PRODUCCIÓN INDUSTRIAL DE ANTIBIÓTICOS Bioquímica y Microbiología Industrial Universidad de Zaragoza

Antibióticos Sustancias químicas, producidas por microorganismos, que matan o inhiben el crecimiento de otros organismos. Son productos del metabolismo secundario y su rendimiento es relativamente bajo. La síntesis química no puede competir Producidos por hongos filamentosos y bacterias de grupo de los actinomicetos. Se conocen mas de 8.000 sustancias antibióticas, la mayoría producidas por unos pocos géneros: Streptomyces, Penicillium y Bacillus.

Tipos de acción de agentes antimicrobianos “Los antibióticos matan o inhiben el crecimiento de otros organismos”

Espectro de acción de algunos agentes terapéuticos Vancomicina

Clasificación de los antibióticos según su estructura química

Clasificación de los antibióticos según su modo de acción RNA polimerasa Rifampicina Estreptovaricinas Elongación del RNA Actinomicina

Ejemplos de Antibióticos

PRODUCCIÓN MUNDIAL ANUAL Y CONSUMO DE ANTIBIÓTICOS Cada año se manofacturan más de 500 toneladas de agentes quimioterapeúticos

PRODUCCIÓN INDUSTRIAL DE ANTIBIÓTICOS ß-lactámicos Uno de los grupos de antibióticos más importante tanto históricamente como clínicamente. Incluyen: las penicilinas, cefalosporinas y cefamicinas Bioquímica y Microbiología Industrial Universidad de Zaragoza

Estructura de algunas penicilinas importantes El primero en descubrirse fue la Penicilina G. Modo de acción: Inhiben la reacción de transpeptidación que origina la unión de dos cadenas de peptidoglicano. Inhiben las transpeptidasas (PBPs- Penicilin Binding Proteins) Estimulan la liberación de autolisinas que digieren la pared existente Nota: Vancomicina actúa sobre el péptido D-alanil D-alanina de los precursores de peptidoglicano. Solo dañan bacterias, no son tóxicos.

Modo de acción de la penicilina

Tipos de ß-lactámicos

Penicilinas Biosintéticas y Semisintéticas

Fermentación de la penicilina Fermentación sumergida Tanques de 40.000 a 200.000 litros Producida como metabolito secundario Medio: Licor de maceración de maíz Lactosa Fenilacético

Purificación de la Penicilina

PRODUCCIÓN INDUSTRIAL DE ANTIBIÓTICOS AMINOGLICÓSIDOS Contienen aminoazúcares unidos por enlaces glucosídicos. Para combatir bacterias gram negativas. Actúan inhibiendo la síntesis de proteínas interfiriendo con la únidad 30S del ribosoma. Causan graves efectos secundarios y se desarrolla facilmente la resistiencia de los microorganismos a los mismos. Su uso contra gram negativas a disminuido desde que se desarrollaron las penicilinas semisitéticas y las tetraciclinas. Clínicamente útiles: Estreptomicina (tuberculosis) Kanamicina Gentamicina Neomicina Se consideran hoy antibióticos de segunda elección cuando otros antibióticos son ineficaces. Kanamicina Bioquímica y Microbiología Industrial Universidad de Zaragoza

Síntesis de la Estreptomicina Streptomyces griseus Tres rutas bioquímicas Típico metabolito secundario

Factor A de S. griseus 1µg de Factor A puro añadido a cultivos de una cepa mutante incapaz de producir Factor A puede conducir a la producción de mas de 1 g de estreptomicina

PRODUCCIÓN INDUSTRIAL DE ANTIBIÓTICOS MACRÓLIDOS Contienen grandes anillos lactónicos unidos a una parte glucídica. Varían tanto en el anillo como en la parte glucídica. Actúan inhibiendo la síntesis de proteínas interfiriendo con la unidad 50S del ribosoma. El macrólido más conocido es la eritromicina. Se usa en lugar de la penicilina en pacientes alérgicos a esta y a otros b-lactámicos. Otros macrólidos: Oleandomicina Espiramicina Tylosina La eritromicina ha resultado especialmente valiosa para el tratamiento de la legionelosis por la sensibilidad a la misma de la Legionella pneumophila. Eritromicina Bioquímica y Microbiología Industrial Universidad de Zaragoza

PRODUCCIÓN INDUSTRIAL DE ANTIBIÓTICOS TETRACICLINAS Su estructura básica consta de un sistema con un anillo de naftaceno. A este anillo se unen algunos de los diversos componentes Actúan inhibiendo la síntesis de proteínas interfiriendo con la función de la subunidad 30S del ribosoma. Fueron los primeros antibióticos de amplio espectro. Atacan a bacterias gram positivas y gram negativas. La tetracilina, la aureomicina y la terramicina son producidos por microorganismos, pero existen también tetraciclinas semisintéticas Las tetraciclinas son junto a los b-lactámicos los antibióticos más importantes de aplicación médica. La tetraciclinas se utilizan tambíen en en medicina veterinaria, y, en algunos países, como suplemento alimentario para la aves y los cerdos. Bioquímica y Microbiología Industrial Universidad de Zaragoza

Fermentación de tetraciclinas La biosíntesis implica un gran número de pasos enzimáticos y su regulación es muy compleja. En la clorotetraciclina hasta 72 productos intermedios implicando mas de 300 genes en Streptomyces aureofaciens. La glucosa y el fosfato producen represión de la síntesis de clorotetraciclina. En su producción se utiliza sacarosa en lugar de glucosa, para evitar la represión.

Bioquímica y Microbiología Industrial Universidad de Zaragoza Antivíricos “Dado que el hospedador y el virus utilizan la maquinaria metabólica y de reproduccion, y las estructuras del hospedador, los esfuerzos por controlar los virus con fármacos frecuentemente son tóxicos para el hospedador” Bioquímica y Microbiología Industrial Universidad de Zaragoza

Compuesto quimioterapéuticos antivíricos

Quimoterápicos antivíricos Análogos de nucleósidos: Zidovudina (AZT) Inhibidores no-nucleósido: Nevirapina Ácido fosfonofórmico Rifamicina Inhibidores de la proteasa: Saquinavir Ritonavir Bioquímica y Microbiología Industrial Universidad de Zaragoza

Interferón Sustancias antivíricas producidas por muchas células animales en respuesta a la infección por ciertos virus: IFN-a: leucocitos IFN-b : fibroblastos IFN-g : linfocitos Los interferones de las células infectadas por virus interaccionan con los receptores de las células no infectadas y promueven la síntesis de las proteínas antivíricas que impide la posterior infección del virus. Son específicos de especie Uso como agentes terapéuticos La producción endógena es estimulable

Resistencia a antibióticos “Capacidad adquirida de un microorganismo para resistir los efectos de un antibiótico al cual es normalmente susceptible” Bioquímica y Microbiología Industrial Universidad de Zaragoza

¿De donde y por qué surgen genes de resistencia? Probablemente se adquieren de los propios productores de antibióticos, a través de un proceso de intercambio genético. Estos los desarrollaron para protegerse de los antibióticos que ellos producen. La existencia de estos génes implica que, en condiciones adecuadas, es posible trasferir la resistencia a otros microorganismos. Bioquímica y Microbiología Industrial Universidad de Zaragoza

Mecanismos de resistencia Se carece de la estructura diana: Los micoplasmas no poseen una pared celular típica. Impermeable al antibiótico: Las bacterias gram negativas son impermeables a la penicilina G. El organismo es capaz de alterar el antibiótico inactivándolo: b-lactamasas. El organismo modifica la diana del antibiótico. Resistencia a aminoglicosidos y cloramfenicol por mutaciones en el RNA ribosómico Alteración de la vía metabólica bloqueada por el antibiótico. Bombeo eficiente del antibiótico hacia el exterior (eflujo) Bioquímica y Microbiología Industrial Universidad de Zaragoza

Mecanismos de resistencia bacteriana a los antibióticos “La resistencia a los antibióticos puede estar codificada genéticamente por el microorganismo, bien en el cromosoma o en los plásmidos, los llamados plásmidos de resistencia o factores R Mecanismo presente en Base genética de la resistencia Ejemplo de antibiótico Mecanismo de resistencia Pseudomonas areuginosa Bacterias entéricas Cromosómica Penicilinas Permeabilidad reducida Staphylococcus aureus Bacterias entéricas Neisseria gonorrhoeae Plasmídica Cromosómica Penicilinas Cloranfenicol Aminoglicósidos Inactivación del antibiótico (por ejemplo la penicilinasa; enzimas modificadoras como metilasas, acetilasas y fosforilasas) Staphylococcus aureus Bacterias entéricas Cromosómica Eritromicina Rifampicina Estreptomicina Norfloxacina Alteraciones de la diana Bacterias entéricas Staphylococcus aureus Cromosómica Sulfonamidas Desarrollo de una vía bioquímica resistente Bacterias entéricas Staphylococcus aureus Bacillus subtilis Plasmídica Cromosómica Tetraciclinas Cloranfenicol Eflujo

Mecanismos de resistencia bacteriana a los antibióticos mediados por plásmidos R

La resistencia a antibióticos: un problema sanitario

La resistencia a antibióticos: El caso de Neisseria gonorrhoeae La penicilina ha dejado de ser un antibiótico útil. Un número cada vez mayor de cépas productores de b-lactamasas Las cepas resistentes se han desarrollado a partir de 1980. Aunque los patógenos sigan siendo sensibles, se necesita mas dosis de antibiótico: Staphylococcus pyrogenes. Agente causante de la escarlatina y la fiebre reumática

La resistencia a antibióticos: un problema sanitario

Otros usos peligrosos de los antibióticos Como estimulador del crecimiento en piensos animales. 50 mg de penicilina/kg de pollo alimentado ahorra 106 kg de pienso por año porque el aumento de peso es más rápido y la eficiencia de la alimentación mayor. Razones: Inhibición de infecciones leves y reducción de la inflamación del epitelio intestinal. Pared intestinal más fina y con mayor capacidad de absorción. Bioquímica y Microbiología Industrial Universidad de Zaragoza

COMBATIR LA RESISTENCIA Uso racional controlado Desarrollo de nuevos agentes Análogos a los existentes Ensayos informáticos Química combinatoria Genética combinatoria Nuevas clases de antibióticos: Nuevos aislamientos. Oxizolidionas Interfieren en la interacción del aminoacil-tRNA y el ribosoma Inhibidores de aminoacilación Bioquímica y Microbiología Industrial Universidad de Zaragoza

CAUSAS PRINCIPALES DE MUERTE Africa América

Búsqueda de antibióticos: Rastreo