Taller sobre tratamiento de la infección tuberculosa. VIH y Tuberculosis. Casos importados. UITB-2003 Nuevos antirretrovirales e interacciones farmacocinéticas Montse Tuset Servicio de Farmacia Hospital Clínic i Universitari Barcelona e-mail: mtuset@clinic.ub.es Good morning. First of all I would like to thank Dr Ridzon for inviting me to speak. Barcelona, 27 y 28 de Octubre 2003.

Nuevos antirretrovirales y sus interacciones con los fármacos antituberculosos Nuevos antirretrovirales en investigación ITIANs: emtricitabina ITINN: capravirine IP: atazanavir, tipranavir Inhibidores de la fusión: T-20 Actualización. Comunicaciones de interés Conclusiones

NUEVOS ANTIRRETROVIRALES: ITI análogos de nucleósidos EMTRICITABINA (FTC, Coviracil®) Þ ITIAN derivado del 3TC activo frente a VIH y VHB Prolongada vida media intracelular  administración c/24h Potencia superior a 3TC Perfil de resistencias similar a 3TC Eliminación renal Bajo potencial de interacciones metabólicas

NUEVOS ANTIRRETROVIRALES: ITI no análogos de nucleósidos CAPRAVIRINA Þ Activa in vitro frente a algunas cepas resistentes a otros ITINN Estudio en fase II en pacientes con fracaso previo a ITINN capravirina/NEL/2 ITIAN. Estudios suspendidos por toxicidad (vasculitis en perros). Resultados alentadores porque en la fase abierta no mostró resistencia cruzada (el 70% de las cepas resistentes continuaron siendo sensibles a capravirina después de 28-36 meses). No se ha observado toxicidad en humanos. Metabolismo  sustrato e inductor del citocromo P450

Nuevos antirretrovirales y sus interacciones con los fármacos antituberculosos Nuevos antirretrovirales en investigación ITIANs: emtricitabina ITINN: Capravirine IP: atazanavir, tipranavir. Inhibidores de la fusión: T-20 Actualización. Comunicaciones de interés Conclusiones

Citocromo P450

NUEVOS ANTIRRETROVIRALES: Inhibidores de la proteasa TIPRANAVIR (PNU-140690) Þ Metabolizado por CYP3A4/substrato glicoproteína-P Uso de RTV para mejorar su farmacocinética Inductor del CYP3A4 y glucuronidación>>Interacciones metabólicas. Rifampicina/rifabutina podrían reducir sus concentraciones Tipranavir puede reducir las conc. de rifabutina y etionamida

New antiretrovirals (III) Atazanavir + Rifamicinas Atazanavir (BMS-232632) Þ metabolizado por CYP3A4 e inhibidor moderado CYP3A4) n=30 voluntarios sanos rifabutina 150 mg c/24h  ATV 600 mg c/24h o 400 mg +/- RTV 100 mg c/24h con una comida ligera ATV AUC ---------> Sin cambios ATV 400 mg c/24h x 2 ATV 600 mg c/24h x 3 ATV/RTV 400/100 c/24h rifabutina AUC -----> x2,5 (versus rifabutina 300 mg c/24h) Utilizar la misma dosis de ATV y reducir rifabutina a <150 mg c/24h (Agarwala S. Abst#445. CROI 2002)

Nuevos antirretrovirales y sus interacciones con los fármacos antituberculosos Nuevos antirretrovirales en investigación ITIANs: emtricitabina ITINN: capravirine IP: atazanavir,tipranavir. Inhibidores de la fusión: T-20 Actualización. Comunicaciones de interés Conclusiones

T-20 (enfuvirtide) Se confirma su bajo riesgo de interacciones metabólicas In vitro: no es un substrato del citocromo P-450. ausencia de interación con SQV/r RTV Rifampicina Boyd M. Abst#541. CROI 2003. Su farmacocinética no se modifica en presencia de IR (datos de un paciente) Leen C. Abst#191. Glasgow 2002.

Nuevos antirretrovirales y sus interacciones con los fármacos antituberculosos Nuevos antirretrovirales en investigación Actualización. Comunicaciones de interés Rifamicinas-ITIAN Rifamicinas- ITINN Rifamicinas- IP Conclusiones

Rifamicinas-3ITIANs ITIANÞ Rifampicina y rifabutina aumentan la glucuronidación  32% niveles AZT con rifabutina  47% niveles AZT levels con rifampicina posiblemente  niveles ABC Relevancia clínica incierta Parece prudente usar rifabutina con combinaciones de 3 ITIANs Burman WJ. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:7-12.

NUEVOS ANTIRRETROVIRALES: ITI análogos de nucleótidos TENOFOVIR Þ Eliminación renal contraindicado con nefrotóxicos TBC: aminoglucósidos probenecid puede reducir su eliminación renal ¿Riesgo de IT a otros niveles?  25% AUC atazanavir  AUC ddI

Nuevos antirretrovirales y sus interacciones con los fármacos antituberculosos Nuevos antirretrovirales en investigación Actualización. Comunicaciones de interés Rifamicinas-ITIAN Rifamicinas- ITINN Rifamicinas- IP Conclusiones

* Datos preliminares # En pautas que no lleven IP About the interactions between nonnucleosides and rifamycins, some of them are well known, for example that delavirdin shoud be avoided because its concentrations are decreased by 80 to 100%. Rifabutin and NVP may be associated with no need for dose adjustment and when rifabutin is associated with EFV, an increase in rifabutin dose from 450 to 600 mg QD is needed. Preliminar data suggest that rifampin and NVP may be associated at their usual doses. The dose of EFV must be increased to 800 mg once daily in all patients when it is used in combination with rifampin. * Datos preliminares # En pautas que no lleven IP

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 horas 1 3 Efavirenz (µg/ml) Pacientes > 50 kg EFV 600 mg EFV 800 mg + R Pacientes < 50 kg EFV 600 mg + R Rifampicina + EFV n=24 Lopez-Cortes LF et al. Abst#32. CROI 2001 Lopez-Cortes LF et al. Abst#895. CROI 2003 Datos eficacia/seguridad apoyan estas dosis (n=52)

Rifabutina + EFV 5/5 pacientes con niveles EFV subterapéuticos Lewthwaite P. Abst# 851. IAS Paris 2003. Manchester 5/5 pacientes con niveles EFV subterapéuticos Liverpool TDM database 430 muestras EFV +Rifampicina (n=65) +Rifabutina (n=31) 600 mg/día (n=9) 800 mg/día (n=52) 1000 mg/día (n=4) 600 mg/día (n=21) 800 mg/día (n=8) 1000 mg/día (n=2) sin rifamicinas(n=334) Niveles EFV 1543 ng/ml 1844 ng/ml 1181 ng/ml % Cmin subterap 30% 17% 55% Monitorizar niveles plasmáticos 

Rifampicina + NVP (I) n=10 SIDA+TBC rifampicina 600 mg c/24h  AUC NVP 31% ( máx 41.6%);  36% Cmáx;  21% Cmin(ns) Sin cambios AUC Rifampicina NVP Cmin ref. 4, 51,9 mcg/mL NVP Cmin menor valor 1, 06 mcg/mL IC50 WT. 0.0025-0.025 mcg/mL Los autores sugieren que que no es necesario aumentar la dosis de NVP. (Ribera E. J Acquir Immune Defic Syndr 2001;28:450 - 453) n=5 TARV incluyendo NVP 200 mg c/12h n=5 sin TARV Dr Ribera and cols. published recently a study about the interaction between rifampin and nevirapine. In ten HIV infected patients with tuberculosis both drugs were given concomitantly at their usual dose. Rifampin reduced NVP plasma exposure by 31%. Exposure to rifampin was not changed. The clinical implications for this reduction are still to be established. However, the authors suggest that there is no need to increase NVP dose because the lowest trough NVP serum concentration exceeded by more than 40 times the IC50 for wild type HIV in all patients. > x 40

Rifampicina + NVP (II) n=27 (CD4 104 cél/mm3; CV 106.000 copias/ml). Estudio español multicéntrico observ. retrosp. (7 hosp) n=27 (CD4 104 cél/mm3; CV 106.000 copias/ml). TARV: NVP 200 mg c/12h + 2 ITIAN Tuberculostáticos: RFP 600 mg/día (+ INH) x 9m + PZN x2m. Resultados: 60% naive 36 100% curación TBC 74% CV<400 c/mL CD4 +116 cél/mm3 4 pérdidas seguim. 2 stop rifamp x toxicidad (hepatitis) 4 stop NVP x toxicidad 32 (Oliva J. AIDS 2003;17:637-8).

Rifampicina + NVP Niveles bajos de NVP incluso en ausencia de rifampicina !! 541pacientes que iniciaban: CV<200 copias/mL EFV 411 (45% naive a ITINN) 56% NVP 130 (92% naive a ITINN) 28% 12 sem Cmin subterapéuticas 10% Ref ANRS Franc: EFV: Cmin entre 1.1 y 5 mg/L 50% NVP: entre 3 y 8 mg/L Peytavin G. [abstract nº 4.1]. 4th Int.Workshop on Clin Pharmacology of HIV Therapy. Cannes, France, 27-29 March 2003.

Rifampicina + NVP (III) NVP: valores referencia NVP 200 mg c/12h (n=5) +rifampicina 600 mg/día. Cmin recomendada: 3.4 mcg/mL (Ribera E. J Acquir Immune Defic Syndr 2001;28:450 - 453)

Nuevos antirretrovirales y sus interacciones con los fármacos antituberculosos Nuevos antirretrovirales en investigación Actualización. Comunicaciones de interés Rifamicinas Rifamicinas-ITIAN Rifamicinas- ITINN Rifamicinas- IP Conclusiones

 Burman WJ. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:7-12. Rifampin use is contraindicated with the majority of PI because decreases by about 80% in PI plasma exposures have been shown. The only exception is that rifampin may be combined with RTV standard dose or with SQV/RTV 400/400 BID. Last CDC recommendations suggested rifabutin as an adequate alternative to rifampin in patients taking IDV, NFV or APV because the decrease in their plasma exposures is smaller, about 30%. PIs increase rifabutin levels and half dose reduction to 150 mg QD is needed. With RTV a greater rifabutin dose reduction to 150 mg two or three times a week is needed. IDV has to be increased to 1000 mg three times a day. CDC recommendations suggest that saquinavir soft gel capsules may be associated with rifabutin. From a theoretical point of view some experts suggest that increasing the SQV-SGC dose to 1600 mg TID may be prudent but we don´t know if this high SQV dose will be well tolerated. * Moreno S et al. AIDS 2001;15:1185-1187. # SQV+RTV400/400 mg BID may be used with rifampin (standard dose) (Veldkcamp AI et al. Clin Infect Dis 1999;29:1586) or rifabutin 150 mg 2 times/week (Gallicano K et al. Clin Pharmacol Ther 2001;70:149-158).  Burman WJ. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:7-12.

Rifampicina + IDV/RTV ?  Asociación contraindicada NO Rifampicina 600 mg c/24h x1semana+ IDV/RTV 800/100 mg Estudio con dosis única IDV/r: 81% AUC IDV,89% AUC RTV (de Gast. Abst#1.10. 2nd Int Workshop on Clin Pharmacol HIV Ther 2001). Estudio con dosis múltiples en 6 pacientes IDV/r 800/100 mg c/12h + 300 mg rifampicina c/24h:  87% Cmin IDV,  94% Cmin RTV. (Justesen U. Abst# 542. CROI 2003).  Asociación contraindicada

Rifampicina + SQV/RTV? Sí (Veldkamp AI. CID 1999;29:1586.) Pac 2 SQV/RTV 400/400 mg c/12h + rifampicina 600 mg c/24h Pac 3 SQV/RTV 1000/100 mg c/12h + rifampicina 450 mg c/24h Referencia (n=7) SQV/RTV 400/400 mg c/12h Pac 1 SQV600 mg c/8h + rifampicina 600 mg c/24h SQV/RTV 1000/100 mg c/12h eficaz y seguro a las 36s (n=14) (Toibaro J. Abst# 894. IAS Paris 2003)

Rifampicina + SQV/RTV? “ + SQV/RTV c/24? Rifampicina + SQV/RTV 1600/200 mg QD ---> En estudio Buenos resultados iniciales en 17 pacientes naive TARVcon TBC. (Ribera E. Abst#ThPeB7280. XIV Int AIDS Conf 2002).

Rifamicinas + LPV/RTV LOPINAVIR/ritonavir (Kaletra®) Metabolizado por CYP3A4 -----> RTV mejora PK Inhibidor CYP3A4>2D6 Inductor de la glucuronidación y algunos isoenzimas del CYP -------> Riesgo de interacciones metabólicas What happens with Kaletra®?. Kaletra® contains RTV. So, a risk of metabolic drug interactions exists. The association with rifampin has to be avoided because LPV exposure is reduced by 75%. We can see that a100 mg of RTV twice daily are not enough to compensate rifampin induction. Rifabutin dose has to be reduced to 150 mg 2-3 times weekly.

Rifamicinas + LPV/RTV LOPINAVIR/ritonavir (Kaletra®) Rifabutina  x5.7 AUC rifabutina+metabolito Adjustar dosis rifabutina: 150 mg 3 veces/semana Algunos autores proponen 150 mg/día. (Bonora S. Abst#263. IAS 2003) Rifampicina  75% AUC LPV/r. Evitar asociación En estudio LPV/r 800/200 mg c/12h 400/400 mg c/12h (La Porte CJL. Abst#A-1821. ICAAC 2002). + variabilidad PK Niveles más estables Peor tolerancia

IP + rifabutina asociado a NVP/EFV Considerar 300 mg/día RFB o en terapia intermitente 300 mg 3 veces x semana. Burman WJ. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:7-12. Asociaciones de varios inductores/inhibidores Determinar niveles plasmáticos

Interacciones complejas: monitorizar niveles. Conclusiones Las interacciones entre antirretrovirales y antituberculosos son complejas. Es importante garantizar una adecuada adherencia  DOT Nuevos datos Rifampicina + EFV: valorar 800 mg/día EFV Rifabutina + EFV: 600 mg/día RFB, ¿valorar EFV? Rifampicina + NVP: no requiere aumento de dosis ¿Cmin baja? Rifampicina + LPV/r: LPV/r 400/400 (ó 800/200) mg c/12h Rifabutina + IP: 150 mg RFB c/24h (3x sem con RTV) terapia interm 300 mg RFB 3x sem (150 si RTV) Interacciones complejas: monitorizar niveles. In conclusion, Drug interactions between antiretroviral and anti-tuberculosis drugs are complex. Deferring HAART should be considered if possible, since this can be done safely in many cases. A good adherence has to be guaranteed. Twice or thrice a week regimens must be taken under DOT. It seems that rifampin may be used together with NVP and RTV with no need of dose adjustment and an increase in the EFV dose to 800 mg QD is recommended for all patients. New studies are needed to assess the suitable dose adjustment when rifampin is combined with PI boosted by RTV. I´m sure that new interesting information will be presented at this Conference. And that´s all. Now I will be pleased to answer your questions. I just beg you to speak slowly so that I can understand you. Thank you very much for your attention.