (-9.9 to -1.9) Todos los valores, P < .005 versus control Peso e IMC reducidos en grupo dieta All values for weight, P = .005, intervention versus control Information on weight and BMI was available for all 975 and 1462 women in the dietary intervention group and the control group, respectively, at baseline; for 854 and 1310 at year 1; 698 and 1044 at year 3; and 386 and 998 at year 5. Chlebowski RT, et al. J Natl Cancer Inst 2006;98:1767.

WINS: Resultados clínicos informados previamente San Antonio Breast Cancer Symposium, December 9-13, 2014 WINS: Resultados clínicos informados previamente 30 Overall Survival Subgroups (108 months follow-up) Group HR, 95% CI p-value All 0.82 (0.64-1.07) 0.146 ER+, PR+ 0.90 (0.64-1.28) NS ER-, PR- 0.36 (0.18-0.74) 0.003 Relapse-Free Survival* (60 months follow-up) 25 20 HR 0.76 95% CI 0.60-0.98* Control Diet PATIENTS (%) 15 10 5 Absolute difference:1% 3% 3% 3% 4% 7% 1 2 3 4 5 6 7 8 Follow-Up Time (Years) *p=0.03, from adjusted Cox proportional hazard model Funding and intervention ended in May 2004. Follow-up through 2013 (death registry), 19.4 year maximum Chlebowski RT, Blackburn GL, Thomson CA, et al J Natl Cancer Inst 2006;98:1767 Chlebowski RT, Blackburn GL, Hoy MK, et al Proc Amer Soc Clin Oncol 26; Abstract 522, 2008 14

Tasa de mortalidad según grupo de randomización San Antonio Breast Cancer Symposium, December 9-13, 2014 Tasa de mortalidad según grupo de randomización Número Muertes Porcentaje Control 1462 250 17.0% Dieta 975 133 13.6% Menores tasas de mortalidad en grupo dieta

WINS: Supervivencia para Todos según grupo de randomización San Antonio Breast Cancer Symposium, December 9-13, 2014 WINS: Supervivencia para Todos según grupo de randomización N = 2437 HR 0.94 (0.76-1.2) NS Product-Limit Survival Estimates With Number of Subjects at Risk and 95% Hall-Wellner Bands

San Antonio Breast Cancer Symposium, December 9-13, 2014 Tasa de riesgo (HR) acumulativa para Muerte según grupo de randomización a través del seguimiento – Todas las pacientes Años HR (95% CI) Valor de p 1-3 0.82 (0.50-1.36) 0.439 1-5 0.81 (0.56-1.27) 0.269 1-7 0.76 (0.55-1.04) 0.087 1-10 (0.62-1.07) 0.135 1-15 0.91 (0.73-1.14) 0.420 1-20 0.94 (0.76-1.16) 0.533

WINS Supervivencia (ER +) según grupo San Antonio Breast Cancer Symposium, December 9-13, 2014 WINS Supervivencia (ER +) según grupo N = 1959 HR 1.01 (0.86-1.40) N.S. Product-Limit Survival Estimates With Number of Subjects at Risk and 95% Hall-Wellner Bands

WINS Supervivencia (ER -) según grupo San Antonio Breast Cancer Symposium, December 9-13, 2014 WINS Supervivencia (ER -) según grupo 90% Median Survival 11.7 yrs (9.1-14.4) vs. 13.6yrs (10.6-15.1) 65% N=748 HR 0.64 (0.41-0.99) p = 0.045 Product-Limit Survival Estimates With Number of Subjects at Risk and 95% Hall-Wellner Bands

San Antonio Breast Cancer Symposium, December 9-13, 2014 Tasa de riesgo (HR) acumulativa para Muerte según grupo de randomización a través del seguimiento – ER Negativo Años HR (95% CI) Valor de p 1-3 0.49 (0.22-1.11) 0.087 1-5 0.71 (0.38-1.30) 0.264 1-7 0.64 (0.37-1.13) 0.127 1-10 0.58 (0.34-0.99) 0.045 1-15 0.69 (0.38-0.97) 0.036 1-20 (0.41-0.99)

WINS Supervivencia (ER y PR negativo) según grupo San Antonio Breast Cancer Symposium, December 9-13, 2014 92% Median Survival 11.7 yrs (9.1-13.5) vs. 14.0 yrs (11.4-15.1) 65% N=362 HR 0.46 (0.27-0.78) P = 0.006 Product-Limit Survival Estimates With Number of Subjects at Risk and 95% Hall-Wellner Bands

San Antonio Breast Cancer Symposium, December 9-13, 2014 Tasa de riesgo (HR) acumulativa para Muerte según grupo de randomización a través del seguimiento - ER Negativo y PR Negativo Años HR (95% CI) Valor de p 1-3 0.23 (0.07-0.80) 0.021 1-5 0.34 (0.14-0.82) 0.017 1-7 0.32 (0.14-0.73) 0.006 1-10 0.31 (0.14-0.67) 0.003 1-15 0.38 (0.21-0.69) 0.001 1-20 0.46 (0.27-0.79) Por SEER, 73% se anticipan como triple negativo Howlader et al. J Natl Cancer Inst 2014 Apr 28;106(5). pii: dju055. doi: 10.1093/jnci/dju055.

WINS: Limitaciones Post hoc análisis San Antonio Breast Cancer Symposium, December 9-13, 2014 Post hoc análisis Análisis de subgrupos exploratorio Contacto limitado / no contacto con participantes luego de la finalización de la intervención Terapia estándar de los ´90s Estado de HER2 no disponible

WINS: Conclusiones San Antonio Breast Cancer Symposium, December 9-13, 2014 Una intervención en el estilo de vida dirigida a la reducción del consumo de grasas asociada con pérdida de peso, no aumentó significativamente la supervivencia global de las mujeres con cáncer de mama resecado que recibieron un manejo convencional del cáncer. Los análisis exploratorios sugieren que un estilo de vida favorable tiene una influencia sobre la supervivencia en los subgrupos con receptores negativos, durante la intervención activa. Dadas las nuevas evidencias, las futuras intervenciones en el estilo de vida deberían dirigirse a la pérdida / mantenimiento de peso y a un aumento en la actividad física.

Reconocimientos San Antonio Breast Cancer Symposium, December 9-13, 2014 A las mujeres con cáncer de mama que participaron, todos los investigadores del WINS, dietistas y staff. Youngju Pak, PhD, LA BioMed/Harbor-UCLA Medical Center (análisis estadístico). Apoyo financiero National Cancer Institute, National Institutes of Health, Department of Health and Human Services. Fondos adicionales del American Institute for Cancer Research (AICR).