DIURÉTICOS EN EL TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL CRÓNICA Dr. Del Pozo JS Nefrología

DIURÉTICOS En 1937 se descubren las sulfonamidas En 1957 se descubren las benzotiacidas Las tiacidas vs placebo y como promedio: Reducen la TAS: 10 – 15 mmHg Reducen la TAD: 5 – 10 mmHg El tratamiento diurético con tiacidas: Reduce la tasa de ICC (29 – 38 %) Reduce ACVA (14 – 21 %) Reduce la muerte por cualquier causa (10 – 11 %) Veterans Cooperative Study Group. JAMA. 1976

MECANISMOS DE ACCIÓN

DIURÉTICOS Reducen la reabsorción de sodio y cloro del filtrado siendo el aumento de la pérdida de agua secundario a la excreción de ClNa (natriuresis) Mecanismos de natriuresis: Acción directa sobre las células de las nefronas: Rama ascendente AH TCD TC Acción indirecta por modificación del contenido del filtrado Diuréticos osmóticos

REABSORCIÓN DE LÍQUIDOS Y SOLUTOS Filtrado/día Excretado/día % Reabsorbido H2O (litros) 180 1.5 + 99 Na+ (mEq) 25.000 150 Cl- (mEq) 18.000 K+ (mEq) 600 90 + 93 HCO3- (mEq) 4.900 100

Na 145 / Cl 115 20-30 % 3-5 % 3-5 % 60-70 % 1-2 % 1-2 %

DIURÉTICOS DE ASA

RAMA ASCENDENTE ASA HENLE

DIURÉTICOS DE ASA Son los más potentes. Tienen además un efecto venodilatador porque: Disminuyen respuesta vascular a la Angiotensina II y noradrenalina Aumentan PGD vasodilatadoras ¿Liberación de un factor renal? Tipo Dosis/día Frecuencia/día Comienzo de la acción Oral (hs) IV (min) Duración acción Furosemida 20-240 1-2 0,5 5 6-8 (2-3 IV) Ac.Etacrínico 50-250 Bumetanida 0,5-2 4-6 (2-3 IV) Torasemida 2,5-20 1 10 6-12 (3-5 IV) Piretanida: similar a furosemida. Menor experiencia de uso

DIURÉTICOS DE ASA Farmacocinética: Buena absorción digestiva Mecanismo acción: Se unen a proteínas plasmáticas y por tanto NO atraviesan el FG Alcanzan su lugar de acción: la membrana luminal de la rama ascendente gruesa del AH, al ser secretados al TCP por el mecanismo trasportador de los ácidos orgánicos La fracción no secretada a la orina es metabolizada en el hígado (Furosemida: glucoronización / Torasemida y Bumetadina: P450) La semivida plasmática es de unos 90 minutos y su duración de 3-8 horas, excepto para la torasemida más prolongada 12 horas

DIURÉTICOS DE ASA Efectos adversos: Hipovolemia e hipotensión (ancianos) IR pre-renal Hipopotasemia: antiarrítmicos (digoxina y Amiodarona) Hiperuricemia Hipercalciuria Alcalosis metabólica Hipoacusia Hipomagnesemia (poco frecuente) Exantemas y mielosupresión (poco frecuente) Asociados a suero salino se utilizan para el tratamiento de la hipercalcemia

DIURÉTICOS TCD

TÚBULO CORTONEADO DISTAL

DIURÉTICOS TCD Son menos potentes que los diuréticos de asa Son los preferidos para el tratamiento de la HTA no complicada Tipo Dosis/día Frecuencia/día Comienzo de la acción ORAL (hs) IV (hs) Duración Clorotiacida 500-2000 1-2 2 15 6-12 Bendroflumetacina 2,5-1,5 - 8-16 Hidroclorotiacida 25-100 Indapamida 2,5-5 1 12-24 Xipamida 10-80 12-20 Clortalidona 25-50 48-72 Clortalidona: potencia diurética 1.5-2 veces superior a HCTZ Metolazona: indicado en IR para tto edemas asociado a diuréticos de asa

DIURÉTICOS TCD Se excretan en orina por secreción tubular. FG < 30 ml/min Producen efectos secundarios similares a los diuréticos de asa pero más leves. A diferencia de los de asa retienen Ca2+ (Ancianos/osteoporosis) Clortalidona es MÁS potente (1.5 / 2 veces) que HCTZ y mayor duración del efecto (48 horas) Tal vez indapamida menos efectos secundarios pero parece que es porque su comercialización es a dosis bajas comparadas con los otros diuréticos tiacídicos ¿Mecanismo de acción? En estadios iniciales: disminución volemia Posteriormente: vasodilatación

DIURÉTICOS TCD Efectos adversos más frecuentes : Hiponatremia Hipopotasemia Elevación creatinina plasmática Hipocalciuria Hiperuricemia Hiperglucemia (elevan de 3-5 mg/dl los niveles de glucemia. No contraindicado su uso en pacientes con DM a dosis bajas.) Alcalosis metabólica hipoclorémica Disfunción eréctil Vértigos / Calambres musculares Efectos adversos severos son raros: Pancreatitis Exantemas Discrasias sanguíneas Alergias (Ácido etacrínico)

DIURÉTICOS TC

TÚBULO COLECTOR

DIURÉTICOS TC Diuréticos ahorradores de potasio: Triamterene y Amilorida Antagonistas de la aldosterona: Espironolactona y Eplerenona (sustituye un grupo 17-a-tioacetilo por un grupo carbometoxi) Efecto diurético limitado cuando se administran en monoterapia, ya que en su lugar de acción sólo se reabsorbe el 2-3 % del Na+ filtrado Tipo Dosis/día Frecuencia/día Comienzo acción Duración Amiloride 5-10 1 2 24 (h) Triamterene 100-300 1-2 2-4 7-8 (h) Espironolactona 25-400 1-4 48-72 3-4 días Eplerenona 25-100 3-5 (h)

DIURÉTICOS TC Espironolactona: Eplerenona: Efectos adversos: Se absorbe bien en tubo digestivo Semivida plasmática 10 minutos, pero su metabolito (canrenona) tiene una vida media de 16 horas. Es la canrenona la responsable del efecto Su comienzo de acción es muy lento y tarda varios días en desarrollarse Eplerenona: Semivida más corta que la canrenona y no tiene metabolitos activos Se administra por vía oral una vez al día Efectos adversos: Hiperpotasemia. Cuidado con suplementos de K+, IECAS, ARA2. Acidosis metabólica Trastornos digestivos relativamente frecuentes Ginecomastia Trastornos menstruales y atrofia testicular Exantemas

DIURÉTICOS TIACÍDICOS E HTA ¿ QUÉ DEBEMOS SABER MÁS ?

¿MECANISMO DE ACCIÓN? Mecanismo hipotensor inicial: pérdida de volumen (promedio: 1.5 l) No ocurre en pacientes que son resistentes a diuréticos Ingesta de sal abundante Su efecto se inicia en la primera semana de tto, pudiendo el descenso de TA prolongarse hasta 12 semanas El descenso del volumen plasmático activa el eje renina-angiotensina El gasto cardíaco durante la fase de mantenimiento vuelve a sus valores normales ¿Mecanismo hipotensor tardío? Vasodilatación Efecto directo sobre los canales de K+ y de Ca 2+ ¿Síntesis de una hormona con efectos vasodilatadores?

EFECTOS HEMODINÁMICOS Y FISIOLÓGICOS TRAS EL INICIO Y CESE DEL TTO DIURÉTICO Variable Fase inicio (2-4 S) Fase prolongación (M) Post-TTo Gasto cardíaco Desciende Aumenta nivel pre-tto No cambio Volumen plasmático Aumenta “cerca”pre-tto Aumenta e Incluso excede pre-tto Actividad renina Aumenta Descenso gradual Desciende a niveles pre-tto Resistencias periféricas Aumento transitorio Aumento a Niveles pre-tto TA Aumento gradual

DETERMINANTES RESPUESTA HIPOTENSIVA Van Brummeen. Clin Pharmacol Ther 1980

EFICACIA DE DIFERENTES DOSIS BENDROFLUACIDA. Multiplicando por 10 dosis de Hidroclorotiacida Carlsen, JE. BMJ 1990

EFECTOS SECUNDARIOS BENDROFLUACIDA. Multiplicando por 10 dosis de Hidroclorotiacida Carlsen y cols. BMJ 1990

ESTADO DE EQUILIBRIO TRAS INICIO DE TRATAMIENTO DIURÉTICO Cambios post-tto con 100 mg de hidroclorotiacida, en sujetos normales Maronde y col. JAMA 1983

“A un mismo nivel de cifras de tensión arterial la mayoría de los fármacos proporcionan un grado similar de protección cardio-vascular” Asociación Americana Cardiología (2007). Sociedad Europea de Hipertensión (2009) Sociedad Europea de Cardiología (2009). Metaanálisis realizados en el año 2008 y 2009

ESTUDIOS HTA

ESTUDIOS HTA Pocos estudios “PUROS” La mayoría están realizados con “asociaciones” y “distintas dosis” de fármacos No hay “SIMILITUD” en la reducción de cifras tensionales alcanzadas en los distintos estudios Grupos poblacionales diferentes: Edad. Sexo. Raza. Comorbilidad Objetivos distintos Cifras tensionales de “partida” y “alcanzadas” diferentes Interpretación de resultados “Efecto Clase” IECAS protegen más que los diuréticos y b-bloqueantes desarrollo DM

Estudios HTA. Diuréticos vs otros fármacos Medical Research Council (MRC): propanolol vs tiacidas Captopril Prevention Project (CAPPP): captopril vs b-bloq y/o diurético STOP-Hypertension-2: b-bloq o diurético vs IECA vs felodipino/isradipino NORDIL: diltiacen vs b-bloq más diuréticos INSHIGHT: nifedipina gits vs amiloride más hidroclorotiacida UKPDS: : atenolol vs ramipril No diferencias “significativas” entre viejos fármacos (diuréticos y b-bloq) vs nuevos fármacos (IECAS y calcioantagonistas) ASCOT, HOPE, VALUE. Diferencias en resultados y grado de control de TA

OTROS ESTUDIOS HTA

ALLHAT Prospectivo y randomizado. 45.000 pacientes con HTA y al menos 1 factor de riesgo cardiovascular 4.9 años de seguimiento Objetivo primario: muerte coronaria / IAM no fatal Cuatro grupos: Clortalidona (12.5 - 25 mg/día) Amlodipino (5 - 10 mg/día) Lisinopril (10 - 40 mg/día) Doxazosina (4 - 8 mg/día) Resultados: El objetivo primario “igual” tres grupos Más frecuencia de ICC en el grupo de amlodipino Comparando clortalidona vs lisinopril, menor frecuencia de ACV e IC Efectos secundarios asociados a clortalidona: Hipopotasemia en un 8.5 % Glucemia > 126 mg/dl (11.6% clortalidona vs 9.8 % amlodipino vs 8.1% Lisinopril) * En el grupo de Clortalidona las cifras de TAS eran más bajas

Second Australian National Blood Pressure. ANBP-2 Prospectivo y randomizado en 6083 pacientes con HTA, edad (65- 84) y sin factores de riesgo Seguimiento 4.1 años Objetivo primario: eventos cardiovasculares y/o muerte cualquier causa Comparan IECA (enalapril) vs diurético (hidroclorotiacida) Resultados: Los IECAS son superiores a la hidroclorotiacida en eventos cardiovasculares La mortalidad fue igual en ambos grupos ¿Porqué diferencia con ALLHAT? Diferente población estudiada en ANBP. No se requerían factores de riesgo Cifras de TA pre-tto eran mayores en el ANBP Edad media en ALLHAT (61 años) y en ANBP (76 años) Objetivo 1º distinto (ALLHAT: objetivo primario: muerte coronaria / IAM no fatal En el ALLHAT el diurético utilizado era Clortalidona

ACCOMPLISH Prospectivo y randomizado en 11.506 pacientes con alto riesgo cardiovascular, diabetes e insuficiencia renal Seguimiento: se detuvo a los 36 meses (3 años) Objetivo primario: tiempo transcurrido hasta la aparición del primer evento cardiovasculares, ACVA, hospitalización, revascularización coronaria, muerte cualquier causa Comparan IECA (benacepril + amlodipino) vs (benacepril + Hctz) Resultados: El objetivo primario fue mejor significativamente en el grupo del amlodipino El número de fallecidos fue similar en ambos grupos Comentarios: En el ALLHAT el diurético utilizado fue la Clortalidona La media de TA fue ligeramente “pero significativamente” menor en el grupo del amlodipino. Dato NO confirmado en un up-date posterior con MAPA

CONTROVERSIAS TERAPÉUTICAS

CONTROVERSIAS TERAPÉUTICAS ¿HIDROCLOROTIACIDA? ¿CLORTALIDONA? Estudios: ALLHAT Potencia y vida media DIFERENTES ¿Falta de promoción por la industria farmacéutica? Presentación farmacéutica: Hidroclorotiacida (Hidrosaluretil® 50 / Esidrex® 25 mg) Clortalidona (Higrotona® 50 mg) Efectos pleiotrópicos de otros agentes hipotensores Efectos secundarios de diuréticos vs otros agentes hipotensores Aumento de la actividad del sistema renina-angiotensina Diabetes (ALLHAT. Diuréticos: 11.6 %. Amlodipino: 9.8 %. IECA: 8.1% ).

CONTROVERSIAS TERAPÉUTICAS DIURÉTICOS: ¿FÁRMACOS DE INICIO O ASOCIACIÓN? Sociedad Europea HTA. Las cinco clases principales de fármacos antihipertensivos – diuréticos tiacídicos, calcioantagonistas, IECA, ARA2 y β-bloqueantes – son apropiadas para el inicio y el mantenimiento del tratamiento hipotensor, sólos o en combinación. Los β-bloqueantes, especialmente en combinación con tiacidas, no deberían utilizarse en pacientes con síndrome metabólico o con alto riesgo de diabetes incidente JOINT VII. Los diuréticos tipo tiacidas deberían ser usados en el tto farmacológico en la mayoría de los pacientes con HTA no complicada, bien sólos o acompañados de otros fármacos. Ciertos estados de riesgo son indicaciones para el tto inicial con otros tipos de fármacos

CONCLUSIONES “Los diuréticos son un grupo heterogéneo de antihipertensivos que han demostrado su efectividad para reducir las cifras tensionales y el riesgo de eventos cardiovasculares” “Su adecuada selección, dosificación y monitorización son fundamentales para lograr el objetivo tensional con mínimos efectos secundarios” “Pocos fármacos se han mantenido en el tiempo de una forma tan eficaz y duradera”