Intoxicación por Antidepresivos Tricíclicos Pontificia Universidad Católica de Chile Facultad de Química Departamento de Farmacia Intoxicación por Antidepresivos Tricíclicos Hyun Sun Lee Fernando López 15 de Noviembre 2005

Antidepresivos Tricíclicos Son un grupo de fármacos utilizados para el tratamiento de la depresión y otras patologías del sistema nervioso central. Entre ellos encontramos: - Amitriptilina - Nortriptilina - Clomipramina - Protriptilina - Desimipramina - Trimipramina - Doxepina - Amoxapina - Imipramina - Maprotilina (*) (*) Tetraciclico

Antidepresivos Tricíclicos Amitriptilina Nortriptilina Imipramina Desipramina Clomipramina Maprotilina

Antidepresivos Tricíclicos Amoxapina Lofepramina Doxepina Trimipramina Protriptilina

Antidepresivos Tricíclicos Son utilizados en la clínica para el tratamiento de: Depresión Neuropatías periféricas Síndromes de dolor crónicos Enuresis nocturna Desorden de déficit atencional Narcolepsias Trastorno de pánico Trastorno obsesivo compulsivo Bulimia Fobias sociales Nyanda AM, Nunes MG, & Ramesh A: A simple high-performance liquid chromatography method for the quantitation of tricyclic antidepressant drugs in human plasma or serum. Clin Toxicol 2000; 38(6):631-636

Epidemiología de las Exposiciones a Sustancias Tóxicas en Chile durante el año 2004 (CITUC) Intoxicaciones por medicamentos 53,6% Los medicamentos que afectan el Sistema Nervioso Central (SNC), constituyen la causa principal con el 39% de los casos

Intoxicaciones por Antidepresivos Tricíclicos Las causas que contribuyen a este gran número de intoxicaciones son: La amplia disponibilidad de estos medicamentos por pacientes depresivos con un alto riesgo de suicidio. La gravedad de los efectos cardiovasculares y del sistema nervioso central asociado con este tipo de intoxicación. La limitada eficacia de los tratamientos disponibles.

Antidepresivos Tricíclicos Fármaco Dosis terapéutica diaria (mg) Amitriptilina 50 - 300 Amoxapina Clomipramina Desipramina Doxepina Imipramina Lofepramina 140 – 210 Maprotilina 50 – 300 Nortriptilina 30 – 100 Protriptilina 15 – 60 Trimipramina * 10 – 20 mg / Kg, por via oral, de cualquier antidepresivo tricíclico se considera una intoxicación moderada a severa

Toxicocinética de los Antidepresivos Tricíclicos Fármaco F (%) UPP (%) Vd (L/Kg) t 1/2 (hrs) Amitriptilina 30 – 60 96,4 5 – 22 3 – 40 Amoxapina 60 – 66 8 Clomipramina 33 – 70 97 7 – 22 19 – 84 Desipramina 33 – 51 73 – 92 20 – 42 14 – 76 Doxepina 13 – 45 80 – 85 9 – 33 8 – 24 Imipramina 22 – 77 76 – 96 14 – 21 9 – 29 Lofepramina 1,5 – 2,5 Maprotilina 88 15 – 28 47 Nortriptilina 46 – 70 88 – 95 21 – 57 18 – 93 Protriptilina 77 – 93 92 15 – 31 53 – 90 Trimipramina 95 26 - 35 9 – 26

Toxicocinética de los Antidepresivos Tricíclicos ABSORCIÓN: La mayoría de los antidepresivos tricíclicos se absorben rápidamente en el intestino delgado, pero puede ser retardada o prolongada debido a los efectos anticolinérgicos. La concentración máxima plasmática se produce aproximadamente 1 a 2 horas después de la ingestión. Dale O & Hole A: Biphasic time-course of serum concentrations of clomipramine and desmethylclomipramine after a near-fatal overdose: report. Vet Hum Toxicol 1994; 36:309-310.

Toxicocinética de los Antidepresivos Tricíclicos DISTRIBUCIÓN: Las concentraciones tisulares de este tipo de fármacos pueden ser mucho mayores que en el plasma. Tejido Nivel en el tejido comparado con el plasma Cerebro 40 veces mayor Hígado 30 veces mayor Células miocárdicas 5 veces mayor Hurst HE & Jarboe CH: Clinical findings, elimination pharmacokinetics, and tissue drug concentrations following a fatal amitriptyline intoxication. Clin Toxicol 1981; 18:119-125. Bailey DN & Shaw RF: Interpretation of blood and tissue concentrations in fatal self-ingested overdose involving amitriptyline: An update (1978-1979). J Anal Toxicol 1980; 4:232-236.

Toxicocinética de los Antidepresivos Tricíclicos DISTRIBUCIÓN: La unión a proteínas en general es mayor al 85% Presentan un volumen de distribución grande de 10 a 20 L / Kg Existen evidencias que la unión a proteínas plasmáticas es dependiente del pH Dziukas LJ & Vohra J: Tricyclic antidepressant poisoning. Med J Aust 1991; 154:344-350.

Toxicocinética de los Antidepresivos Tricíclicos METABOLISMO: Presentan una vida media de 8 a 30 hrs La mayoría de estos medicamentos presentan metabolitos activos, los cuales presentan una toxicidad similar al fármaco original. Son metabolizados por el CYP2D6 El metabolismo ocurre por: - Desmetilación - Hidroxilación - Glucoronización DeVane CL: Cyclic antidepressants. In: Evans WE, Schentag JJ, Jusko WJ et al (eds): Applied Pharmacokinetics. Principles of Therapeutic Drug Monitoring, 2nd ed, Applied Therapeutics, Inc, Spokane, WA, 1986, pp 852-907.

Toxicocinética de los Antidepresivos Tricíclicos EXCRECION: Tienen una muy baja excreción renal inalterada Los metabolitos son excretados por la orina y bilis Presentan circulación entero-hepática La acidificación de la orina hasta pH 4 aumenta la excreción de estos compuestos, sin embargo existe gran variación entre los pacientes Karkkainen S & Neuvonen PJ: Pharmacokinetics of amitriptyline influenced by oral charcoal and urine pH. Int J Clin Pharmacol There Toxicol 1986; 24:326-332.

Mecanismo toxicológico de los Antidepresivos Tricíclicos (ATC) Los ATC ejercen un efecto depresor de la membrana miocárdica por inhibición de los canales de sodio dependientes de voltaje Bloquean canales de potasio prolongando duración de los potenciales de acción en la mayoría de las células cardiacas Bloquean la recaptación de Norepinefrina, Serotonina y Dopamina en las terminaciones presinápticas centrales. Frommer DA, Kulig KW, & Marx JA: Tricyclic antidepressant overdose. JAMA 1987; 257:521-526.

Mecanismo toxicológico de los Antidepresivos Tricíclicos (ATC) Los ATC son antagonistas competitivos de los receptores colinérgicos muscarínicos, alfa adrenérgicos y receptores histamínicos. Frommer DA, Kulig KW, & Marx JA: Tricyclic antidepressant overdose. JAMA 1987; 257:521-526.

Manifestaciones de la intoxicación por ATC Cardiovasculares Sistema nervioso central Anticolinérgicas - Taquicardia Sinusal - Hipotensión - Arritmias graves - Agitación - Delirio - Convulsiones - Coma - Hipertermia - Midriasis - Retención urinaria - Disminución del peristaltismo Hantson PH, Benaissa ML, & Clemessy JL: Hyperthermia complicating tricyclic antidepressant (TCA) overdose, EAPCCT XVI Int Congress, Vienna, Austria, 1994.

Diagnóstico Diferencial Midriasis Disminución del peristaltismo intestinal Confusión Convulsiones Prolongación QRS Trastornos en la condición cardiaca Inhibición en la recaptación de aminas biológicas Bloqueo atrioventricular Arritmias Clinical Management of Poisoning and drug overdose, Haddad Shanon, 3º Edition, 1998.

Diagnóstico clínico Electrocardiograma Gases arteriales Electrolitos Glicemia Creatinina sérica Nivel sérico del ATC Determinación cuantitativa del ATC en orina Clinical Management of Poisoning and drug overdose, Haddad Shanon, 3º Edition, 1998.

Diagnóstico clínico Electrocardiograma Tiempo QRS a 100 mseg intoxicaciones leves Niveles séricos de ATC 1ug/ml mínima intoxicación 3-5ug/ml a menudo letales Clinical Management of Poisoning and drug overdose, Haddad Shanon, 3º Edition, 1998.

Duración del monotireo Pacientes Asintomáticos con ECG normal 6 horas Pacientes sintomáticos con alteraciones mentales y cardíacas 12 horas Clinical Management of Poisoning and drug overdose, Haddad Shanon, 3º Edition, 1998.

Tratamiento Ventilación con O2 100% Descontaminación gástrica por lavado gástrico Carbón activado 1g/Kg peso, luego 0.5 g/Kg peso c/4horas Compromiso de Conciencia 25-50g Glucosa, 2 g de Naloxona, 100 mg Tiamina (IV) Convulsiones Diazepam 30-50 mg Fenobarbital 15-20 mg Fenitoína 13 mg Clinical Management of Poisoning and drug overdose, Haddad Shanon, 3º Edition, 1998.

Tratamiento Reposición de Volumen Solución glucosada 5-10% Solución Lactato Ringer 10-30ml/Kg peso Alcalinización sanguínea NaHCO3 pH: 7.45-7.55 Vasopresores Norepinefrina Dopamina Clinical Management of Poisoning and drug overdose, Haddad Shanon, 3º Edition, 1998.

Tratamiento Arritmias ventriculares Lidocaína Fenitoína Hipertermia Aplicación externa de hielo Lavado gástrico con agua helada Evaluación psiquiátrica Clinical Management of Poisoning and drug overdose, Haddad Shanon, 3º Edition, 1998.

Pronóstico Superada las 24 horas sin aparición de complicaciones (hipoxia, acidosis, hipertermias, alteraciones del complejo QRS) la evaluación suele ser favorable.

Caso clínico Adolescente 15 años, intoxicación voluntaria con Amitriptilina Signos vitales iniciales: Presión: 60-40 mmHg Pulso 160 latidos/min Frec. Respiratoria: 4/min Compromiso de conciencia Toxiligic Emergencies, Goldsan K., 6º Edition

Caso clínico Intervenciones prehospitalarias Ventilación 100% O2 Infusión Solución Lactato Ringer, 50 g Dextrosa, 100 mg Tiamina Signos vitales al ingresar al Hospital Presión: 84-52 mmHg Pulso 150 latidos/min Frec. Respiratoria: 20/min Tº 37.1ºC Toxiligic Emergencies, Goldsan K., 6º Edition

Caso clínico Exámenes de Laboratorio [Na+] 139 meq/L [K+] 3.6 meq/L [NaHCO3] 18 meq/L BUN 18 mg/dL Creatinina 1.0 mg/dL Glucosa 120 mg/L Toxiligic Emergencies, Goldsan K., 6º Edition

Caso clínico A los pocos minutos del ingreso hospitalario presenta convulsiones e hipotensión Intervenciones Hiperventilación 2 Litros de solución Lactato Ringer Norepinefrina 2ug/min NaHCO3 88 meq IV Lavado gástrico y 60g carbón activado Toxiligic Emergencies, Goldsan K., 6º Edition

Caso clínico Evolución 2 horas normalización de la presión 6 horas respiración espontánea 18 horas sin síntomas Toxiligic Emergencies, Goldsan K., 6º Edition

Conclusiones Los ATC se encuentran en la segunda causa de intoxicaciones por medicamentos que afectan el SNC Altas cifras de intoxicaciones por ATC debido a la amplia disponibilidad a ellos e intentos de suicidio Para prevenir el número de intoxicaciones por ATC es necesario tener un mayor control en la adquisición a estas sustancias y evitar el uso combinado con otros depresores del SNC para evitar exacerbar la toxicidad.

¡¡Gracias !!