Hemato-Oncología Luis Alberto Herrera Córdova GENÉTICA DEL CÁNCER Hemato-Oncología Luis Alberto Herrera Córdova Octubre, 2010

GENÉTICA DEL CÁNCER CONTENIDO Aspectos genéticos del cáncer Origen clonal y clases generales de genes Oncogenes Mecanismos activación oncogenes Sitios acción Oncosupresores Mecanismos de inactivación oncosupresores P53 Inestabilidad cromosómica y regulación epigenética Síndromes de canceres en familias Características fenotípicas de las células cancerosas Bibliografía GENÉTICA DEL CÁNCER

Aspectos genéticos del cáncer El cáncer aparece como consecuencia de una serie de alteraciones somáticas del DNA ANTECEDENTES… Cáncer surgía por cúmulos de moco y material no celular 1931, Otto Warburg planteo “Teoría de la combustión” Proliferación celular desmedida 1970, Harald zur Hausen planteo cáncer tiene origen vírico Ames e inv. Neoplasias como consecuencia de mutación DNA 1970-75, Identificación de los primeros oncogenes humanos Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer, cap. 79

Origen clonal y clases generales de genes Los canceres nacen a partir de una sola célula Innumerables fenómenos de mutación (10) Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer, cap. 79

Origen clonal y clases generales de genes b Clases generales de genes cancerígenos: 2 grandes clases de genes vinculados con cáncer: Genes incluidos en el genoma humano que regulan el crecimiento y la diferenciación celular Proto-oncogenes Malignidad Mutación en un solo alelo “Dominante” Oncogenes Alteran de forma positiva o negativa el crecimiento y proliferación celular Oncosupresores Knudson “Anulación doble” Inactivación de ambos alelos “Recesivo” Capacidad de la célula para conservar la integridad del genoma Genes “cuidadores” Mayor numero de MUTACIONES Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer, cap. 79

Reordenamiento cromosómico OncoGENEs Activan los procesos dirigidos hacia el crecimiento y la proliferación celular Aislados a partir de retrovirus ABL (LMC) Estrategias genómicas BCL2 MECANISMOS DE ACTIVACION DE LOS ONCOGENES Mutación puntual Amplificación del DNA Reordenamiento cromosómico Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer, cap. 79

Reordenamiento cromosómico OncoGENEs Activan los procesos dirigidos hacia el crecimiento y la proliferación celular Aislados a partir de retrovirus ABL (LMC) Estrategias genómicas BCL2 Sustitución de una o un par de bases por otras en una secuencia de DNA RAS (HRAS, KRAS o NRAS) 85% CA páncreas 50% CA colon Sustitución del GTP por GDP MECANISMOS DE ACTIVACION DE LOS ONCOGENES Mutación puntual Amplificación del DNA Reordenamiento cromosómico Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer, cap. 79

Reordenamiento cromosómico OncoGENEs Activan los procesos dirigidos hacia el crecimiento y la proliferación celular Aislados a partir de retrovirus ABL (LMC) Estrategias genómicas BCL2 Expresión excesiva del producto génico; el numero elevado de copias de DNA origina alteraciones cromosómicas Regiones de tinción homogénea Minúsculos dobles NMYC, LMYC y ERBB2/HER2: Neuroblastoma, CA pulmón y CA mama MECANISMOS DE ACTIVACION DE LOS ONCOGENES Mutación puntual Amplificación del DNA Reordenamiento cromosómico Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer, cap. 79

Reordenamiento cromosómico OncoGENEs Activan los procesos dirigidos hacia el crecimiento y la proliferación celular Aislados a partir de retrovirus ABL (LMC) Estrategias genómicas BCL2 Alteraciones recurrentes por reordenamiento cromosómico El resultado es un híbrido de cromosoma Frecuente en tumores linfoides Generacion de receptores de Ag Linfoma de Burkit Translocacion 8 y 14 Leucemia mieloide crónica Cromosoma Philadelphia 9 y 22 MECANISMOS DE ACTIVACION DE LOS ONCOGENES Mutación puntual Amplificación del DNA Reordenamiento cromosómico Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer, cap. 79

Nivel de actuación de los oncogenes Oncogén Función Alteración en cáncer Neoplasias AKT1 Cinasa de Serina/Treonina Amplificación CA estomago AKT2 CA Ovario, mama y páncreas BRAF Mutación puntual Melanoma, CA pulmón y colorrectal CTNNB1 Transducción de señales CA colon, próstata, melanoma, piel y otros órganos FOS Factor de transcripción Sobrexpresion Osteosarcomas ERBB2 Receptor de tirosincinasa Mutación puntual y redisposición CA mama , ovario, estomago y neuroblastoma JUN Sobrexpresión CA pulmonar MET Osteocarcinoma, CA riñón y glioma MYB AML, CLM, CA colon y melanoma C-MYC CA mama, colon, estomago y pulmón L-MYC CA pulmón y vejiga N-MYC Neuroblastoma y CA pulmón HRAS GTPasa CA colon, pulmón y páncreas KRAS Melanoma, CA colorrectal y AML NRAS Carcinomas diversos, melanoma REL Redisposición y amplificación Linfomas WNT1 Factor de crecimiento Retinoblastoma b Factores de crecimiento Receptores de membrana Transductores de señales Factores de Transcripción

p53 Oncosupresores Frenar o restringir la proliferación celular Gen Cromosoma Neoplasia APC 5q21-22 Poliposis Ade. Familiar BRCAI 9q31 CA mama y ovario BRCAII 13q12-13 CA mama CMAR/CAR 16q CA mama y próstata DCC 18q21 CA colon P53 17p13.1 + de 50 tipos RB 13q14 Retinoblastoma, vejiga, pulmón y mama WT1 11p12 Tumor de Wilms NM23 17q21 Neuroblastoma, Colon NF1 17q11.2 Neurofibromatosis I NF2 22q12 Neurofibromatosis II p53 Frenar o restringir la proliferación celular Apoptosis Estimular la diferenciación de “Genes guardianes” Conservar la integridad del Genoma Codifica proteína 53Kd (17p13) Regulación ciclo cel. Ciclinas-CDKs Mutaciones en la mitad de los tumores malignos 70% CA colorrectales 50% CA pulmón 40% CA mama HPV 16, 18: CA cervix INACTIVACION DE LOS GENES ONCOSUPRESORES Linfoma folicular de células B Productos proteínicos truncados o proteínas no funcionales Mutaciones puntuales Bcl-2 Grandes deleciones Perdida de algún producto funcional Gen o brazo del cromosoma Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer, cap. 79

SINDROMES DE CANCERES EN FAMILIAS Mutación predisponente de perdida funcional en un alelo del gen oncosupresor o del gen cuidador. Rasgo autosómico dominante Rasgo autosómico recesivo Fisiológicamente Normales Mutación alelo normal Proliferación Gen Cromosoma Mx de herencia Neoplasias ATM 11q22-q23 AR CA mama APC 5q21 AD Adenoma intestinal CA Colorrectal RB1 13q14.2 Retinoblastoma MSH2, MSH6, MLH1 2p16, 3p21.3 CO colon, ovario, endometrio, intestino, uréter BRCA1, BRCA2 17q21, 13q12.3 Sarcoma, CA mama, ovario, colon, próstata WT1 11p13 CA riñón niños NF1, NF2 17q11.2, 22q12.2 Neurofibroma, neurosarcoma, tumor encéfalo, meningioma Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer, cap. 79

INESTABILIDAD CROMOSOMICA Y REGULACION EPIGENÉTICA Alteraciones estructurales: Translocaciones Deleciones Amplificaciones Modificar el complemento cromosómico celular ANEUPLOIDÍA REGULACION EPIGENÉTICA Epitelio normal Adenoma incipiente Adenoma intermedio Adenoma tardío CARCINOMA Cambio en el genoma que se transmite por herencia las cel. hijas y no implica un cambio en la secuencia del DNA Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer, cap. 79

Características fenotípicas de las células cancerosas Proliferación celular disregulada Perdida de reguladores negativos Incremento de reguladores Oncogenes Supresores p53, Rb Oncogenes Ras, Myc Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer, cap. 79

Características fenotípicas de las células cancerosas Proliferación celular disregulada Conserva propiedades de los citoblastos Incapacidad para la diferenciación Leucemias por represión transcriptiva Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer, cap. 79

Características fenotípicas de las células cancerosas Proliferación celular disregulada Inactivación de p53 Incapacidad para la diferenciación Miembros de la familia Bcl-2 Perdidas de las vías apoptóticas normales Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer, cap. 79

Características fenotípicas de las células cancerosas Perdida de la función p53 y BRCA I, II Proliferación celular disregulada Incapacidad para la diferenciación Defectos en las vías de reparación DNA Nucleótido u oligonucleótidos Perdidas de las vías apoptóticas normales Inestabilidad genética DIVERSIFICACION CLONAL Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer, cap. 79

Características fenotípicas de las células cancerosas Grandes anormalidades cromosómicas Proliferación celular disregulada Incapacidad para la diferenciación Constante multiplicación celular Perdidas de las vías apoptóticas normales Inestabilidad genética Perdida de la senectud replicativa Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer, cap. 79

Características fenotípicas de las células cancerosas Proliferación celular disregulada Nacimiento de nuevos vasos sanguíneos a partir de las vénulas post capilares Preexistentes Vasculatura tumoral anormal: Vasos con infiltraciones Dilatados Patrón irregular de conexión La angiogénesis es un factor de correlación con la malignidad MECANISMO ANGIOGÉNESIS SOSTENIDA… Incapacidad para la diferenciación Factores proangiogénicos Perdidas de las vías apoptóticas normales VEGF, FGF, IL8 Inestabilidad genética Perdida de la senectud replicativa Reguladores negativos Angiogénesis Metástasis Endostatina, tumstatina trombospondina Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer, cap. 79

Características fenotípicas Inactivación Cadherina E Proliferación celular disregulada MMP Catepsina D Urocinasa El cáncer puede propagarse por el cuerpo debido a 2 mecanismos: Invasión Metástasis Hematógena Linfática Transcelómica Propagación de un foco canceroso a un órgano distinto de aquel en que se inició. Ocurre generalmente por vía sanguínea, linfática o transcelómica MECANISMO… Incapacidad para la diferenciación 1 Separación de las células tumorales >95% Mortalidad Perdidas de las vías apoptóticas normales 2 Degradación de la MEC Inestabilidad genética 3 Unión a nuevos componentes de la MEC Perdida de la senectud replicativa 4 Migración de las células tumorales Angiogénesis Metástasis FC insulina I, II HGF/SCF Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer, cap. 79

Bibliografía Harrison, Principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol. I Aspectos genéticos del cáncer, cap. 79 Robbins, Patología Humana. 8va Edición. Neoplasias, cap. 6 Journal “Genética del cáncer” http://www.biocancer.com/journal/224/genetica-del-cancer