José Fernando García Goez. MD

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1 José Fernando García Goez. MD
Interacciones farmacológicas entre las rifamicinas y los nuevos fármacos antirretrovirales. José Fernando García Goez. MD Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Clínico de Barcelona. Noviembre 26 y 27 del 2007. Barcelona, España.

2 COINFECCION TB/VIH Cuando creíamos que la batalla frente a la Tuberculosis se había ganado. 1980 Aumenta la Incidencia de TB en pacientes VIH 1990 Notificación de casos de MDRTB 2000 XDRTB VIH Interacciones farmacológicas Pobre adherencia Matteo Zignol MD, 11th European AIDS Conference. Madrid 2007

3 Conceptos farmacología.
Interacciones Farmacocinéticas Farmacodinámicas. Fase I Fase II Concentración del fármaco Tiempo Cmax Cmin AUC Flexner C, Piscitelli SC. Managing drug-drug interactions in HIV. Clinical updates.

4 Nuevos fármacos antiretrovirales.
Inhibidores fusión y co-receptores Enfuvirtide Maraviroc Vicriviroc Inhibidores proteasa Atazanavir Darunavir Tipranavir Inhibidores transcriptasa Apricitabine Elvucitabine Racivir Inhibidores integrasa Raltegravir Elvitegravir

5 Interacción Enfuvirtide y rifampicina.
Dosis habitual 90 mg c/12h Rifampicina 600 mg Metabolismo Se metaboliza a sus aa constituyentes por acetilación Cmáx ↑ 3 % AUC ↓ 2.5 % Cmin ↓15 % La rifampicina no altera significativamente la Cmáx, AUC, y Cmin del enfuvirtide Boyd. Journal of Clinical Pharmacology, 2003;43: Patell. Clin pharmcokinet, 2005; 44(2):

6 Interacción antagonistas CCR5 y rifampicina.
Maraviroc (UK-427,857) Vicriviroc Dosis habitual 100 mg BID * Rifampicina 600 mg Metabolismo CYP3A4 y es un sustrato de la glicoproteína-P CYP3A4, CYP2C19 y UDP glucoroniltransferasa Cmáx ↓66 % ND AUC ↓63.2 % Cmin ↓78 % Se recomienda administrar maraviroc a dosis de 600 mg BID con rifampicina No se recomienda administrar vicriviroc con rifampicina y no hay estudios con rifabutina * El aumentar la dosis de Maraviroc a 200 mg cada 12 horas permite compensar estas reducciones en la concentración cuando se administra rifampicina. Se recomienda administrar 600 mg BID con Rifampicina 600 mg día Abel S. (UK-427,857) [abstract 76]. 6th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy, Quebec. April 28-30, 2005 Brendan M. J. Clin Pharmacol. 2006; 46:577.

7 Interacción antagonistas CCR5 y rifampicina.
Maraviroc (UK-427,857) Vicriviroc Dosis habitual 100 mg BID * Rifampicina 600 mg Metabolismo CYP3A4 y es un sustrato de la glicoproteína-P CYP3A4, CYP2C19 y UDP glucoroniltransferasa Cmáx ↓66 % ND AUC ↓63.2 % Cmin ↓78 % Cuando se administra maraviroc con IPs excepto TPV/r ó FPV/r, y se requiere administrar rifampicina, Maraviroc debe reducirse la dosis a 150 mg c/12h * El aumentar la dosis de Maraviroc a 200 mg cada 12 horas permite compensar estas reducciones en la concentración cuando se administra rifampicina. Se recomienda administrar 600 mg BID con Rifampicina 600 mg día Abel S. (UK-427,857) [abstract 76]. 6th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy, Quebec. April 28-30, 2005 Brendan M. J. Clin Pharmacol. 2006; 46:577.

8 Interacción ITIN y rifamicinas.
Apricitabine (SPD 754) Elvucitabine Racivir (524W91) Dosis habitual mg BID (estudios fase IIB) 5,10,20 mg día (estudios fase IIB) 600 mg día (estudios fase II) Metabolismo Cmáx AUC Cmin No tienen metabolismo a través de la CYP-450 y su excreción es renal. No se ha autorizado aún por la FDA y EMEA. Se espera que no se produzcan interacciones farmacológicas con las rifamicinas. Waters, L. New Drugs. HIV Medicine, 2005; 6:

9 Interacción ITINAN y rifampicina.
EFV NVP Dosis habitual 600 mg/día 200 mg cada 12 h Dosis estudiada Rifampicina 600 mg Cmáx ↓ 20 % ↓ 50 % AUC ↓ 58 % Cmin ↓ 25 % ↓ 68 % -100 -90 -80 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 NVP DLV % Disminución de los niveles ITINAN AUC Cmin EFV La concentración de todos los ITINAN se reducen significativamente por la inducción de la rifampicina en el metabolismo del EFV y NEV a través de la CYP2B6 y CYP3A4. McIIIeron, H. JID 2007:196 (Suppl 1). S63

10 Interacción Etravirina y rifampicina.
Etravirina sufre un intenso metabolismos hepático a través del CYP3A4 (inductor), CYP2C19 (inhibidor) y de la UDP-glucoronil transferasa Rifampicina induce tanto el CYP3A4, 2C19 y UDP-1 Es de esperar que se reduzcan los niveles de etravirina con su uso. Etravirina Dosis habitual 800 mg BID* Dosis estudiada ND Rifampicina 600 mg Cmáx AUC Cmin * Tabletas 400 mg Kakuda TN. Abstract PL5.2. 8th International Congress on Drug therapy in HIV infection. Glasgow. Nov 2006.

11 Interacción Etravirina y rifabutina.
25-0-Desacetyl rifabutina Dosis habitual 800 mg BID* 300 mg día Dosis estudiada 800 mg BID Cmáx ↓ 37 % ↓ 17 % AUC ↓ 10 % ↓ 18 % Cmin ↓ 35 % ↓ 24 % ↓ 22 % * Tabletas 400 mg La reducción en el AUC de TMC 125 y rifabutina, no se considera de importancia clínica. Scholler-Gyuere M, et al. 44th Annual Meeting of IDSA, Toronto, Ocober Abstract 963

12 Interacción ITINAN y rifamicinas.
Rilpivirine Dosis habitual 75 mg día Dosis estudiada 150 mg Rifampicina 600 mg Cmáx ↓80 % AUC ↓90 % Cmin ↓89 % La reducción de los parámetros PK del TMC 278 contraindica su uso con rifampicina. No se dispone de estudios con rifabutina. Van Heeswijk R, [Abstract 74]. 7th International Workshop of Clinical Pharmacology. Lisbon, Portugal, April 2006

13 Interacción inhibidores integrasa y rifampicina.
Raltegravir (Isentress ®)* Elvitegravir / r Dosis habitual 400 mg c/12h 50 mg EVG mg RTV Dosis estudiada 400 mg día Rifampicina 600 mg día ND Metabolismo UDP glucoronil transferasa CYP3A4 Cmáx ↓38 % AUC ↓40 % Cmin ↓61 % Considerar 800 mg BID raltegravir con rifampicina 600 mg día † Raltegravir 400 mg BID con rifabutina 300 mg/día † † Monografía de producto (MSD) * Tabletas 400 mg Iwamoto, [Abstract 299]. 8th Int Cong Drug Therapy in HIV infection. Glasgow Nov

14 Interacción IP y rifamicinas.
Rifampicina Rifabutina Indinavir ↓89 % ↓32 % Nelfinavir ↓82 % Ritonavir ↓35 % ND Saquinavir ↓80 % ↓40 % Amprenavir ↓81 % ↓14 % Lopinavir/r ↓75 % ↓15 % Tuset M. Miró J. Enf Emerg 2001;3(3):

15 Interacción rifabutina - IP.
Indinavir ↑ 204 % Nelfinavir ↑ 200 % Ritonavir ↑ 4 x Saquinavir SG ↑ 44 % Amprenavir Lopinavir/r ↑ 300 % Tuset M. Miró J. Enf Emerg 2001;3(3):

16 Interacción Atazanavir y rifampicina.
Atazanavir/r (reyataz ®) Dosis estudiada 300/100 mg día 300/200 mg día 400/200 mg día Rifampicina 600 mg día Cmáx ↓ 53 % ↓ 40 % ↓ 18 % AUC ↓ 72 % ↓ 31 % - Cmin ↓ 98 % ↓ 91 % ↓ 60 % Atazanavir/r (reyataz ®) Dosis estudiada 300/100 mg día 300/200 mg día 400/200 mg día Rifampicina 600 mg día Cmáx ↓ 53 % AUC ↓ 72 % Cmin ↓ 98 % Burger D, Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2006; 50 (10):

17 Interacciones entre Atazanavir y rifampicina.
Atazanavir/r /200 mg/día + rifampicina Atazanavir/r 300/100 mg/día Atazanavir 400 mg/día Atazanavir/r 300/100 mg/día + rifampicina Burger D, Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2006; 50 (10):

18 Interacción Atazanavir y rifampicina
Atazanavir/r (reyataz ®) Dosis estudiada 300/100 mg día 300/200 mg día 400/200 mg día* Rifampicina 600 mg día Cmáx ↓ 53 % ↓ 40 % ↓ 18 % AUC ↓ 72 % ↓ 31 %  Cmin ↓ 98 % ↓ 91 % ↓ 60 % * Efectos adversos al medicamento 8 % Burger D, Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2006; 50 (10):

19 Interacción Atazanavir y rifabutina.
(Reyataz ®)* Rifabutina Dosis estudiada ATV 400 mg día 150 mg día por 14 días Cmáx - ↑ 1.5 x AUC ↑ 2.3 x Cmin ND Cuando se administre rifabutina se debe disminuir la dosis a 150 mg cada 48 horas. * Comprimidos 200 mg Agarwala S. 9th CROI Abstract 445-W

20 Interacción Darunavir/r y rifamicinas.
Rifampicina Rifabutina (Prezista ®)* DRV 600/RTV 100 mg cada 12 horas Dosis estudiada No se dispone de estudios (CONTRAINDICADO) 150 mg cada 48 horas * Comprimidos 300 mg Darunavir, tiene un metabolismo extenso a través de la CYP3A, es sustrato de la glicoproteína-P y del transportador MRP1 Tibotec Therapeutics. Prezista. Información del producto.

21 Interacción Tipranavir/r y rifamicinas.
(Aptivus ®)* Rifabutina Dosis habitual TPV 500/RTV 200 mg cada 12 horas 150 mg dosis única Cmax  ↑ 70 % AUC ↑ 200 % Cmin ND Tipranavir (Aptivus ®)* Rifampicina Dosis habitual TPV 500/RTV 200 mg cada 12 horas Metabolismo Tiene un metabolismo extenso a través de: CYP3A, Sustrato de la glicoproteína-P y del transportador MRP1 Comentarios No se dispone de estudios (CONTRAINDICADO) Cuando se administre rifabutina se debe disminuir la dosis a 150 mg cada 48 horas. Comprimidos 250 mg  No se modifico ND No disponible Comprimidos 250 mg Boffito, M. J. Clin Pharmacol. 2006; 46(2): Van Heeswijk R. 44th ICAAC. Abstract Boehringer Ingelheim. Aptivus. Información del producto.

22 CONCLUSIONES Las interacciones farmacológicas entre las rifamicinas los nuevos antirretrovirales son complejas y están lideradas a través de la potente inducción del complejo enzimático P450 (CYP450) por parte de las rifamicinas Es importante garantizar una adecuada adherencia al tratamiento para evitar la aparición de cepas multirresistentes. Ello es especialmente importante cuando se realizan ajustes de dosis

23 RALTEGRAVIR (400 mg c/12h) sin ∆ [RFB]
CONCLUSIONES INTERACCIONES FARMACOCINETICAS RIFAMPICINA NO SI VICRIVIROC ETRAVIRINA RILPIVIRINE ELVITREGAVIR ATAZANAVIR DARUNAVIR TIPRANAVIR ENFUVIRTIDE MARAVIROC (600 mg c/12h) ALPRICITABINE ELVUCITABINE RACIVIR RALTEGRAVIR (800 mg c/12h) RIFABUTINA ETRAVIRINA sin ∆ [RFB] RALTEGRAVIR (400 mg c/12h) sin ∆ [RFB] IPS ∆ [RFB] A 150 mg c/48h El

24 Agradecimientos. Montse Tuset.
Servicio de Farmacia del Hospital Clínico. Dr. José María Miró M. Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Clínico de Barcelona.