ENFERMEDADES MIELOPROLIFERATIVAS Dr. Dardo Riveros Servicio de Hematología Departamento de Medicina Interna

Neoplasias Mieloides. Clasificación OMS 2008 LMA SMD NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS (NMP) BCR-ABL Y JAK2 POSITIVOS MASTOCITOSIS SISTEMICA EOSINOFILIAS SIN MARCADOR MOLECULAR 4) NMP CON EOSINOFILIA Y ALTERACIONES MOLECULARES PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 5) SMD/NMP

Epidemiología de Neoplasias Mieloides Datos de los Estados Unidos 2001-2004 Programas NAACCR y SEER SMD SMPc Incidencia 3.3 2.1 (100.000/año) Sobrevida 45% 80% (a 3 años) Rollison DE. Blood 2008

Neoplasias mieloides Patogenia: Modelos de proliferación clonal

Alteraciones moleculares en EMP JAK2 V617F en EMP Ph negativas

Policitemia Vera: Criterios OMS 2008 MAYORES - 1. Masa globular aumentada 2. JAK2V617F o JAK2 exon 12 MENORES - 1. BMO con Panmielosis 2. EPO 3. Colonias espontáneas Diag: Mayores 1 y 2 + 1 Menor Mayor 1 + 2 Menores

ausencia de trombocitosis reactiva Trombocitemia esencial: Criterios OMS 2008 Plaquetas > 450.000/mm3 BMO con proliferación predominante megacariocítica No criterios de otras neoplasias mieloides JAK2V617F u otro marcador clonal o ausencia de trombocitosis reactiva Diag: 1 + 2 + 3 + 4

Mielofibrosis primaria: Criterios OMS 2008 Criterios mayores: BMO con proliferación y atipia megacariocítica con fibrosis reticulínica y/o colágena o ( en ausencia de fibrosis ) proliferación granulocítica (fase celular) No criterios de otra neoplasia mieloide JAK2V617F o MPLW515L/K o ausencia de fibrosis reactiva Criterios menores: Mieloptisis LDH Anemia Esplenomegalia palpable Diag: Todos los mayores y 2 criterios menores

Factores convencionales ? Leucocitosis 1.7 – 2.8 Carga del alelo JAK2 Riesgo vascular en PV y TE FACTORES HR > 60 años (1) 1.9 Trombosis previa (2) 2 1 + 2 4.3 Factores convencionales ? Leucocitosis 1.7 – 2.8 Carga del alelo JAK2

Riesgo de transformación a leucemia aguda o fibrosis en PV y TE Edad > 70 años JAK2V617F Homocigota Mielosupresión vs flebotomía o IFNα HR con hidroxiurea 0.86 con otros 5.46 (p=0.002)

Riesgo cardiovascular en PV-TE Edad > 60 O Trombosis previa SI NO Otros factores de riesgo (1) NO SI Riesgo Intermedio Riesgo Alto Riesgo Bajo (1) DBT, HTA, DLP o Tabaquismo Vannucchi AM y Barbui T. EHA, 2008

Hidroxiurea vs sangrías Los dos estudios del PVG n = 431 con PV Sangrias P32 + sangrias CBL + sangrias (1) (2) (3) Sobrevida: 1 > 2 > 3 Causa de muerte: 1 Trombosis 2 y 3 Neoplasias Mielofibrosis: 1= 2 = 3 n=54 Hidroxiurea vs sangrías Sobrevida, Leucemia, Mielofibrosis: sin diferencias Berk PD. Semin Hematol 1986 Fruchtman SM. Semin Hematol 1997

Resultados del estudio ECLAP – Riesgo Tromboembólico n = 518 con PV AAS 100 Placebo RR a 2.8 años TEV/TEA 0.40 (p = 0.03) Hemorragia mayor 1.62 (p = 0.6) Mortalidad total 0.54 (p = 0.13) Mortalidad vascular 0.41 (p = 0.18) Landolfi R. NEJM 2004

Resultados estudio ECLAP – Riesgo de transformación LMA/SMD = 22 Seguimiento desde diagnóstico (mediana) = 8,5 años Factores de riesgo = HR p 70 4.3 0.02 Mujer 2.9 Flebotomia 0.91 0.82 IFN 1.24 0.83 Hidroxiurea 1.09 0.86 Otros Mielosup. 4.32 – 8.96 0.01 – 0.002 Finnazzi G. Blood 2005

Estudio del grupo de Bergamo n = 114 TE Alto riesgo Hidroxiurea No Mielosupresión (+/- AAS o TIC) (+/- AAS o TIC) Trombosis Trombosis 3,6 % 24 % (p = 0.003) 27 Meses Cortelazzo S. NEJM 1995

Estudio del grupo británico n = 809 con TE alto riesgo (1) Hidroxiurea (2) Anagrelide + + AAS AAS A los 39 meses: Trombosis arterial, hemorragia, fibrosis, suspensión: 2 > 1 Trombosis venosa: 1 > 2 Leucemia: 1 = 2 Harrison CN. NEJM 2005

Recomendaciones terapéuticas RIESGO PV TE BAJO FLEBOTOMIAS AAS AAS ? INTERMEDIO MODIFICACION DE OTROS FACTORES ALTO MIELOSUPRESION 1 – HIDROXIUREA 2 - IFN 3 - ANAGRELIDE Vannucchi AM y Barbui T. EHA, 2008

Recomendaciones terapéuticas Algunas consideraciones especiales En PV: HTO 40-45 % IFN en jóvenes, embarazo, prurito refractario En TE: Plaquetas  450.000/mm3 IFN en jóvenes, embarazo Anagrelide en resistencia/intolerancia a hidroxiurea (combinación anagrelide + hidroxiurea?)

Manejo de la MFP - Tratamiento de la Anemia AGENTE n RESPUESTA GLOBAL DANAZOL (x) 33 37 % EPO (x) 116 16 % - 60 % TALIDOMIDA 117 5 % - 29 % TALIDOMIDA (baja dosis) 85 0 % - 62 % LENALIDOMIDA 68 22 % (x) Se asocian significativamente con transformación blástica

Manejo de la MFP – Tratamiento de la esplenomegalia AGENTE RESPUESTA OBSERVACIONES Hidroxiurea 40 % - Melfalan (2.5 mg 3 x sem) 54.5 % Transformación 26 % Talidomida (50 mg/dia) 19 – 31 % Lenalidomida 33 % Irradiación (2 – 6 Gy) Temporaria Toxicidad hematológica Esplenectomía Ruxolitinib 20 % - 67 % 60 % Morbimortalidad 10 % - 30%

Trasplante allogénico de médula ósea Modalidad n Mortalidad Sobrevida Manejo de la MFP Trasplante allogénico de médula ósea Modalidad n Mortalidad Sobrevida Mieloablativo 251 20 % - 48 % 14 % - 62 % Intensidad reducida 71 10 % - 44 % 54 % - 85 %