el 75 % corresponden a estreñimiento, pirosis y dispepsia Los problemas digestivos representan el 20% de las consultas del médico general el 75 % corresponden a estreñimiento, pirosis y dispepsia Otros: diarrea crónica, dolor abdominal crónico no dispéptico, flatulencia,..

Manejo general de las enfermedades relacionadas con el ácido El objetivo primario es la reducción de la secreción ácida gástrica. El uso clínico de antisecretores busca: Alivio sintomático. Cicatrización de la lesión. Prevención de las complicaciones futuras. Si además hay infección por HP, erradicar cuando sea preciso.

Inhibición ácida potente Indicaciones ERGE – Úlcera péptica Profilaxis de úlcera de estrés Prevención de aspiración ácida Gastroprotección Hemorragia digestiva alta pH>4 pH>5 pH>6

Los antisecretores representan el 7% de todos los fármacos 87% IBP 13% Anti-H2

Antiácidos Bicarbonato sódico Carbonato cálcico Hidróxido de aluminio Compuestos de magnesio Hidróxido de magnesio Trisilicato de magnesio Óxido de magnesio Compuesto de magnesio y aluminio Magaldrato Almagato

Indicaciones de los antiácidos Pocas: Sin lugar en la medicina moderna Se requiere presencia constante en el estómago: el efecto de una sola dosis es pasajero y dependiente de la velocidad de vaciado gástrico Ingeridos en ayunas su efecto dura 15-20 min y después de las comidas llega a 3-4 h

Los IBP son los fármacos de elección La utilización actual de antagonistas H2 no es adecuada. Sus resultados clínicos son insuficientes por que no son antisecretores lo suficientemente potentes. Los IBP son los fármacos de elección

Cicatrización de la esofagitis por IBP y antagonistas H2 100 IBP 80 p<0.0005 Anti H2 60 40 placebo 89. PPIs and H2-receptor antagonists in healing esophagitis As PPIs are able to maintain the intraesophageal pH at 4 or above for longer, they are more effective in healing esophagitis compared with H2-receptor antagonists. This figure shows a meta-analysis of randomised, single- or double-blind clinical trials conducted in patients with GERD with endoscopically proven erosive or ulcerative esophagitis.91 The meta-analysis incorporated a total of 43 studies involving 7635 patients treated for 2–12 weeks. For all time points between 2 and 12 weeks, the mean percentage of patients in whom esophagitis was healed was considerably higher with PPIs than with H2-receptor antagonists. Notably, the same proportion of patients were healed after 2 weeks with PPIs (63.4%) as were healed after 12 weeks with H2-receptor antagonists (60.2%). The overall proportion of cases healed, regardless of the duration of treatment, was 83.6% with PPIs, 51.9% with H2-receptor antagonists and 28.2% with placebo (p<0.0005 between groups). 91. Chiba N, De Gara CJ, Wilkinson JM, Hunt RH. Speed of healing and symptom relief in grade II to IV gastroesophageal reflux disease: a meta-analysis. Gastroenterology 1997;112:1798–810. 20 2 4 6 8 10 12 Tiempo (semanas) Chiba et al 1997

La pepsina se activa con valores de pH < 4 Actividad máxima de la pepsina (%) 100 80 60 40 20 1 2 3 4 pH gástrico Berstad 1970

Elevation of intragastric pH inhibits platelet disaggregation and helps to maintain clotting ADP pH=6.0 Disaggregation=77% 20 40 60 Buffer pH=6.4 Disaggregation=16% Elevation of intragastric pH inhibits platelet disaggregation and helps to maintain clotting The development of a platelet plug is the first step in repairing the breach of a blood vessel. These early platelet plugs can achieve initial haemostasis for several hours but then will disintegrate unless reinforced by a fibrin clot.6 In the in vitro experiment shown in this slide, platelet aggregation was promoted by the addition of adenosine diphosphate, followed by the subsequent application of a buffer solution or dilutions of hydrochloric acid. It shows that, at low pH levels, there is disaggregation of previously aggregated platelets. Moreover, platelet aggregation is also inhibited in an acidic environment. These effects can be overcome by elevating the intragastric pH above 6.0.7 In addition, pepsin in the gastric juice can cause the breakdown of clots, as well as disrupting the mucus/bicarbonate barrier that forms a vital part of the gastroduodenal mucosal defence barrier. However, as shown in the previous slide, this enzyme is inactivated at a pH greater than 4 and irreversibly inactivated when the pH is above 6.4 Elevation of the intragastric pH after initial haemostasis in a patient with a bleeding peptic ulcer will therefore help to maintain clotting and prevent rebleeding – and Nexium® has been shown to be more effective than all other PPIs in elevating the intragastric pH above the critical threshold of 4.8 80 pH=7.3 Disaggregation=0% 100 1 2 3 4 5 Time (minutes) ADP, adenosine diphosphate. Green et al 1978

Erradicación de H. Pylori La pauta habitual combina una semana un IBP con amoxicilina (1 g/12 h) y claritromicina (500 mg/12 h), tasas de erradicación entre 80-85% Inicialmente tratamientos más largos que, aunque elevan un 5% la tasa de erradicación, no son costo-efectivas Buenos resultados al sustituir la amoxicilina por un nitroimidazol, pero en nuestro entorno existe una elevada tasa de resistencias de HP, y no está aconsejado como primera opción salvo en casos de alergia a las penicilinas

Erradicación de H. Pylori (II) Con dosis adecuadas (omeprazol 20 mg, lansoprazol 30 mg, pantoprazol 40 mg/12 h y rabeprazol 20 mg/12h) no existen diferencias significativas entre los distintos IBP El tratamiento previo con un IBP no disminuye la eficacia posterior de las terapias triples Cuando fracasa el tratamiento con la triple terapia se recomienda como pauta de rescate la administración (7 días) de un IBP, bismuto, tetraciclina (500 mg/6 h) y metronidazol (500 mg/12 h). Este régimen presenta una elevada incidencia de efectos adversos (30%), y es incomodo por el gran número de tabletas a ingerir (incumplimiento)

NUEVA DEFINICION DE ERGE Entidad que se desarrolla cuando el contenido gástrico refluído causa síntomas Limitantes y/o complicaciones Síndromes Extraesofagicos Síndromes Esofágicos Sintomáticos Síndromes de reflujo típico Dolor Torácico asociado a reflujo Con lesión Esofágica Esofagitis Estenosis Barrett AdenoCa. Asociación Establecida Tos Laringitis Asma Erosión dental Asociación Propuesta Sinusitis Fibrosis pulmonar Faringitis Otitis Ref. New Definition of GERD symposia, WCG

Las medidas higienico-dietéticas y los antiácidos son ineficaces Se necesita una inhibición de la secreción ácida muy potente que solo se consigue con los IBP

La cicatrización de la esofagitis por reflujo está relacionada con el número de horas al día con pH superior a 4 Pacientes con curación endoscópica a las 8 semanas (%) 100 80 60 40 20 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Duración pH intragástrico >4 (horas) (Bell NJ et al. Digestion 1992)

Tratamiento de la ERGE en Atención Primaria IBP 4 Semanas Si Desaparición de los Síntomas No Ensayo de Retirada Doblar dosis hasta completar 8 Semanas Si Asintomático No Si Asintomático No Tratamiento Mantenimiento Remitir a Especializada Endoscopia

ERGE Tratamiento de mantenimiento La enfermedad no progresa tras 7 años con IBP a demanda

Tratamiento de síndromes extraesofágicos IBP a dosis dobles durante 3 meses Respuesta completa Respuesta incompleta No Respuesta Ajustar dosis de IBP a Mínima Eficaz No relación con ERGE Prolongación de Tratamiento a 6 meses

El perfil de efectos adversos es similar al de placebo en tratamientos cortos Pacientes con efectos adversos (%) 10 Esomeprazol, 40 mg día n=238 Esomeprazol, 20 mg día n=232 8 placebo n=240 6 4 73. Nexium® is well tolerated with a safety profile similar to that of placebo Further short-term data comparing the adverse events profiles of Nexium®, 40 mg once daily, Nexium®, 20 mg once daily, and placebo show them to be similarly low and comparable, with no clear dose–response relationship.51 2 Dolor de cabeza Nausea Sinusitis Diarrea Flatulencia Infección respiratoria Dolor abdominal Data on file 1011

Infecciones entéricas y neumonia Laheij RJF, Sturkenboom MCJ, Hassing RJ, Dieleman J, Stricker BHC, Jansen JBMJ: Risk of community acquiered pneumonia and use of gastric acid suppressive drugs. JAMA 2004;292:1955-1960 Dial S, Delaney JAC, Barkun AN. Suissa S: Use of gastric acid-supressive agents and the risk of community-acquiered Clostridium difficile-associated disease. JAMA 2005;294:2989-2995 Efectos de clase Infecciones entéricas y neumonia Al aumentar el pH gástrico modifican la absorción / vida média/ acción de algunos fármacos y nutrientes ketoconazol, tiroxina, Ca2+, sales de hierro y algunos antirretrovirales como atazanavir y ritonavir  digoxina, nifedipina, aspirina y furosemida Antibióticos Vit B12

Seguridad en Embarazo y lactancia Clasificación FDA: A.- Ningún riesgo fetal B.- No riesgo fetal en experimentación animal, no en humanos pero con pocos estudios C.- Alguna evidencia de riesgo fetal en experimientación animal D.- Alguna evidencia de riesgo fetal en humanos X.- Contraindicación por evidencias suficientes de riesgo fetal en humanos Fármaco Embarazo Lactancia Ranitidina, Famotidina B Si Nizatidina B No 80. Because Nexium® has an advantageous metabolism compared with omeprazole, more compound is available to inhibit gastric proton pumps As a result of stereoselective metabolism that favours Nexium®, it has an advantageous metabolism compared with omeprazole, first-pass metabolism is decreased and systemic clearance is decreased. Thus, following absorption, more Nexium® passes through the liver without being metabolised, and more compound remains in the bloodstream. Delivery of Nexium® to the proton pumps of the gastric parietal cell is thus enhanced compared with omeprazole. Omeprazol C No Pantoprazol B No Esomeprazol B No Rabeprazol B No Lansoprazol B No 23

Interacción con antagonistas de la vitamina K Efectos adversos reportados a la FDA (comercialización - Septiembre 2001) IBP (fecha lanzamiento USA) Envases vendidos en el mundo (millones) IBP como sospechoso principal o secundario Frecuencia por millón de envases IBP como sospechoso principal o única co-medicación Frecuencia por millón de envases OMEPRAZOL (Octubre 1989) 950.1 81 0.09 20 0.02 LANSOPRAZOL (Junio 1995) 195.4 21 0.11 5 0.03 PANTOPRAZOL (Febrero 2000) 79.6 9 0.11 6 0.08 Labenz, Peersen, Rösch & Koelz. Aliment. Pharmacol. Ther 2003: 17: 1015-19

Dispepsia funcional La que no tiene hallazgo orgánico en la endoscopia y no se acompaña de ingesta de AINE Tratamiento según arte con antisecretores Si mejora se suspende y se toma a demanda. Si fracasa se cambia por un procinético (domperidona 10 mg antes de cada comida)

Estrategia para pacientes con dispepsia SÍNTOMAS COMPATIBLES CON DISPEPSIA ¿Son persistentes? No Si Si - Medidas higiénico-dietéticas Revisar estilo de vida y/o tratamiento sintomático Valorar: Úlcera péptica Cirugía digestiva previa Dispepsia funcional No ¿Existe un diagnóstico previo? No ¿Predominan síntomas indicativos de otra patología? Si ¿Signos y síntomas de alarma y/o edad >55 años? No Si Dispepsia no investigada Descartar: ERGE SII Patología biliar Yatrogenia por fármacos ENDOSCOPIA “Test and endoscope” Otras estrategias Normal Tratamiento empírico antisecretor Anormal Tratamiento específico Dispepsia funcional Tratamiento empírico Hp Investigar Hp “Test and treat” Hp: Helicobacter pylori

Enfermedad Inflamatoria Intestinal: Aminosalicilatos Sulfasalacina, Mesalazina, Olsalazina sód Contienen ácido 5-aminosalicílico (5-ASA). El 5-ASA no puede administrarse de forma libre por ser absorbido en el intestino proximal sin alcanzar los territorios inflamados. Frecuentes efectos adversos Los nuevos aminosalicilatos buscan mayor eficacia terapéutica y menos efectos adversos mediante nuevas formulaciones galénicas, sin varíar la naturaleza del principio activo original También en forma de enemas (líquidos o espuma) y supositorios

Corticoides Eficaces (sistémicos) en el control de la EII aguda: remisión clínica entre el 60 y el 80% de los pacientes. Su asociación con aminosalicilatos no potencia su eficacia excepto en el brote agudo de la enfermedad de Crohn. No administración crónica: el empleo sistémico como tratamiento de mantenimiento no previene recidivas y se acompaña de una elevada incidencia de efectos adversos Hay corticoides de acción tópica (enemas o espumas) eficaces en el control de las localizaciones más distales, reduciéndose los efectos adversos sistémicos. Pueden asociarse al tratamiento oral en las formas más extensas así como administrarse profilácticamente en los pacientes con recidivas frecuentes. La budesonida no es mejor

Fármacos antiartríticos (II) Modificadores del desarrollo de la enfermedad reumática: reducen la lesión articular, al menos temporalmente. Su efecto es lento, 1-6 meses hasta repuesta clínica clara. Eficacia impredecible en un paciente dado, aunque 2/3 pueden responder bien. La toxicidad, singular para cada uno, debe ser muy vigilada. Tratamiento precoz y agresivo. Mas efectivos combinados que en solitario 1ª linea: Metotrexato, sulfasalacina, antimalaricos (cloroquina e hidroxicloroquina), leflunomina. 2ª linea: ciclosporina, minociclina, azatioprina, ciclofosfamida. infliximab

Estreñimiento El tratamiento farmacológico es solo un complemento que actúa de manera sintomática Clasificación Formadores de masa intestinal Suavizantes o lubricantes Osmóticos Derivados de azúcares Productos mixtos Estimulantes por contactos

Indicaciones de los laxantes Utilización excesiva: en muchos casos suficiente una dieta adecuada y mayor ejercicio físico Enfermos encamados o que hacen poco ejercicio Evitar esfuerzos defecatorios (cerebrovasculares y coronarios) o cuando la defecación causa dolor que se convierte en motivo de estreñimiento (síndromes radiculares, fisuras anales,...) o hemorroides Preparación quirúrgica y exploraciones digestivas Enfermos ancianos o con alteraciones mentales que descuidan su hábito defecatorio Fármacos reductores de la peristalsis o incrementadores del tono (opioides, anticolinérgicos, antihistamínicos, neurolépticos, tricíclicos,...)

Formación de un hábito que conduce a un abuso Reacciones adversas Formación de un hábito que conduce a un abuso Otras Colitis espástica Alteraciones hidroelectrolíticas (pérdida de potasio, depleción sódica, deshidratación), aldosteronismo secundario y cuadros de malabsorción

Tratamiento de los síndromes diarreicos El objetivo prioritario es restablecer la secreción y absorción, y tratar con dieta adecuada las consecuencias hidroelectrolíticas y/o nutritivas que se derivan de la diarrea, sea agudo o crónica (rehidratación oral) Solo en segundo lugar, y si la situación particular lo aconseja, se deprime farmacológicamente la motilidad intestinal La mayoría de los episodios agudos, aun siendo de etiología infecciosa, son autolimitantes y no requieren fármacos antiinfecciosos sino una terapéutica dietética y sintomática

Farmacos antidiarreicos Modificadores del trasporte electrolítico e inhibidores de la síntesis de eicosanoides (5-ASA y derivados), glucocorticoides y 2-adrenérgicos. Inhibidores de la motilidad gastrointestinal: opioides y anticolinérgicos Antibacterianos específicos Inhibidores de la liberación de hormonas prosecretoras: octeotrida y somatostatina Adsorbentes y astringentes

Opioides antidiarreicos Codeina, loperamida y difenoxilato Acción inhibitoria en todo el TD: retrasa el avance de la masa fecal, aumentando el tiempo de contacto con la mucosa y la reabsorción de agua, lo que endurece el contenido y dificulta su avance Efectivo con dosis que no llegan a producir anestesia y es mas intensa cuando se administra v.o. Su acción antagonizada por naloxona No indicados en la diarrea infecciosa, porque al inhibir la peristasis favorecen la persistencia del agente patógeno y prolongan la situación del portador En la EII su uso ha de quedar restringido a la fase de diarrea crónica. Contraindicados en las exacerbaciones agudas porque pueden precipitar la instauración de un íleo y una dilatación aguda intestinal provocando una crisis tóxica

Loperamida Atraviesa mal la BHE y tiene algún efecto antisecretor no relacionado con opiáceos (similitud estructural con verapamilo) Diarrea aguda: dosis inicial de 4 mg, seguida de 2 mg con cada defecación hasta un máximo de 16 mg/día Diarrea crónica: 2 mg 3 x día, puede aumentarse hasta reducir la frecuencia a 1-2 defecaciones diarias. En los niños mayores de 8 años, la mitad de la dosis del adulto; si son menores 0.08 mg/kg/día. En los muy pequeños no usar, contraindicada en menores de 2 años Reacciones adversas: dolor abdominal de origen difuso y estreñimiento marcado. En adultos sus efectos centrales son mínimos, pero en niños pequeños frecuentes casos de intoxicación central con reacciones distónicas, desorientación, estereotipias,...

Racecadotrilo Inhibidor de la encefalinasa con acciones antisecretoras, pero no inhibidoras de la motilidad, utilizada en el control de la diarrea aguda de niños (reduce las perdidas hidroelectrolíticas sin aumentar el tiempo de tránsito intestinal) Se emplea como adyuvante de la rehidratación oral y la reanudación temprana de la alimentacíón en lactantes y niños con diarrea aguda. Buena tolerancia y seguridad

Diarrea

(odansetron, granisetron) Intestino Irritable Metoclopramida (odansetron, granisetron)

Procinéticos y Antieméticos Antagonistas H1 (cyclizina, cinarizina, prometacina) Antagonistas muscarínicos Antagonistas 5-HT3 (odansetron, granisetron) Canabinoides (nabilona) Antagonistas D2 Neurolépticos (haloperidol) Metoclopramida Domperidona Cleboprida Cisaprida

Metoclopramida Antagonista D2 (antiemético) y agonista 5HT4 (procinético) Su efecto antiémético se debe a la acción procinética y a su capacidad de bloquear receptores D2 (dosis convencionales) y 5HT3 (dosis elevadas). los vómitos por activación de receptores 5HT3 (fármacos citotóxicos o radioterapia) requieren dosis elevadas que pueden producir efectos adversos (parkinsonismo) Buena absorción oral y pasa todas las barreras. Semivida 2.5-5 h En insuficiencia renal hasta 14 h Pasa a la leche materna pero las concentraciones en el niño son pequeñas

Metoclopramida: efectos adversos Por acción central (10-20% de los pacientes) Ansiedad, depresión, confusión, desorientación y alucinaciones. Manifestaciones extrapiramidales e incluso parkinsonismo en ancianos Hiperprolactinemia con galactorrea, ginecomastia y amenorrea En feocromocitoma puede desencadenar crisis hipertensoras Diarrea ocasional No teratogenia (vómitos del embarazo)

Es causa de más del 50% de las insuficiencias hepáticas agudas en USA La hepatotoxicidad es el motivo mas citado para retirar un fármaco del mercado Es causa de más del 50% de las insuficiencias hepáticas agudas en USA NEJM 349; 474-85 (2003)

Hepatotoxicidad idiosincrática Infrecuente (1 por 1000-100000, 20% hospitalizaciones por daño hepático severo) Patrones similares para cada fármaco y familia La mayoría NO dosis dependiente Latencia de 5-90 días desde ingesta y pueden ser fatales si se continua con el fármaco Reiteración: mayor gravedad independiente de si la toxicidad primera fue leve o moderada Influencia: dosis, edad, sexo (3/4 en mujeres), masa corporal, embarazo, enfermedad renal o hepática, fármacos concomitantes (fenobarbital, fenitoína, alcohol,…)

La más frecuente (40%), dosis -dependiente Dosis tóxica solo 2-3 veces la terapéutica incrementado en alcohólicos, tratamientos con isoniazida o fenotiona, malnutrición Niveles muy altos de aminotransferasa (> 3500 IU/l): diferencia con hepatitis u otros fármacos. N-acetilcisteina (36-72 h), recupera el glutation y previene daño administrado en las primeras 12-24h

Hepatotoxicidad (II) Clínica Tratamiento Similar a hepatitis viral con un patrón específico para cada fármaco. Cuando existe un componente alérgico:resolución lenta Daño biliar: prurito, ictericia,… Tratamiento Retirar el fármaco rápidamente No hay antídotos específicos Pocas pruebas de la eficacia de los corticoides si hay componente alérgico

Hepatotoxicidad en hepatopatía crónica? No necesariamente incrementada en todos y tampoco riesgo uniforme Cirrosis: reducción del metabolismo hasta en un 50% Los fármacos hepatotóxicos incrementan riesgo de descompensación Como aumenta la suceptibilidad a daño renal: cuidado con aminoglucosidos, radiocontrastes y AINE Cuidado con tratamiento de HIV y hepatitis B y C.

TRATAMIENTO C.H. COMPENSADA Evitar alcohol. Evitar fármacos hepatotóxicos y gastrolesivos (AAS, AINE). Reducir la ingesta de sal. La dieta debe ser normal. Vida activa. Hacer ejercicio físico no agotador, con regularidad. Procurar defecar todos los días.